新型糖尿病治疗药物GLP

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1、重庆医科大学学生创新实验项目申请书项目名称： 新型糖尿病治疗药物 GLP-1 的研究 申 请 者：*指导教师： *位：*电 话： *重庆医科大学实验教学管理中心申请日期 ：*年*月* 日项目名称新型糖尿病治疗药物GLP-1的研究研究项目所属药物化学申请8000 元起止*年* 月至 *年* 月学科金额时间科研 小组 成员指导教师项目性质学生自选研究课题型姓名性别年级电话及电子邮箱研究内容和意义简介(400500胰高血糖素样肽一 l(glucagon-likepeptidel，GLP-1)是由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，具有以下生理作用：以葡萄糖依赖 方式作用于胰岛B细

2、胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分 泌；刺激B细胞的增殖和分化，抑制B细胞凋亡，从而增加胰岛B细胞数量,抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。这些功能都有利于|降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。GIP不具备降低胰高血糖素分泌、抑制摄食和胃排空等GLP-1所具备的功能。 此外，在T2DM患者中并未观察到GIP缺乏，但发现了类似于GIP抵抗的状况， 使GIP作用减弱。因此DPP-4抑制剂升高GIP的作用对T2DM并无明显的治疗价值。其他受DPP-4降解的肽类水平升高后产生的作用尚待研究。而GLP-1类似 物可较DPP-4抑制剂更加强效、特异地升高GLP-1水平

3、，更充分地发挥降糖作用。一、立论依据（项目的研究意义和国内外研究现状分析，附参考文献）30年前的中国人可能不会想到，糖尿病这种“富贵病”会在中国成为一大公共健康 难题，困扰上亿中国人。糖尿病已经成为威胁人类健康的杀手，目前中国糖尿病患者 人数已居世界第二位。2007年全国为3980万 预计2025年将达5930万人。2006年 糖尿病位居中国住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位。在美国，据估计 糖尿病人数将达到人口的三分之一。近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资 料显示，糖尿病的患病率为0.7% o 1994年全国19省市21万人的调查，256

4、4岁 年龄段糖尿病的患病率为2.5% （人口标化率为2.28% ），糖耐量减低（IGT）为3.2% （人 口标化率为2.12% ） o 2007 2008年，在中华医学会糖尿病学分会组织下，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。结果显示我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为 9.7%这一数字与同等发展水平国家的数据相近，比1980年增加了近3倍。2002年全国 营养调查同时调查了糖尿病的流行情况。“世界糖尿病日”，中国中医科学院 糖尿病研究总院调查资料显示，中国的糖尿病患者人数已达4000万左右，占世界糖尿病人群总数的五分之一，患病率居世界第二位，并且以每天至少3000人的速度增加，每年增加

5、超过120万人，至2010年中国糖尿病人口总数猛增至 8000万至1花入。美国医学会杂志评论文章警告说，如果不迅速采取预防性措施，中国可能面临 大规模的慢性病流行。糖尿病是胰岛素分泌相对或绝对不足产生的内分泌代谢疾病。采取的对症治疗方式是血糖高就降血糖的方法，这种方法可以控制血糖指标，但患者要终生服药而且随着 病情的发展会产生高血压、冠心病、高血脂、视网膜病变、糖尿病肾病及病足等并发 症2。糖尿病目前虽还没有根治方法，但绝不是不治之症。糖尿病完全是一种可防可治 的疾病。传统对糖尿病的综合治疗有“五驾马车的说法，即糖尿病知识教育、饮食治疗、运动治疗、自我监测血糖、药物治疗3。随着医学的不断发展，

6、患病率的不断上 升，对糖尿病的治疗有了新的探索，目前治疗糖尿病的药物主要有以下几类：1 双胍类：此类药物能减少肝糖生成，促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，加速糖 的无氧酵解，减少糖在肠道中的吸收。有降脂和减少尿酸作用。适用于2型糖尿病，尤其肥胖者应为首选药物。二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应。胃肠道症状见于10% 病人，可有腹部不适、厌食、恶心、腹泻，偶有口干或金属味。许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。临床试验显示，二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2%并可使体重下降。在UKPDS试验二甲双胍还被显示可减少肥胖2型糖尿病

