药品日常监管现场检查要点教材课件

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1、药品生产日常监管现场检查要点药品生产日常监管现场检查要点江苏省食品药品监督管理局江苏省食品药品监督管理局 王敦岚王敦岚药品检查l检查类型l法规依据l检查要点检查类型l许可证核发现场检查许可证核发现场检查许可证变更现场检查许可证变更现场检查l注册现场核查（略）注册现场核查（略）lGMP认证现场检查认证现场检查GMP跟踪检查跟踪检查l委托生产现场检查委托生产现场检查l特药现场检查（略）特药现场检查（略）lADR现场检查（略）现场检查（略）l飞行检查（有因）飞行检查（有因）l出口欧盟原料药现场检查出口欧盟原料药现场检查l专项检查专项检查l委托检验备案现场检查委托检验备案现场检查l关键设施变更关键设施

2、变更备案备案现场检查现场检查l境外委托加工备案现场检查境外委托加工备案现场检查l医疗机构制剂室现场检查医疗机构制剂室现场检查许可证核发许可证核发-一、药品生产许可证核发一、药品生产许可证核发一、许可证核发l法规依据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例、药品生产监督管理办法（局令第药品生产监督管理办法（局令第14号）号）第四条第四条开办药品生产企业，除应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策外，还应当符合以下条件：（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无药品管理法第七十六条规定的情形；（二）具有与

3、其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（四）具有保证药品质量的规章制度。国家有关法律、法规对生产麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等另有规定的，依照其规定。一、许可证核发l检查标准 许可证核发属于未取得批准文号前的静态检查，国家总局没有具体下发过现场检查标准，目前均按照药品GMP规范中的软硬件非动态生产的相关条款。一、许可证核发l现场检查要点申办者基本情况（从业情况、筹建情况、规划等等）；企业关键人员；拟生产剂型、品种，根据品种特性、工艺流程开展现场检查：一、许可证核发厂区要考虑不同

4、剂型、三废处理、锅炉房、高活性、高致敏性产品情况合理布局,可参照GB50457医药工业洁净厂房设计规范、新版GMP和实施指南；车间共线评估情况；根据每个产品的工艺流程合理布局，包括洁净级别、人物流设置、不同功能间的设置（是否必要的功能间都具备）、设备的选型/材质/产能等等；该车间目前是否有其他用途，如研发、临床产品生产、其他类别产品生产等等；设备的URS、安装确认完成情况；仓储面积、温湿度以及功能区域设计是否符合产品特性、产能需要、不同阶段产品的需要；一、许可证核发了解拟生产品种的质量标准，对实验室开展检查：QC人员专业、培训情况；对照产品质量标准，查看检验设备配备及安装情况；无菌、微生物、阳

5、性检验室设计是否符合要求；如存在特殊品种，检验区域、设备容器具是否需要分别设置；实验室相关管理文件的制定情况；一、许可证核发公用工程水系统设计及安装图纸，检查制水工艺、是否存在盲管、管路焊接情况；水系统安装确认、运行确认报告等；空调系统的设计是否满足产品特性需要，如高活性、对温湿度有特殊要求的，不同房间的压差设置是否满足工艺需要；空调系统安装确认、运行确认报告；工业蒸汽、制冷等公用工程。一、许可证核发l文件系统文件是质量保证系统的基本要素。企业应建立文件管理的操作规程，包括文件的制定、审核、批准、发放、变更等要求。人员档案管理、培训、厂房竣工验收、设施设备URS以及安装、运行确认文件、关注研发

6、资料（永久性文件）、电子文件保留方式。生产和质量管理文件，是一个逐步完善的过程。l许可证检查需要具有一定的政策前瞻性厂房、车间布局对后续申报品种的兼容性；空调、水系统布局；操作系统的存储、追踪功能，如高效液相；辅料的GMP要求。一、许可证核发二、药品生产许可证变更二、药品生产许可证变更二、许可证变更l许可事项增加生产范围增加生产地址增加生产地址和生产范围l在已有车间增加生产范围，如在片剂车间增加颗粒剂或胶囊剂，原料药车间增加新品种l检查要点了解车间原有产品工艺、设备使用情况；原车间布局，空调系统、水系统能力大小；新增加品种的产品特性，是否温湿度有特殊要求、是否为高活性产品，涉及生产、检验、仓储

