循证医学在药物遴选中的应用

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1、EBM简介循证药物遴选药物遴选的必要性评价指标药物遴选步骤举例EBL遴选我院药物遴选实践举例 1972年英国流行病学家Archie Cochrane1909-1988指出整个医学界无视了临床研究成果的总结和应用，呼吁医学界应系统地总结和传播RCT的证据，将其用于指导临床实践，提高医疗卫生效劳的质量和效率。回应：英国卫生部与WHO联手，以产科为试点，开始收集和总结。发现：英国医生Iain Chalmers 经过10年的努力，1989年完成，在产科使用的226种方法，经临床试验证明:20%有效的，即疗效大于副作用 30%有害或疗效可疑 50%缺乏高质量的研究证据 1992年，加拿大临床流行病学家S

2、ackett首次在医学文献中提出了循证医学的概念。(Evidence-Based Medicine Working Group.The rational clinical examination.Evidence-based medicine:a new approach to teaching the practice of medicine.JAMA 1992;268:2420-53)与20世纪90年代的医学教育改革模式 Problem Based Learning相照应。.the conscientious,explicit,and judicious use of current be

3、st evidence in making decisions about the care of individual patients.(Sackett,1996)循证医学是有意识地、明确循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于个体病人研究证据制定关于个体病人的诊治方案的诊治方案。循证循证 寻求可靠证据寻求可靠证据 证据：证明某事物真实性的材料。证据：证明某事物真实性的材料。医学实践医学实践 以客观事实为依据，科学决策为准以客观事实为依据，科学决策为准绳绳“医学是一门与治疗、缓解和预防疾病医学是一门与治疗、缓解和预防疾病以及恢复和保持健康有关

4、的科学和技巧以及恢复和保持健康有关的科学和技巧牛津简明字典牛津简明字典。已应用已应用：临床医疗、护理、预防、卫生经济、临床医疗、护理、预防、卫生经济、卫生决策、医疗质量促进、医疗保险、医疗教卫生决策、医疗质量促进、医疗保险、医疗教育等在内的一切医疗卫生领域。人们开始把它育等在内的一切医疗卫生领域。人们开始把它自觉地当作一个科学的方法来使用。自觉地当作一个科学的方法来使用。EBMEBM在临床药学上的应用也毫无例外在临床药学上的应用也毫无例外,是药物治疗学的重要内容是药物治疗学的重要内容,也将成为临床药学工作的一个重要方法。也将成为临床药学工作的一个重要方法。提高医疗保健干预措施的效率，帮提高医疗

5、保健干预措施的效率，帮助人们制定遵循证据的医疗决策，以推助人们制定遵循证据的医疗决策，以推动医药开展，保证医疗、教学、科研、动医药开展，保证医疗、教学、科研、制药各环节优质高效，节省资源，防止制药各环节优质高效，节省资源，防止重复性劳动，以最小的投入，创造尽可重复性劳动，以最小的投入，创造尽可能大的效益，在重大卫生决策上不致失能大的效益，在重大卫生决策上不致失误。误。尽可能少的卫生资源尽可能少的卫生资源最优的临床效果最优的临床效果指导、制定某些疾病治疗方案某种方法对某一疾病的有效性评价对患者的生活质量和预后结果循证卫生政策指导新药研究、开发、临床试验药物应用评价药物的遴选根本药物目录、OTC目

6、录、新药准入等 采用循证医学方法进展药物评价的采用循证医学方法进展药物评价的结果，可以帮助：结果，可以帮助：1.1.医院新药品种的医院新药品种的录用；录用；2.2.招标品种的选择；招标品种的选择；3.3.国家根国家根本药物目录、根本医疗保险药品目录本药物目录、根本医疗保险药品目录和非处方药品目录的制定；和非处方药品目录的制定；4.4.淘汰药淘汰药品品种的选择；品品种的选择；循证医学的新模式对于政府的医循证医学的新模式对于政府的医疗卫生主管部门制定政策法规具有重疗卫生主管部门制定政策法规具有重要指导与参考价值。离开循证医学很要指导与参考价值。离开循证医学很难制定出一个科学合理的根本药物目难制定出