7、患者心血管事件和死亡。2. 磺脲类：此类药物主要作用于胰岛B细胞表面的磺脲类受体，促进胰岛素分泌。 适用于胰岛B细胞尚有功能，而无严重肝、肾功能障碍的糖尿病患者磺脲类药物如果使用 不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者；磺脲类药物还可以导致体重增加。临床试验显示，磺脲类药物可以使HbAlc降低1%-2%，是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药。3. 苯甲酸衍生物类促泌剂：包括瑞格列奈及那格列奈。本类药物主要通过刺激胰 岛素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，可降低HbAlc 0.3%-1.5%。此类药物需在

8、餐前即刻服用，可单独使用或与其它降糖药物联合应 用（磺脲类除外）。格列奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的发生 频率和程度较磺脲类药物轻。4. a-糖苷酶抑制剂：能选择性作用于小肠粘膜刷状缘上的葡萄糖苷酶，抑制多 糖及蔗糖分解成葡萄糖，延缓碳水化合物的消化，减少葡萄糖吸收。能改善餐后血糖 的高峰。主要包括阿卡波糖伏格列波糖等。a -糖苷酶抑制剂可使HbAlc下降 0.5%-0.8%，a-糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应。5噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）：通过激活核受体PPAR Y，增强周围组织对胰岛素的敏感性，如增加脂肪组织葡萄糖的吸收和转运，抑制血浆FFA释放，抑制肝糖释放

9、, 加强骨骼肌合成葡萄糖等来减轻胰岛素抵抗。适应于以胰岛素抵抗为主的肥胖2型糖尿病。 临床试验显示，噻唑烷二酮类药物可以使HbAlc下降1.0%-1.5%。主要包括罗格列酮； 吡格列酮。体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用。噻唑烷二酮类药物的使用 还与骨折和心衰风险增加相关。这些类药物大多有较大的副作用，还对人体存在很多的危害。是由人胰高血糖素基因编码，并由肠道 L细胞分泌的一种肽类激素，具有以下生理 作用：以葡萄糖依赖方式作用于胰岛B细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的|生物合成和分泌；刺激B细胞的增殖和分化，抑制B细胞凋亡，从而增加胰岛b细 胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食

10、欲及摄食，延缓胃内容物排空等。这些功能ji都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。GLP-1具有保护B细胞的作用GLP-1可作用于胰岛B细胞，促进胰岛素基因的转录、 胰岛素的合成和分泌1,并可刺激胰岛b细胞的增殖和分化，抑制胰岛b细胞凋 匚增加胰岛B细胞数量2-5。此外,GLP-1还可作用于胰岛a细胞，强烈地抑制胰高 血糖素的释放,并作用于胰岛S细胞，促进生长抑素的分泌,生长抑素又可作为旁分泌激 素参与抑制胰高血糖素的分泌。研究证明,GLP-1可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况. 其中促进胰岛B细胞的再生和修复，增加胰岛B细胞数量的作用尤为显著，这为2型糖尿 病的治

11、疗提供了一个非常好的前景。GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用 作为一种肠源性激素，GLP-1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的,其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性,Nauck等对10例血糖控制不佳的2_型糖尿病患者进行了研究，并在空腹状态下分别 给予患者GLP-1或安慰剂，结果显示，患者在输注GLP-1后，其胰岛素和C肽水平显著增 加，胰高血糖素水平显著降低，空腹血糖水平在4小时后变为正常。在血糖水平正常后，虽然 仍持续输注GLP-1,患者的胰岛素水平却不会再升高，血糖水平也维持稳定，不再进一步下降 这说明GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,即只有在血糖水平升高的情况下