7、、清洁验证等；车间是否进行了部分改造，对原有产品、空调系统、水系统等的影响；是否添加了新设备，设备URS以及验证情况；共用设备情况，查看风险评估报告；查看产品拟申报标准，对照现有检验条件，核对是否添加了新的检验仪器、新的功能间，是否完成相关确认或验证；对于新工艺和新的检验方法，是否修订了相关管理文件、开展人员培训。二、许可证变更l新增生产车间以及同时增加生产车间和生产范围l检查要点 可参照核发许可证中相关内容二、许可证变更三、药品GMP认证法规依据l药品管理法第九条第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业

8、是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。l药品认证管理办法第七条第七条新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的，应当按照药品管理法实施条例的规定申请药品GMP认证。第八条第八条已取得药品GMP证书的药品生产企业应在证书有效期届满前6个月，重新申请药品GMP认证。药品生产企业改建、扩建车间或生产线的，应按本办法重新申请药品GMP认证。l国家总局公告(2015年 第285号)根据国务院关于取消和下放50项行政审批项目等事项的决定（国发201327号），自2016年1月1日起，各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局负责药品生产企业的药品GMP认证工作，

9、国家食品药品监督管理总局不再受理药品GMP认证申请。对于已经受理的认证申请，将继续组织完成现场检查、审核发证。三、药品GMP认证检查标准l药品质量管理规范（2010年修订）附录1 无菌药品附录2 原料药附录3 生物制品附录4 血液制品附录5 中药制剂附录6 中药饮片附录7 医用氧附录8 取样附录9 计算机化系统附录10 确认与验证附录11 放射性药品另还有六本药品GMP指南可供参考 质量管理体系 质量控制实验室与物料系统 厂房设施与设备 无菌药品 口服固体制剂 原料药三、药品GMP认证三、药品GMP认证检查时间安排l首次会议（此前检查组召开碰头会、和企业确定动态生产时间）；l根据检查方案和检查

10、清单开展检查；l发现问题和评估（企业、检查组交流，每天一次缺陷反馈）；l根据检查方案回顾检查进程，查漏补缺（及时调整清单）；l检查报告的撰写；l末次会议进行反馈总结。三、药品GMP认证三、药品GMP认证l选择重点品种为主线，以点带面，把各主要环节的具体要素和要求融入到这个产品的生产周期或生命周期中。l产品注册工艺（一致性）工艺验证（方案、报告、批量、偏差）（可操作性、清洁工序）批记录物料（审计、接收、取样检验、存、发、退等流程）、过程控制、环境监测、中间体检验批检验（实验室管理，OOS）PQRADRl厂房、设备、公用工程验收、验证、维护，按照设备生命周期的顺序考虑（URS确认使用维护日志报废）

11、l数据可靠性四、药品GMP跟踪检查四、药品GMP跟踪检查法规依据药品生产质量管理规范认证管理办法（国食药监安2011365号）第二十八条第二十八条药品监督管理部门应对持有药品GMP证书的药品生产企业组织进行跟踪检查。药品GMP证书有效期内至少进行一次跟踪检查。l关于做好药品GMP跟踪检查有关工作的通知（苏食药监安201240号）一、跟踪检查组织实施（一）各市食品药品监管局负责制定本辖区年度GMP跟踪检查内容和检查企业建议名单；负责除重点企业以外的其它企业的GMP跟踪检查及后续整改处理。（二）省局认证审评中心负责实施重点企业GMP跟踪检查工作，包括制定现场检查方案、组织现场检查、检查报告的技术审

12、核以及提出初步处理意见等。（三）省局负责除注射剂、放射性药品、生物制品以外的其他药品的GMP跟踪检查和国家食品药品监管局委托开展的GMP跟踪检查的组织工作，包括制定年度跟踪检查计划，重点跟踪检查企业检查结论的审定、处理等。四、药品GMP跟踪检查l检查检查内容内容对上次认证检查缺陷整改落实情况；自上次认证以来企业关键人员、车间、仓储以及实验室关键环节关键设备变更情况；根据企业SOP应开展的工作是否按期开展，如培养基灌装、设备再验证、新增品种风险评估等等；针对个别品种的跟踪检查（ADR较多、品种抽检不合格）；四、药品GMP跟踪检查l检查内容检查内容新附录、药典等执行情况；近期一些新的要求，如数据可

13、靠性（权限、重测、删除、一图多用、调针试针、手动积分无相关说明、系统修改时间等）；也包括生产过程数据的完整性、可靠性（验证失败的数据、供应商筛选小样数据、影像数据、如何真实反映尘埃粒子监测数据）四、药品GMP跟踪检查药品GMP跟踪检查l例题分享五、委托生产五、委托生产五、委托生产法规依据l药品委托生产监督管理规定药品委托生产监督管理规定第三条第三条 本规定所称药品委托生产，是指药品生产企业(以下称委托方)在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业(以下称受托方)全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。第五条第五条