7、一个科学合理的根本药物目录。录。治疗一种疾病有多类作用机制各异的药物，哪一类的有效性和平安性最高？同样作用机制的一类药物又有多个品种，选用哪一种更好？如果为了控制病情，需要使用某种药物，而这种药物又有副作用，到底该不该用？所有这些问题，其实都是药物遴选的问题。作为药师，经常面临的询问作为药师，经常面临的询问 1998年西沙必利普瑞博思事件 2000年苯丙醇胺PPA事件 2001年西伐他汀拜斯亭事件 2004年罗非昔布万络事件 2005米非司酮事件 2005年雌激素口服避孕药事件 2006年亮菌甲素注射液事件 2006年克林霉素注射液欣弗事件 2005年，药监局批准了药品注册申请事项11086件

8、，包括批准临床实验和上市生产。其中，批准新药1113个、改变剂型的品种1198个、仿制药品8075个。同期美国FDA批准的81个新药FDASFDA2004新分子实体360结构改造77仿制药改变剂型、给药途径，新组方等总共113100092005新分子实体180结构改造6311131198仿制药改变剂型、给药途径，新组方等8775总共8111086 新药系指我国未生产过的药品，在我国已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。美国FDA的新药申请，如此不包括更改剂型等所谓“新药。近5年来我国真正意义上的新药不到100种，真正的新分子实体更是凤毛麟角，我国已

9、经被列入全球最大的“仿制药大国之一。旁白：不是我不明白，这世界创新快！原如此：平安、有效、经济 平安性、ADR 临床疗效 生物等效性、药动学等 药物经济学 药剂学指标等 疗效再好的药物如果缺乏平安的保障，等于零 上市前评价临床前、期临床试验 上市后评价ADR监测等1.默沙东公司主动撤回万络罗非昔布默沙东公司主动撤回万络罗非昔布这一决定是根据一项最新的为期三年前瞻性、随机、这一决定是根据一项最新的为期三年前瞻性、随机、双盲、抚慰剂对照的临床实验双盲、抚慰剂对照的临床实验AAPROVe万万络预防腺瘤性息肉研究做出的。络预防腺瘤性息肉研究做出的。该研究旨在评估曾患结肠直肠腺瘤的病人万络该研究旨在评估

10、曾患结肠直肠腺瘤的病人万络25mg3年对结肠直肠息肉复发的预防效果，有年对结肠直肠息肉复发的预防效果，有2586名病人名病人参加。在该研究中，自用药参加。在该研究中，自用药18月后，与抚慰剂相比，月后，与抚慰剂相比，服用万络的病人中发生确定的心血管事件如心脏服用万络的病人中发生确定的心血管事件如心脏病发作和中风的相对危险性增加病发作和中风的相对危险性增加3.6%和和2.0%。Bresalier RS,Sandler RS,Quan H,et al,for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx(APPROVe)Trial Investigators.

11、Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial.N Engl J Med 2005;352:1092-102.Peter J,Linda N,Stephan R,et al.Risk of cardiovascular events and Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative meta-analysis.rofecoxib:cumulative meta-analysis.Lance

12、tLancet 2004;364:2021292004;364:202129 Horn J,de Haan RJ,Vermeulen M,et al.Nimodipine in animal model experiments of focal cerebral ischemia:a systematic review.Stroke.2001，32(10):2433-248.结果明确结果明确:尼莫地平在梗死面积和脑水肿尼莫地平在梗死面积和脑水肿发生率上均较抚慰剂高。动物实验的系发生率上均较抚慰剂高。动物实验的系统评价结果提示，临床试验在动物实验统评价结果提示，临床试验在动物实验已提示有不平安结