12、，GLP-1 才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。GLP-1 的这种葡輕浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。参考文献：1“良好实验室规范（GLP ）原则”特性研究-现代测量与实验室管理2.药物GLP准则下的管理工作初探-国外医药：3.我国GLP建设与实施的现状-科技广场二、研究方案1. 研究目标、研究内容、研究方法：(1)申请本实验的目标在于制造出更方便用于临床的 GLP-1类似物(2 )在实验室参照文献方法合成GLP-1 ,，研究文献方法的可行性并重复实验，寻找延 缓GLP-1快速降解的

13、方法或物质，通过实验使GLP-1能过在人体内浓度保持在有效水平，并维持较长时间。(3)采用常用的化学试剂为起始原料，溶剂为主要反应对象，革除一类溶剂、减少 重金属的使用，保证产品适合临床需要的质量要求。同时创造新的合成方法，争取提 高收率，降低制备成本。2. 拟解决的关键问题：(1 )验证文献合成路线的可行性，掌握GLP-1合成方法，对合成中的一些关键问题通 过实验过程给予解决。(2)解决GLP-1进入人体后，可被广泛存在的二肽基肽酶-4 ( DPP-4 )快速降解，半衰期仅为1 2分钟，无法长期维持在其有效浓度的问题。3. 可行性分析：GLP-1合成技术路线都有明确的文献报道，见立论依据中的

14、参考文献，资料内容翔实 可信，具有很大的可行性；不过需要自行查找DPP-4抑制剂的资料进行设计，根据所学药物 化学基础知识理论，从机理上讲是可以实现的，唯一缺乏的就是实验验证，这也是该实验 创新的关键所在。5. 技术关键：原料的精确萃取和提炼，GLP-1合成过程中的严密监控，以及 DPP-4抑制剂的可行性探索6. 研究工作进度安排：该实验拟进行一年半左右，大体合成制备GLP-1类似物需要一年左右，另半年安排合 成新衍生物，具体安排取决于时间、人员、地点并适时调整。7. 本实验特色和创新：本实验特色在于对一个在药理活性、作用机理等方面都有别于已有传统抗糖尿病药物的新药一glp-1进行合成制备研究

15、，重点在于从提高产率方面改善其合成步骤， 从制备新衍生物方面降低其副作用、提高其药理活性。8. 预期研究结果:GLP-1的活性和临床运用价值。础；同时大预期通过高系列的改进措施后GLP的产率有所改进适于大规模制备。在制备新衍生物方面取得成功形成新衍生物的系统制备方法并得到数个新衍生物的合格样品为药理活性验证打下样品基三、研究基础1.1. 与本项目有关的工作基础GLP-1抗糖尿病新药国外已有临床应用的品种，故比全新的糖尿病治疗靶点而言研 制风险相对较小。我们的指导老师长期从事抗糖尿病药物的研发，故有一定的经验可供借鉴。我们调研了学校的药学和化学相关实验室，只要学校支持基本实验条件都已具备。我们小

16、组的同学都积极参与该项目的工作，能正确处理学习专业理论知识和基本 技能与创新性实验研究之间的关系，保证有充裕的课余时间（含假期）投入项目工作。我们小组的同学都已自学了与本课题相关的内容。2. 已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径已联系了药化教研室和药学和化学相关实验室，基础实验设备已具备。小组成员 已具备一定实验基础，且有课外实验和科研经验。四、经费预算申请资助金额8000 元自筹经费来源及金额学校支出科目金额计算根据及理由合计8000根据研究内容与技术路线和学校可申请实验材料费3000的金额。实验动物2000药品试剂2500其他500五、申请者承诺我保证上述填报内容的真实性。如果获得资助，我与本项目组成员将严格遵守重庆 医科大学学生创新实验的有关规定，切实保证研究工作时间，按计划认真开展研究工 作，按时报送有关材料，按时接受中期检查和结题验收。全体申请者签字：2011年 月 日教学实验室意见：主任签章年月日实验教学中心意见主任签章：年月日实验教学管理中心意见主任签章：年月日负责人签章：年 月 日