14、 委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的药品生产质量管理规范认证证书的药品生产企业。第六条第六条 委托方应当取得委托生产药品的批准文号。第七条第七条 委托生产药品的双方应当签订书面合同,内容应当包括质量协议，明确双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项，且应当符合国家有关药品管理的法律法规。l检查要点 委托生产的前提是，双方均为通过认证的同剂型企业，检查的重点是确保受托方的软硬件条件应高于或等于委托方；生产的委托产品质量应高于或等于委托方的质量。委托生产实际是一个产品技术转移的过程，涉及产品工艺验证、检验方法转移等等。五、委托生产l检

15、查要点查看双方协议，明确主要环节双方的职责界定，如物料购进、生产、检验、放行、发运以及销售等等，并在检查中确认双方是否按照协议相关内容开展委托生产；受托方车间除委托产品以外，其他产品的生产情况，车间共线风险评估；委托双方关键生产步骤的设备名称、型号、技术参数以及批量变化情况对产品质量的影响分析；核对原辅料、包装材料等变化情况；仓储、实验室设备公用情况，重点关注原辅料、包材共用，同厂区有高活性产品生产的情况。五、委托生产查看人员培训、产品工艺验证、检验方法转移的确认或验证；工艺验证产品与委托方原生产的产品的质量对比，包括中间体产品质量，以及成品的质量比对，口服固体制剂特别要注意溶出度和释放度的比

16、对，后续日常监管中还需要进一步关注稳定性数据的对比分析。委托生产期间委托方如何实现对委托生产全过程的指导和监督，成品放行如何规定；委托生产现场检查结束后，对比两个检查报告，综合评价委托方审计报告质量。五、委托生产六、飞行检查（有因）六、飞行检查（有因）l法规依据药品医疗器械飞行检查办法（国家食品药品监督管理总局令第14号）第二条第二条本办法所称药品医疗器械飞行检查，是指食品药品监督管理部门针对药品和医疗器械研制、生产、经营、使用等环节开展的不预先告知的监督检查。第八条第八条有下列情形之一的，食品药品监督管理部门可以开展药品医疗器械飞行检查：（一）投诉举报或者其他来源的线索表明可能存在质量安全风

17、险的；（二）检验发现存在质量安全风险的；（三）药品不良反应或者医疗器械不良事件监测提示可能存在质量安全风险的；（四）对申报资料真实性有疑问的；（五）涉嫌严重违反质量管理规范要求的；（六）企业有严重不守信记录的；（七）其他需要开展飞行检查的情形。六、飞行检查（有因）l第三十三条食品药品监督管理部门及有关工作人员有下列情形之一的，应当公开通报；对有关工作人员按照干部管理权限给予行政处分和纪律处分，或者提出处理建议；涉嫌犯罪的，依法移交司法机关处理：（一）泄露飞行检查信息的；（二）泄露举报人信息或者被检查单位商业秘密的；（三）出具虚假检查报告或者检验报告的；（四）干扰、拖延检查或者拒绝立案查处的；（

18、五）违反廉政纪律的；（六）有其他滥用职权或者失职渎职行为的。六、飞行检查（有因）六、飞行检查（有因）检查要点检查要点l严格遵守检查纪律，包括组织者和检查人员；l事出有因，要紧扣这个“因”；l不打无准备之战(人员、方案、路线、可能的应对措施)；l斗智斗勇的检查，检查方式常常超出常规方法；l证据固定，证据链的衔接l检查方案以及人员的选派由“因”来决定，如涉及检验、选派药检所人员；中药材真伪，选派中药鉴别专家等等。l检查前的检查组的碰头会至关重要，个人分工定位、检查清单、检查线路的确定、预备方案的准备。l非常规的检查顺序前向法（按照产品的生产顺序）后向法（选取一批成品往回进行追述）随机法（按照自己的

19、经验随机选）声东击西，打回马枪六、飞行检查（有因）l非常规的检查方法物料平衡（而非一般意义上的物料平衡）；产量与设备产能的匹配情况；人员工资发放与员工在岗情况；用电、用气情况；全厂巡查、进入办公场所、废纸篓、抽屉；数据可靠性检查，包括部分生产环节；六、飞行检查（有因）l针对举报的关键问题，通过人机料法环扩展检查，仔细查找之间的逻辑连带关系，特别要关注数量、日期、人名、笔迹等；l注意人员谈话，交流技巧，及时固定证据；l做好与稽查部门的衔接。六、飞行检查（有因）飞行检查（有因）l例题分享七、出口欧盟原料药现场检查七、出口欧盟原料药现场检查法规依据国家食品药品监督管理总局关于出口欧盟原料药证明文件有