13、果，并尚未完毕之前已提示有不平安结果，并尚未完毕之前被错误地提前启动了。更令人震惊的是被错误地提前启动了。更令人震惊的是第一个临床试验启动第一个临床试验启动(1982年年)和最后一和最后一个动物实验完毕个动物实验完毕(1997年年)之间竟有之间竟有15年年的时间重叠尼莫地平治疗脑缺血的时间重叠尼莫地平治疗脑缺血 临床疗效设计临床试验观察临床疗效 缺点：周期长、费用高 在相似产品效果差距不大时，需大样本量才能说明问题1.受体阻滞剂与充血性心力衰竭受体阻滞剂与充血性心力衰竭 药理实验证明，药理实验证明，受体阻滞剂可抑制心肌收缩，受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善。不利于充血性心力

14、衰竭的改善。多中心临床试验肯定了多中心临床试验肯定了受体阻滞剂的疗效，受体阻滞剂的疗效，使临床决策由不用使临床决策由不用受体阻滞剂转为合理使用受体阻滞剂转为合理使用受体阻滞剂。受体阻滞剂。施仲伟.阿替洛尔的无能和某些试验的为难.中国医药导刊，2005,7(2):122124Bo Carlberg,Ola Samuelsson,Lars Hjalmar Lindholm.Atenolol in hypertension:is it a wise choice?Lancet 2004;364:1684892.阿替洛尔的无能和某些试验的为难 方法学和质控严重影响结果的客观性 影响药物疗效的因素除了药

15、代动力学和生物利用度外，还有原药物纯度、杂质含量ADR、辅料、制剂工艺等多方面因素。费用高 19992007年国内共公开发表生物等效性研究文章 1500篇 国内一年仿制近万种药物，但是没有一只新药质量超过原研药物，真正被临床认可的国产同类品种亦很少。去药店配药，药剂师会问，你要原研药还是仿制药？去药店配药，药剂师会问，你要原研药还是仿制药？仿制药只是复制了原研药的主要成分的分子结构，仿制药只是复制了原研药的主要成分的分子结构，其余成分的添加和制造工艺与原研药都不尽一样，其余成分的添加和制造工艺与原研药都不尽一样，因此其吸收进入血液循环的速度和程度也不同因此其吸收进入血液循环的速度和程度也不同

16、美国药物使用委员会历时美国药物使用委员会历时2年的时间对仿制药品的年的时间对仿制药品的研究公布的研究公布的“针对仿制药的白皮书指出，原研药针对仿制药的白皮书指出，原研药的疗效和平安性是仿制药不可替代的，尤其在治疗的疗效和平安性是仿制药不可替代的，尤其在治疗危急患者危重疾病时更是如此。危急患者危重疾病时更是如此。认清原研药和仿制药认清原研药和仿制药 将用药的经济性和药物的平安性、有效性放在等同的位置。以临床疗效评价为根底，多为回忆性评价，缺乏说服力 开展方向：应设计前瞻性随机对照试验 实例：ACEI治疗CHF不但疗效肯定，更能节省医疗费用 共三项大型试验12 763例患者纳入分析，随访时间长达3

17、5月。法定标准药典、局颁标准、口岸检验标准、医院法定标准药典、局颁标准、口岸检验标准、医院制剂标准根本标准、动态开展、普遍适用性制剂标准根本标准、动态开展、普遍适用性裁决标准、最低标准裁决标准、最低标准 企业标准常高于法定标准，某些关键工程和方法企业标准常高于法定标准，某些关键工程和方法不公开。其制定依据为国内外现行药典、同类产品不公开。其制定依据为国内外现行药典、同类产品的先进标准或实物质量先进水平、用户意见与需求、的先进标准或实物质量先进水平、用户意见与需求、企业的生产能力与技术水平企业的生产能力与技术水平 研究用指标拉开差距的指标研究用指标拉开差距的指标 参考药品的质量标准参考药品的质量

18、标准 结合药物的剂型结合药物的剂型 结合药物的生产工艺结合药物的生产工艺 结合药物的包装结合药物的包装 结合临床应用过程中发现的问题结合临床应用过程中发现的问题 临床没有客观指标来评价的问题临床没有客观指标来评价的问题 制定质量指标比较不同品牌的产品制定质量指标比较不同品牌的产品 物理性状物理性状 均匀度均匀度 有关物质有关物质 粘度粘度 吸附与释出吸附与释出 辅料与赋形剂辅料与赋形剂 组份含量组份含量 溶出度溶出度 微粒物质微粒物质 稳定性稳定性 包装包装 价格价格崔刚,李淑芳,常明等.五厂家鱼腥草注射液质量评价.中国医院药学杂志，2004，2412)：784 查网站、数据库、权威文献尤其是

