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1、免疫缺陷动物免疫缺陷动物兰州大学医学实验中心兰州大学医学实验中心 免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变或用人工免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变或用人工方法造成的一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物，方法造成的一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物，是一类带有突变基因的动物。是一类带有突变基因的动物。一、定义一、定义 二二、分、分 类类三三、裸小鼠、裸小鼠l 1962年英国格拉斯哥医院年英国格拉斯哥医院Grist在非近交系的小鼠中在非近交系的小鼠中偶然发现有个别小鼠无毛。偶然发现有个别小鼠无毛。l1966年证实是由于第年证实是由于第11对染色体基因突变所致。对染色体基因突变所致。l1968年年Pa
2、ntelouris解剖发现裸鼠失去了正常的胸腺。解剖发现裸鼠失去了正常的胸腺。l1969年年Rygaard首先将人结肠腺癌移植获得成功。首先将人结肠腺癌移植获得成功。l由于裸鼠原种抵抗力差，生育力低，寿命短，不能由于裸鼠原种抵抗力差，生育力低，寿命短，不能用于实际。和纯系用于实际。和纯系BALB/c，C3H，C57BL/6小鼠交小鼠交配，不断选育，获得了三种近交系鼠新种。配，不断选育，获得了三种近交系鼠新种。l 裸鼠自发现以来，广泛应用于肿瘤学、免疫学和病裸鼠自发现以来，广泛应用于肿瘤学、免疫学和病毒学等多个学科的研究。毒学等多个学科的研究。一般特点一般特点l纯合子突变裸鼠（纯合子突变裸鼠（n
3、u/nu）主要表现为无毛以及胸腺）主要表现为无毛以及胸腺缺陷。杂合子小鼠（缺陷。杂合子小鼠（nu/+）各方面表现正常。）各方面表现正常。l体重小于同龄普通鼠，发育缓慢。体重小于同龄普通鼠，发育缓慢。l必须养育在必须养育在 SPF环境中环境中。l繁殖方式：一般采用隐性纯合子雄性与杂合子雌鼠繁殖方式：一般采用隐性纯合子雄性与杂合子雌鼠交配（交配（nu/nunu/+）。）。解剖生理特点解剖生理特点l胸腺残留一些上皮样细胞；淋巴组织胸腺依赖区的淋胸腺残留一些上皮样细胞；淋巴组织胸腺依赖区的淋巴细胞消失；外周血淋巴细胞减少。巴细胞消失；外周血淋巴细胞减少。l虽然有原始的虽然有原始的T细胞，但缺乏成熟的细
4、胞，但缺乏成熟的T细胞。细胞。T细胞的细胞的辅助，抑制及杀伤功能不全。在混合淋巴细胞反应中辅助，抑制及杀伤功能不全。在混合淋巴细胞反应中无有丝分裂反应，对刀豆素无有丝分裂反应，对刀豆素A或植物凝集素或植物凝集素P亦无促分亦无促分裂原应答。裂原应答。l无接触敏感性，无移植排斥，无移植物抗宿主反应。无接触敏感性，无移植排斥，无移植物抗宿主反应。lB细胞数量正常但功能有缺陷，合成的免疫球蛋白主细胞数量正常但功能有缺陷，合成的免疫球蛋白主要是要是IgM，只有少量，只有少量IgG。l粒细胞功能较低，粒细胞功能较低，NK细胞活性高。细胞活性高。1、肿瘤研究上的应用、肿瘤研究上的应用 制作人类肿瘤移植瘤模型
5、制作人类肿瘤移植瘤模型l人类肿瘤移植于动物的历史人类肿瘤移植于动物的历史 l免疫排斥问题免疫排斥问题l眼前房，脑内，地鼠的颊囊等免疫逃避部位眼前房，脑内，地鼠的颊囊等免疫逃避部位l免疫抑制剂、射线照射的使用免疫抑制剂、射线照射的使用l裸鼠作为人类肿瘤受体裸鼠作为人类肿瘤受体肿瘤移植瘤模型在肿瘤移植瘤模型在肿瘤基础研究肿瘤基础研究中的意义中的意义l添加人为因子（致突变剂，癌基因，药物等）观察肿瘤病添加人为因子（致突变剂，癌基因，药物等）观察肿瘤病因及机理和治疗。因及机理和治疗。l建立肿瘤细胞株，提供大量肿瘤组织供分析。建立肿瘤细胞株，提供大量肿瘤组织供分析。肿瘤移植瘤模型在肿瘤移植瘤模型在临床肿
6、瘤学临床肿瘤学中的意义中的意义l诊断和预后。诊断和预后。建立平行模型，明确诊断和跟踪预后。建立平行模型，明确诊断和跟踪预后。l个体化疗有效试验。个体化疗有效试验。对于晚期和复发肿瘤有重要意义。对于晚期和复发肿瘤有重要意义。l药物有效的标准。药物有效的标准。肿瘤不生长；肿瘤生长缓慢；肿瘤长出后又消失；肿瘤不生长；肿瘤生长缓慢；肿瘤长出后又消失；肿瘤无转移；动物寿命延长。肿瘤无转移；动物寿命延长。肿瘤组织块或肿瘤细胞肿瘤组织块或肿瘤细胞l皮下皮下移植移植l腹腔腹腔内或内或肾包膜下肾包膜下移植移植l原位原位移植移植肿瘤组织肿瘤组织l恶性程度：恶性和转移复发瘤成功率较高恶性程度：恶性和转移复发瘤成功率