20、关事项的通知国家食品药品监督管理总局关于出口欧盟原料药证明文件有关事项的通知食药监食药监201310号和省局转发文（苏食药监安号和省局转发文（苏食药监安2013147号）号）l申请范围：取得药品生产许可证企业生产的具有药品批准文号的原料药；取得药品生产许可证企业生产的尚未取得药品批准文号的原料药；注：对已有产品出口欧盟且无药品生产许可证的企业，须取得药品生产许可证后，方可按规定办理相关出口证明文件。（过渡政策）七、出口欧盟原料药现场检查l第一种品种，市局开展现场检查，省局根据结合既往对其药品GMP认证、跟踪检查以及日常监管情况进行资料审核，对符合要求的予以出具证明文件。l第二种品种，省局受理后

21、，由认证中心按照药品GMP要求组织现场检查。通过检查的，再结合日常监管情况进行资料审核，对符合要求的予以出具证明文件。七、出口欧盟原料药现场检查检查要点l不管是第一种，还是第二种情况，符合性是现场检查的重点。l针对企业提供的DMF文件，核对企业处方工艺的一致性以及是否符合国内药品GMP的要求；l对于在国内外均持有文号的同一产品，应比对两个工艺过程和参数设置。如国内工艺过程涵盖境外产品工艺，对于第一种品种，且已通过国内药品GMP认证的，可根据其日常监管情况考虑免于现场检查。七、出口欧盟原料药现场检查八、专项检查八、专项检查八、专项检查l根据专项检查方案，有针对性有重点的开展检查，不求面面俱到。如

22、：化工原料替代原料药、银杏提取物、铬超标胶囊、中药材染色增重、生化产品脏器提取物等等。九、委托检验九、委托检验九、委托检验l法规依据关于药品关于药品GMP认证过程中有关具体事宜的通知认证过程中有关具体事宜的通知(国食药监安国食药监安2004108号号)四、四、药品生产企业对放行出厂的制剂产品必须按药品标准项下的规定完成全部检验项目。除动物试验暂可委托检验外，其余各检验项目不得委托其他单位进行。菌、疫苗制品的动物试验不得委托检验。药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少的大型检验仪器设备（如核磁、红外等)，相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。上述检验项目如有委托

23、行为，受托方应相对稳定，有关委托情况（包括变更受托方)须报省级药品监督管理部门备案。企业在申请药品GMP认证时，有关委托协议复印件须加盖本企业公章随申报资料一并上报。在生产活动中，企业应将委托行为纳入药品GMP自检重点范畴。各级药品监督管理部门须对有药品检验委托行为的企业加强药品GMP监督检查。关于进一步规范药品生产企业委托检验工作的通知苏食药关于进一步规范药品生产企业委托检验工作的通知苏食药监安监安201265号号二、二、严格规范委托检验行为。严格规范委托检验行为。药品生产企业进行委托检验前，应先对受托方的检验资质、仪器设备、人员素质以及管理制度等进行综合评估，确认符合条件后方可签订委托检验

24、合同，并向所在地市食品药品监管局提交备案申请材料-委托方应严格按照国家局有关要求，督促受托方规范检验行为，确保受托方严格执行有关规章制度，台账记录等符合新修订的GMP关于药品检验的要求，保证委托检验结果的可靠性和溯源性。九、委托检验九、委托检验l检查要点委托检验项目是否符合要求使用频次少（2-3/年）大型昂贵设备委托检验样品原料中间体成品 受托单位资质要求 通过GMP认证的企业 通过国家计量资质认定或国家实验室认可的检测机构九、委托检验委托检验合同双方职责；检验方法转移确认；oos报告及调查。委托方对受托方的考核报告人员资质、培训；设备功能（方法、数据可靠性）；管理（设备共用情况和日常维护）。

25、委托方针对委托检验制定的管理规定样品的包装方式运输方式和条件取样量的控制 注：日常监管要重点关注委托检验项目放行时间和备注：日常监管要重点关注委托检验项目放行时间和备案有效期以及委托企业是否将委托检验纳入企业自建范畴案有效期以及委托企业是否将委托检验纳入企业自建范畴。九、委托检验十、关键设施变更备案十、关键设施变更备案十、关键设施变更备案l法规依据药品生产监督管理办法药品生产监督管理办法第四十七条第四十七条药品生产企业的关键生产设施等条件与现状发生变化的，应当自发生变化30日内报所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门备案，省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门根据需要进行检查。关