19、cochrane系统评价的资料 评价平安性、有效性、经济性、质量指标等 缺乏文献者设计试验，多方评价 我院已有品种：硫酸氨基葡萄糖钠盐维骨力，盐酸氨基葡萄糖葡立 该产品申请的主要理由是：钾盐对心血管具有保护作用，尤其适用于高血压患者长期服用。该申请理由是否真正成立，展开循证药物遴选过程 氨基葡萄糖治疗骨性关节炎的疗效已有较多文献证实，氨基葡萄糖在美国作为保健品，很容易得到如在超市 问题的关键是：钾盐和钠盐的区别，钾盐是否真正对高血压有益。高钠饮食与高血压成正相关。FJ He and GA MacGregor.Effect of longer-term modest salt reduction

20、 on blood pressure Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 2 Muntzel M.Drueke T.A comprehensive review of the salt and blood pressure relationship.American Journal of Hypertension.5(4 Pt 1):1S-42S,1992 33项随机对照试验共2609例meta分析结果明确：低钾摄入是发生高血压的重要因素；增加钾盐摄入是预防和治疗高血压的有效措施，尤其对于那些不能低钠饮食的人群。Whelton,

21、P.K.He,J.Cutler,J.A.et al.Effects of oral potassium on blood pressure:meta-analysis of randomized controlled clinical trials.JAMA,1997.277(20):1624-1632.共6项随机对照试验符合纳入标准，其中对5项试验进展meta分析(n=483),结果明确：补钾对于成人血压具有降低的趋势，但达不到统计学的意义，尚需设计更为更大样本、高质量的随机对照试验证实。适量的补钾是平安的，没有发现严重的ADR。动物试验、流行病学调查、随机对照试验的结果均证实，调整饮食结构

22、，低钠、高钾饮食对于控制高血压很有帮助 适量补充钾利于钠的排泄。钾的摄取不宜过量否如此会造成钠的流失与缺乏 硫酸氨基葡萄糖分子量较小，为456.42，是天然氨基单糖氨基葡萄糖的硫酸盐衍生物，氨基葡萄糖本身的分子量为179.17。口服90%被吸收，迅速弥散到血液，并分布到组织和器官，和血浆蛋白结合率少于10%，口服4h后，血药浓度到达峰值。服药18h后，在肝、肾、胃壁、小肠、脑、骨骼和关节软骨等部位均可测出浓度递增的硫酸氨基葡萄糖，24h后开始下降，其半衰期为18h，氨基葡萄糖经肝脏代谢为较小的分子，最终成为二氧化碳、水和尿素，吸收的药物约10%从粪便中排出，约20%30%可出现于尿液中，近70

23、%的氨基葡萄糖以CO2形式呼出，8%10%保存在组织中。静脉和肌肉的药代动力学与口服相似。氨基葡萄糖的常规用量为0.5,Tid以硫酸氨基葡萄糖计 如服用氨基葡萄糖钾盐如此相当于每日增加摄入钾0.24g 如服用氨基葡萄糖钠盐如此相当于每日增加摄入钠0.15g 从目前的证据来看，硫酸氨基葡萄糖钾盐较钠盐有优势。但是，作为单一钾、钠外来补充，其钾盐、钠盐因剂量很小，对心血管的影响不大。钾0.24/2g，钠0.15/5g 首先要查找与该种药物治疗有关的当前最优证据 证据的评价和应用 真实性评价 重要性评价 实用性评价是否为治疗性RCTs的系统评价，凡为RCTs的SR真实性最优；系统评价的方法是否交代清