7、较高l种类：细胞系成功率种类：细胞系成功率活检标本活检标本l来源：淋巴瘤、骨肿瘤等难获成功来源：淋巴瘤、骨肿瘤等难获成功l部位：肿瘤块的外周部接种易成活部位：肿瘤块的外周部接种易成活裸鼠裸鼠l遗传背景：胰腺癌接种遗传背景：胰腺癌接种BALB/c 成功，成功，NIH系则失败系则失败l性别：雌激素依赖性肿瘤接种雄鼠生长慢性别：雌激素依赖性肿瘤接种雄鼠生长慢l鼠龄：鼠龄：46周龄周龄l动物健康状态动物健康状态接种部位接种部位l原位移植成功率高，移植肿瘤与人类原发瘤相似。原位移植成功率高，移植肿瘤与人类原发瘤相似。有些肿瘤需要接种在特定的部位（对雌激素依赖的人有些肿瘤需要接种在特定的部位（对雌激素依赖
8、的人乳腺癌乳腺癌MCF-7 细胞系，接种乳腺脂肪垫才能活）。细胞系，接种乳腺脂肪垫才能活）。其他其他l环境：细菌病毒可以影响环境：细菌病毒可以影响NK细胞活性；接种时间细胞活性；接种时间越早越好，注意无菌操作。越早越好，注意无菌操作。2、放射治疗实验中的研究、放射治疗实验中的研究3、微生物学和免疫学方面的应用、微生物学和免疫学方面的应用 4、在遗传学上的研究和应用、在遗传学上的研究和应用 5、医学其他领域的应用、医学其他领域的应用 寄生虫感染的动物模型，美洲锥虫，卡氏肺囊虫；寄生虫感染的动物模型，美洲锥虫，卡氏肺囊虫；皮肤（鱼鳞病）；免疫缺陷模型（麻风，结核）。皮肤（鱼鳞病）；免疫缺陷模型（麻
9、风，结核）。l1983年年Bosma首次报告首次报告,来源于小鼠。来源于小鼠。l由于第由于第16对染色体隐性基因突变，纯合突变导致对染色体隐性基因突变，纯合突变导致淋巴细胞抗原受体基因淋巴细胞抗原受体基因VDJ区域重排的重组酶活性区域重排的重组酶活性异常，基因重排时断裂无法正常连接，从而影响异常，基因重排时断裂无法正常连接，从而影响B、T细胞的正常功能分化。细胞的正常功能分化。l1988年我国医科院动物所从美国年我国医科院动物所从美国Jackson实验室实验室引进；引进；1992年中山大学从澳大利亚引进。年中山大学从澳大利亚引进。一般特点一般特点l外观体重与普通小鼠相同。外观体重与普通小鼠相同
10、。l繁殖特点繁殖特点 纯合子兄妹交配。纯合子兄妹交配。l必须养育在必须养育在 SPF环境中，平均寿命环境中，平均寿命1年以上。对年以上。对鼠肝炎，巴氏杆菌、卡氏肺囊虫极易感染，感染后鼠肝炎，巴氏杆菌、卡氏肺囊虫极易感染，感染后易发病死亡。易发病死亡。组织解剖学特点组织解剖学特点l脾脏、胸腺、淋巴结体积低于普通小鼠的脾脏、胸腺、淋巴结体积低于普通小鼠的30%。淋。淋巴组织缺乏淋巴细胞。胸腺残留上皮样细胞和成纤巴组织缺乏淋巴细胞。胸腺残留上皮样细胞和成纤维细胞，脾脏没有脾小体，白髓缺陷，红髓正常。淋维细胞，脾脏没有脾小体，白髓缺陷，红髓正常。淋巴结由网状细胞构成。巴结由网状细胞构成。l外周血白细胞
11、总数减少，淋巴细胞占外周血白细胞总数减少，淋巴细胞占1020%,非淋非淋巴性造血细胞如粒细胞，巨噬细胞正常。巴性造血细胞如粒细胞，巨噬细胞正常。NK、LAK细胞正常。细胞正常。l免疫功能特点免疫功能特点l没有没有T、B细胞阳性标志细胞，对外来抗原无细胞细胞阳性标志细胞，对外来抗原无细胞和体液免疫。和体液免疫。NK、LAK细胞功能正常或增高；肥大细胞功能正常或增高；肥大细胞因缺乏细胞因缺乏T细胞因子而分化受阻。细胞因子而分化受阻。l约约223%的的SCID小鼠在青年期小鼠在青年期T、B细胞功能可以细胞功能可以恢复，称为渗漏（恢复，称为渗漏（Leaky），此时仍带有），此时仍带有SCID基因，基因
12、，淋巴细胞不受影响而发育成熟，原因不明。可以用血淋巴细胞不受影响而发育成熟，原因不明。可以用血清学和组织学方法诊断。清学和组织学方法诊断。l免疫学免疫学 用于自然防御细胞如用于自然防御细胞如NK、LAK、巨噬细胞、粒细胞，及免、巨噬细胞、粒细胞，及免疫辅助细胞的分化和功能研究，也可以研究这些细胞与输入的疫辅助细胞的分化和功能研究，也可以研究这些细胞与输入的B、T细胞、淋巴因子的相互作用。细胞、淋巴因子的相互作用。l组织移植组织移植 能接受人类造血组织的移植，是淋巴细胞分化功能的活体测能接受人类造血组织的移植，是淋巴细胞分化功能的活体测试系统，可以用于评价人各类淋巴细胞的抗肿瘤活性。试系统，可以用于评价人各类淋巴细胞的抗肿瘤活性。l肿瘤学肿瘤学 肿瘤接种成活率比裸鼠高。何杰金氏淋巴瘤，白血病模型。肿瘤接种成活率比裸鼠高。何杰金氏淋巴瘤，白血病模型。l寄生虫寄生虫 人血丝虫病人血丝虫病
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