药物分析第二章芳酸类药物的分析

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1、化学性质化学性质分析方法分析方法(定性、定量定性、定量)定义：定义：羧基直接与苯环相连接的药物羧基直接与苯环相连接的药物一、分类一、分类 根据结构分为：根据结构分为：F 水杨酸类水杨酸类F 苯甲酸类苯甲酸类F 其它芳酸其它芳酸1.1.水杨酸类水杨酸类 典型药物：典型药物：阿司匹林阿司匹林aspirin 水杨酸水杨酸(钠钠)salycylic acidsodium salicylate 对氨基水杨酸对氨基水杨酸(钠钠)aminosalicylic acidsodium aminosalicylate OHCOOH(Na)贝诺酯贝诺酯benorilate OCOCH3COOHCOOH(Na)OHN

2、H2COONHCOCH3OCOCH32.2.苯甲酸类苯甲酸类 典型药物：典型药物：苯甲酸苯甲酸(钠钠)benzoic acidsodium benzoate丙磺舒丙磺舒probenecid 甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic acidCOOHSO2-N(CH2CH2CH3)2COOHHNCH3CH3COOH(Na)3.3.其他酸类其他酸类 典型药物：典型药物：氯贝丁酯氯贝丁酯clofibrate布洛芬布洛芬ibuprofenCH2CHCH3CH3COOHCH3CHOCC2H5CH3ClCOOCH3二、性质二、性质1.1.性状性状 大多数结晶性固体大多数结晶性固体一定的一定的熔点熔点2.2.溶解

3、性溶解性 游离芳酸类药物游离芳酸类药物 几乎不溶于水，易溶于几乎不溶于水，易溶于有机溶剂有机溶剂 芳酸碱金属盐易溶于芳酸碱金属盐易溶于水水3.3.酸性酸性 分子中具有分子中具有COOH,显显弱酸性弱酸性,与碱成盐与碱成盐 药用芳酸药用芳酸 pKa=364.4.紫外吸收紫外吸收(UV)分子中分子中具有苯环具有苯环,具有具有紫外吸收紫外吸收5.5.红外吸收红外吸收(IR)分子中分子中具有特征官能团具有特征官能团,有有红外特征红外特征吸收吸收一、三氯化铁一、三氯化铁(FeCl3)反应反应1.水杨酸及其盐类水杨酸及其盐类*紫堇色紫堇色F 反应适宜的反应适宜的pH值为值为46(配合物在强酸性下分解配合物

4、在强酸性下分解)COO-O-2Fe3Fe+弱酸性中性orFeCl3OHCOOHF 苯甲酸苯甲酸在碱性或中性溶液中与三氯化铁在碱性或中性溶液中与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀赭色沉淀2.水杨酸酯类水杨酸酯类(水解后鉴别水解后鉴别)*阿司匹林阿司匹林H2O+CH3COOHCOOHOHOCOCH3COOH二、重氮化二、重氮化-偶合反应偶合反应 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠*重氮盐重氮盐 橙红色橙红色F 甲芬那酸甲芬那酸(活泼活泼H)在碱性溶液中与对硝基在碱性溶液中与对硝基苯重氮盐偶合苯重氮盐偶合,产生橙红色产生橙红色(JP13)HClNaNO2NaOH-萘酚萘酚Ar

5、-N2+Cl-Ar-N=N-ArAr-NH2三、氧化反应三、氧化反应 甲芬那酸甲芬那酸 黄色黄色(绿色荧光绿色荧光)()(JP13)深蓝色深蓝色棕绿色棕绿色四、分解产物的反应四、分解产物的反应 苯甲酸钠苯甲酸钠 苯甲酸苯甲酸(白色升华物白色升华物)丙磺舒丙磺舒 亚硫酸钠亚硫酸钠 硫酸盐硫酸盐(反应反应)H2SO4K2Cr2O7H2SO4NaOH熔融熔融HNO3氧化氧化五、水解产物的反应五、水解产物的反应1.阿司匹林阿司匹林*COOHOCOCH3+Na2CO3COONaOH+CH3COONa+CO22COONaOH+H2SO42 COOHOH+Na2SO42CH3COONa+H2SO42 CH3

6、COOH+Na2SO4mp 156161(特臭特臭)五、水解产物的反应五、水解产物的反应2.氯贝丁酯氯贝丁酯*R-COOR 异羟肟酸盐异羟肟酸盐 异羟肟酸铁异羟肟酸铁(紫色紫色)KOHH2OH2N-OHHCl O -C-NHOKFeCl3弱弱H+OFe/3 -C-NO H六、紫外光谱法六、紫外光谱法 贝诺酯：无水乙醇中贝诺酯：无水乙醇中,240nm,对氨基水杨酸钠：对氨基水杨酸钠：pH7.0 buff,A265/A290七、红外光谱法七、红外光谱法760730E%11cm一、阿司匹林中特殊杂质检查一、阿司匹林中特殊杂质检查1.溶液的澄清度溶液的澄清度*杂质杂质：酚类酚类(如苯酚如苯酚)醋酸苯酯

7、醋酸苯酯 水杨酸苯酯水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯 原理原理：阿斯匹林溶于碳酸钠试液：阿斯匹林溶于碳酸钠试液;杂质不溶杂质不溶 方法方法：检查碳酸钠试液中不溶物：检查碳酸钠试液中不溶物2.水杨酸水杨酸*来源来源：生产过程中乙酰化不完全生产过程中乙酰化不完全,或贮藏或贮藏过程中水解产生过程中水解产生 原理原理：阿司匹林无酚羟基：阿司匹林无酚羟基,不与高铁反应不与高铁反应;水扬酸有酚羟基水扬酸有酚羟基,与高铁反应生成紫堇色与高铁反应生成紫堇色 方法方法：三氯化铁比色法：三氯化铁比色法 限度限度：原料：原料:0.3%;肠溶衣片肠溶衣片:1.5%二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查二、对氨基水杨

8、酸钠中特殊杂质检查 杂质杂质：间氨基酚：间氨基酚*来源来源：未反应完全的原料未反应完全的原料;遇热脱羧生成遇热脱羧生成 原理原理：杂质溶于乙醚：杂质溶于乙醚,对氨基水杨酸钠不溶对氨基水杨酸钠不溶 方法方法：1.双相双相(水水-乙醚乙醚)滴定法滴定法 2.HPLC法法三、氯贝丁酯中特殊杂质检查三、氯贝丁酯中特殊杂质检查 杂质杂质：对氯酚：对氯酚*来源来源：未反应完全的原料未反应完全的原料;分解产物分解产物 方法方法：1.GC法法 2.HPLC法法一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法阿司匹林含量测定阿司匹林含量测定1.1.直接滴定法直接滴定法*F 原理原理：阿司匹林具有游离羧基：阿司匹林具有游离羧基,具有

9、酸性，具有酸性，以标准碱滴定液直接滴定以标准碱滴定液直接滴定 方法方法:取本品取本品0.4g,精密称定精密称定,加加中性乙醇中性乙醇(对酚对酚酞指示液显中性酞指示液显中性)20mL溶解后溶解后,加加酚酞酚酞指示液指示液3滴滴,用用氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每滴定。每 1mL的氢氧化的氢氧化钠滴定液钠滴定液(0.1mol/L)相当于的相当于的C9H8O4讨论：讨论：F 中性乙醇中性乙醇(溶剂溶剂)：溶解供试品溶解供试品;防止酯水解防止酯水解 中性：中性：消除乙醇消除乙醇(酸性酸性)对终点对终点(碱性区碱性区)的干扰的干扰F 操作操作：滴定过程中不断振摇：滴定过程中不断

10、振摇,防止局部水解防止局部水解 特点特点：操作简便：操作简便,酸性物质有干扰酸性物质有干扰F 滴定度滴定度：摩尔比为：摩尔比为1:1(分子量分子量)2.水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法*F 原理原理:阿司匹林酯结构易于水解阿司匹林酯结构易于水解,加入定量过加入定量过量的氢氧化钠滴定液量的氢氧化钠滴定液,加热水解加热水解,剩余的碱用剩余的碱用酸酸(硫酸硫酸)滴定液回滴定滴定液回滴定F 空白试验空白试验：氢氧化钠在加热时易吸收：氢氧化钠在加热时易吸收CO2F 滴定度滴定度：阿司匹林：阿司匹林:氢氧化钠氢氧化钠:硫酸硫酸(1:2:1)3.两步滴定法两步滴定法*F 应用应用:阿司匹林阿司匹林片剂片剂(

11、含含酒石酸或枸橼酸酒石酸或枸橼酸稳定剂稳定剂)F 两步滴定两步滴定：第一步：中和：第一步：中和 第二步：水解和测定第二步：水解和测定F 目的目的：消除稳定剂：消除稳定剂 水解产物水解产物(水杨酸和醋酸水杨酸和醋酸)的干扰的干扰二、亚硝酸钠滴定法二、亚硝酸钠滴定法 对氨基水杨酸钠含量测定对氨基水杨酸钠含量测定 对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基,能在盐能在盐酸存在下与亚硝酸钠定量地发生重氮化酸存在下与亚硝酸钠定量地发生重氮化,生生成重氮盐成重氮盐三、双相滴定法三、双相滴定法*苯甲酸钠含量测定苯甲酸钠含量测定F 原理：原理：苯甲酸钠溶于水苯甲酸钠溶于水 苯甲酸不溶于水苯甲酸不溶于

12、水,溶于乙醚溶于乙醚F 特点特点：苯甲酸具有一定酸性、不溶于水：苯甲酸具有一定酸性、不溶于水 影响终点影响终点(滞后、不易判断滞后、不易判断)F 滴定度滴定度：摩尔比：摩尔比1:1 T=0.5144.111/1=72.04(0.5mol/L)滴定前滴定前：苯甲酸钠：苯甲酸钠 甲基橙指示剂甲基橙指示剂,呈黄色呈黄色(pH3.14.4)红红黄黄滴定中滴定中：苯甲酸钠苯甲酸钠+盐酸盐酸 苯甲酸苯甲酸滴定终点滴定终点：过量：过量HCl，使指示剂变橙红色使指示剂变橙红色水相水相乙醚相乙醚相掌握掌握:1.水杨酸类、苯甲酸类水杨酸类、苯甲酸类代表药物代表药物的的 化学结构及其与分析方法的关系化学结构及其与分析方法的关系 2.阿司匹林及其制剂的酸碱滴定法阿司匹林及其制剂的酸碱滴定法 3.三氯化铁反应、重氮化三氯化铁反应、重氮化-偶合鉴别偶合鉴别熟悉熟悉:1.水杨酸钠的双相滴定法水杨酸钠的双相滴定法 2.药物特殊杂质及其检查方法药物特殊杂质及其检查方法了解了解:其他芳酸类药的分析、其他鉴别试其他芳酸类药的分析、其他鉴别试验验