24、楚；是否纳入了全部RCT；是否对每个RCT的真实性都作了严格评价；每个RCT是否具有同质性；每个RCT的病人资料是否齐全并都作了分析。重要性评价：治疗效果的重要程度如何？是否报道了合并后的RR或OR，以及NNT、NNH等指标。治疗效果的准确程度如何，是否列出95%CI。是否适合国情？是否能满足不同的需求？治疗性证据被采用的技术环境与条件，病人可承受性以及经济承担的可行性如何。治疗性证据如被采用，对患者的利弊比方何？是否到达利弊的治疗目的。药物评价应遵循循证医学的原如此，就是要尽量找到有关该药有效性、平安性和经济性的证据。如果收集的合格证据颇多，如此在每个单个证据评价的根底上综合起来就可以做系统

25、评价，以求得最优证据。但更为省时省力的是检索到该药治疗的系统评价。系统评价systematic review也称荟萃分析meta-analysis；目前，Cochrane协作网生产的系统评价被公认是循证医学中最高质量的证据。根本药物定义为：能优先满足人们卫生保健需求的药物，是按照一定的遴选原如此，经过认真筛选确定的、数量有限的药物。我国对根本药物的遴选原如此是临床必需、平安有效、价格合理、应用方便、中西药并重。根本药物是从大量各类临床应用药物中，经科学评价遴选出的能够满足人们重点卫生保健需求，并在同类药物中具有代表性的药品。根本药物的遴选与调整是由多学科参与，对药物进展综合评价的系统工程，评价

26、过程中，要将药物临床前的研究与临床研究，国内研究与国外研究，上市前的评价与上市后的再评价，案头资料与专家经验等各方面的工作充分结合。我国的根本药物工作起步较晚，19922004 年共公布了 版?国家根本药物目录?。当前，我国?国家根本药物目录?面临严峻考验：品种数居世界首位包括中成药个品种，化学药品、生物制品为个品种，总计为个品种，除了临床上治疗各种疾病所必需的药品外，还包括预防接种用的疫苗、菌苗，以及消毒、诊断等品种，根本涵盖了临床用药的主要药品种类。遴选标准及遴选程序缺乏科学性和标准性以及根本药物的作用难以发挥等。劳动和社会保障部?国家根本医疗保险和工伤保险药品目录版?西药到达种，中成药到

27、达种含民族药种 品种数量世界第一客观原因：中西药并重其他原因：药物遴选制度不够完善，缺乏合理的药物评价方法。?国家根本药物目录?和?国家根本医疗保险和工伤保险药品目录?并存，各自为政药厂过多，竞争剧烈，满足不同需求分散药物遴选的精力 我国根本药物的遴选已开始倡导循证医学理念。在2002年的根本药物调整过程中，对西药3个类别抗变态反响、调血脂、及ACEI抗高血压药、中药2个病症中风、眩晕开展了循证医学的系统评价工作，增加了调整的技术性。他汀类药物的等效剂量LDL-C降低25%为：阿托伐他汀10mg/d，辛伐他汀20mg/d，普伐他汀40mg/d，洛伐他汀40mg/d，西立伐他汀0.3mg/d，氟

28、伐他汀80mg/d 微粒化非诺贝特的国内研究充分，多中心临床试验取的一致共识，其降脂作用明显，且平安性较非诺贝特普通制剂有所提高，建议调入。而阿西莫司研究文献数量较少，证据级别较低，与同类药物比较无优势，且价格较高，建议调出 目录调整的结果：微粒化非诺贝特调入，阿西莫司调出临床药师对医药代表递交的新药申请报告进展技术评估，并在药事会议上进展介绍，供专家投票参考。【技术要点】申请科室的申请理由；药效学、药动学；有无同通用名产品以及同类药品；与同质产品及同类药品的综合比较不良反响、疗效、起效时间、依从性、每疗程的费用比较、相互作用风险、本品特色之处、文献评价等；对于中药注射剂，如此进展文献检索看有