26、于建立药品生产企业关键生产设施等条件变化备案制度的通知（苏食药关于建立药品生产企业关键生产设施等条件变化备案制度的通知（苏食药监安监安2006132号）号）附件附件1：药品生产企业关键生产设施等条件与现状发生变化具体范围十、关键设施变更备案l检查要点紧扣变更要求设备变更 设备原理、材质、URS/OQ/PQ、清洁验证 人员培训、环境监测 产品工艺验证厂房内部变更 工艺布局的合理性 空调、水系统 环境监测 评估影响，是否需要进行培养基灌装试验或产品工艺验证；多个关键设备变更同时或短时间内发生，影响到整个生产线，应考虑重新认证；因设备变更，造成工艺过程变更的，应按注册要求办理相关手续十、关键设施变更

27、备案十一、境外委托加工备案十一、境外委托加工备案十一、境外委托加工备案l法规依据l药品生产监督管理办法药品生产监督管理办法第三十七条第三十七条药品生产企业接受境外制药厂商的委托在中国境内加工药品的，应当在签署委托生产合同后30日内向所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门备案。所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售、使用。l关于印发接受境外制药厂商委托加工药品备案管理规定的通知关于印发接受境外制药厂商委托加工药品备案管理规定的通知（国食药监安（国食药监安2005541号）号）第二条接受境外制药厂商委托加工药品，系指境内药品生产企业接受境外制药厂商的委托加工药品，所加工药品不得在中国境

28、内销售、使用。第三条委托方应是持有该加工药品境外上市许可或销售许可的制药厂商或其委托代理人。受托方应是持有与该加工药品的生产条件相适应的药品证书的境内药品生产企业。第五条委托双方应当签署药品委托加工合同，内容应当明确规定双方的权利与义务、法律责任等。药品质量由委托方负责。第八条受托方提交资料符合要求的，省、自治区、直辖市食品药品监督管理局予以备案。备案后企业方可生产。l关于加强接受境外制药厂商委托加工药品监督管理的通知国食药监安2011325号二、二、严格审查接受境外制药厂商委托加工药品备案资料。委托方必须是境外制药厂商，且持有该药品境外上市许可，并须直接与我药品生产企业签订加工合同。对其药品

29、上市许可证明文件真实性和合法性如有疑义，应要求委托方提供我驻该国使、领馆出具的认证文件。受托加工药品制剂的外标签或说明书必须标注受托加工企业的名称和地址，但不得有我国药品批准文号、进口药品注册证书号、委托加工备案号等内容。药品生产企业不得接受境外制药厂商委托加工裸包装制剂，加工后成品应完成内包装，并带有标明药品名称和受托加工企业名称的标签。如属跨国公司等企业内部委托加工裸包装制剂的，应提供境外药品管理当局出具的相关证明文件。十一、境外委托加工备案l关于下放接受境外制药厂商委托加工药品备案审批事项的通知（苏食药监安2013296号）一、一、自2014年1月1日起，我省药品生产企业接受境外委托加工

30、药品备案将下放至省辖市局办理，同时省局将停止受理境外制药厂商委托加工药品的备案申请。已经受理的备案申请，仍由省局负责办结。十一、境外委托加工备案l检查要点资料审核的重点委托方必须是境外制药厂商，且持有该药品境外上市许可（而非销售许可）；委托加工合同，应明确双方职责，如原辅料购进、检验要求；委托方提供我驻该国使、领馆出具的认证文件；GMP证书与产品、车间设备与产品工艺是否匹配，如终端和非终端灭菌的小容量注射剂。十一、境外委托加工备案现场检查的重点是否按照合同的工艺要求，在GMP条件下组织生产；产品包装形式是否符合要求；产品销售去向、备案药品加工合同的履行情况、出口报关单复印件等相关资料；十一、境外委托加工备案十二、医疗机构制剂室十二、医疗机构制剂室十二、医疗机构制剂室l作为药品，质量要求是相同的，保证药品的安全有效。l医疗机构制剂室核发、变更、委托加工的要求可参照药品生产企业的相关规定。l作为医院制剂又有其特殊性。车间小、剂型多；人员少、专业背景相对整齐；观念较老、培训较少；生产设备自动化程度低；检验设备少、原辅料暂未做到全检，供应商审计非常重要。十二、医疗机构制剂室l日常监管在风险评估的基础上，以问题为导向，增强职业的敏锐性，有针对性的开展现场检查，做到有的放矢。l以上是个人检查经验的总结，企业管理各不相同，现场检查应根据具体情况随时调整，不仅限于以上要点。小 结谢谢谢谢