29、无引起过敏性休克等报道。优点：高浓度，不含氯离子 我院已有同类产品及价格：10.36%复方氨基酸(18AA)250ml：44.905复方氨基酸(18AA)500ml：28.408.5乐凡命(8AA)250ml:37.4010.32%绿支安(18B)200:42.50 安泽兴(18AA)10.36*250ml：48.50品名厂家不溶性微粒（个/ml）抗氧剂（mg/L）细菌内毒素（10m25m8.5%乐凡命华瑞1.410.325000.65复方氨基酸注射液（18AA）广州侨光制药0.830.213300.3参考文献：协和医院，梅丹等.市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价.中国临床营养杂志.2

30、004,4:244248.抗氧剂的ADR：增加过敏反响的发生率 损害肝功能 延长活化凝血酶原时间。国标推荐 0.1%，FDA推荐0.02.安泽兴哈尔滨三联 500 特点：国家一类新药，世界上首例血管内皮抑制素抗癌新药。机制：干扰血管生成因子，阻断肿瘤血管生成，用于/期非小细胞肺癌。血管抑素素能明显抑制原发瘤和转移瘤的生长，是迄今为止最有效的内原性血管生成抑制剂，药物疗效确切，无耐药性、毒副作用小，能够有效延长肿瘤患者的生存时间。这种药品原来由美国Entremed医药公司生产，但由于无法获得样大量的、高纯度、高活度的血管抑素，因此无法满足临床需求。麦得津公司完成的国家“863方案“公斤级重组蛋白

31、的别离、纯化、复性技术平台研究解决了该蛋白复性的技术难题，开发成功高纯度和高活性的血管抑制素。价格：贝林20*50ml：247.1 奥达20*50ml：261.1 安普莱士20*50ml：260.0 安普莱士25*50ml：362.6 蓉生白蛋白25*50ml：360.5 人血白蛋白5%*250ml：350.0 人血白蛋白5%*500ml：700.0 比较输注ALB或血浆蛋白与不输注或输注晶体液后，对定量死亡率的影响，结果显示：ALB治疗后，低血容量者死亡的相对危险度RR是1.4695%CI为0.972.22 随着医药科学的开展，药物品种不断增多，新药的疗效和平安性需要进一步确认；老药是否被取

32、代、淘汰或确定其新用途；药物联合应用普遍存在，致使药物不良反响、药源性疾病频繁发生；同类药、不同生产厂家的药物大量充满医药市场，致使医生在选用药物时无所适从。因而进展药物评价显得尤为重要。作为药师，应用循证医学模式进展药物应用评价研究，遴选出市场上最优的药物，可为临床提供准确的药物信息，不仅能提高合理用药水平，还能标准医院药品管理，建立根本药物目录。完善新增和淘汰药品的制度。使医生在选择药物的问题上本着科学的态度，坚持对症给药，有证可循，以保证临床用药合理、平安、有效、经济。硝苯地平曾被广泛用于高血压，也推广用于治疗急性心梗、不稳定型心绞痛和心衰。20世纪90年代中期，从RCT和meta分析中

33、发现，与利尿剂和阻滞剂相比，硝苯地平可有效降低血压，但可能增加心肌梗死和死亡的危险，剂量越大，这种风险的增加越明显。使用硝苯地平治疗心衰、心梗，以及单独使用硝苯地平治疗不稳定型心绞痛也是危险的。洋地黄类药物，经临床观察能有效提高心脏收缩力，明显改善心衰症状为，在心衰的治疗中得到广泛应用。但是，经循证医学的对照实验和分析提示，该药对于患者的远期生存率并没有改善。因此，应用循证医学进展药物应用评价导致了对于药物的重新认识。总之，在信息爆炸的21世纪，挑战与机遇并存，临床药学工作者应该充分应用循证医学模式对市场的药物进展科学的评价，为临床提供准确的药物信息，遴选出最平安、有效、经济的药物满足临床的需

34、要，和临床医师共同为患者制定科学合理、个体化的药物治疗方案，提高合理用药水平。在循证药物评价的根底上遴选出最优的根本药物目录，不仅使临床医生在选择药物时，能够有证可循，坚持对症下药；而且还能标准医院药品管理，充分保证临床用药的平安、有效、经济。Thanks!Welcome to visit beautiful westlake!谢谢观看/欢送下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH