对葡萄糖转运蛋白的讨论

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1、关键词：葡萄糖转运蛋白糖尿病胰岛素 释放障碍胰岛素抵抗葡萄糖转运蛋白是细胞转运葡萄糖的 载体。研究发现，葡萄糖转运蛋白是一个蛋 白家族，包括多种蛋白，它们在体内的公布 以及与葡萄糖分子的亲合力差异显着。其中 GLUT2和GLUT4尤为重要。GLUT2是胰岛B 细胞膜上的转运蛋白，在血糖浓度升高时， 促进 GLUT2 对葡萄糖的转运功能，继而刺激 胰岛素释放。 GLUT4 在脂肪细胞和肌细胞中 表达，胰岛素刺激 GLUT4 在脂肪细胞和肌细 胞或表达，胰岛素刺激 GLUT4 分子转移到细 胞膜上，促进葡萄糖分子的转运过程。 GLUT2 和 GLUT4 分子的研究对于糖尿病的胰岛素释 放障碍和胰岛

2、素抵抗有重要意义。1GLUT 的分类除了肾和肠道有能量依赖性的钠-葡萄 糖协同转运外，其它大多数细胞都有非能量 依赖的转运体存在。它们将葡萄糖分子从高 浓度向低浓度载过细胞膜。现已发现至少存 在五种这样的转运蛋白，它们对葡萄糖的转 运有各自不同的特点，分为 GLUT1、GLUT2、 GLUT3、GLUT4 和 GLUT5。GLUT1 分子在人类所有组织中均存在， 它调节葡萄糖摄取。它对葡萄糖分子有很高 的亲合力，因此在相对低浓度葡萄糖的状态 下也能转运葡萄糖分子。由于这个原因， GLUT1 是一种重要的脑血管系统成分，保证 足够血浆葡萄糖分子转运进入中枢神经系 统。与 GLUT1 不同， GL

3、UT2 分子对葡萄糖亲 合力极低，似乎仅在血浆葡萄糖水平相对较 高时才作为转运体发挥载体功能。例如饭后 胰岛B细胞和肝细胞中起葡萄糖转运功能的 分子就是GLUT2。这种生理功能抑制了正常 状态或饥饿条件下肝脏对葡萄糖分子的摄 取和胰岛素不正常分泌。 OgawaY 等人研究发 现，对于II型、I型早期糖尿病人和胰腺移 植失败的病人，在血糖浓度升高时，普通 B 细胞中 GLUT2 分子的表达有所下降。因此他 们得出结论：对于上述病人，高血糖通过对GLUT2 的下调作用减少葡萄糖诱导的胰岛分 泌，加重病情。虽然，GLUT2分子是葡萄糖 刺激胰岛素分泌的一个关键因子，但其他环 节如糖激酶异常，ADP-

4、核糖生成障碍等均与 胰岛素分泌障碍有关，因此上述实验只能说 明GLUT2分子在胰岛B细胞的葡萄糖转运中 起着重要作用，其它结论还有待研究。GLUT3 分子在所有组织中均已发现，主 要作为神经元表面的葡萄糖转运体，它对葡 萄糖分子也有高亲合性，负责将葡萄糖从脑 脊液转运至神经元细胞。GLUT4 主要存在于骨骼肌、脂肪细胞的 胞浆中，一般情况下，不能起转运葡萄糖的 作用，仅在胰岛素的信号刺激下，才能通过 易位作用转运到细胞膜上，促进饭后葡萄进 入上述组织中储存起来。GLUT5 在人类小肠刷状缘上表达，主要 作为果糖转运体，在肝脏也高度表达。2GLUT4 分子是研究的一个热点 糖尿病的发病机制归纳而

5、言无外乎两 个方面，一是胰岛素分泌不足，二是胰岛素 抵抗。胰岛素抵抗的结果，血浆中胰岛素水 平虽高，但血糖浓度还是比正常情况高。葡 萄糖转运机制障碍是胰岛素抵抗的一个重 要方面，也是现今研究的一个热点。在骨骼肌和脂肪细胞，胰岛素刺激葡萄 糖转运过程首先胰岛素与细胞膜上的受体 结合，然后通过至今仍不明确的信号传递过 程使含有GLUT4分子的囊泡从胞内池移动到 细胞膜，然后与膜融合，将GLUT4分子固定 在细胞膜上，从而发挥转运葡萄糖等 C1-C3 位置有相同结构的其它糖分子的作用。胰岛素抵抗虽然包括GLUT4转运活性的 下降，但这种缺陷是否是 GLUT4 分子数量不 足引起的呢？ Garveyw

6、T等人研究证实，无论 是在糖尿病人还是非糖尿病患者，只要存在 胰岛素抵抗， GLUT4 的数量并无明显减少， 但 GLUT4 的易位作用发生了障碍，它们在高 密度膜区异常积累，但不能转移到细胞膜上 这种现象在骨骼肌细胞和脂肪细胞中均已 被发现。所以胰岛素抵抗的机制之一可能是 GLUT4 分子易位障碍，而不是合成、释放不 足。既然GLUT4分子在葡萄糖转运过程中如 此重要，它是如何发挥作用的呢？ GLUT4分 子镶嵌在细胞膜的脂质分子双层中，通过构 象改变将葡萄糖分子运进细胞内，而不是借 助蛋白本身的运动。即所谓的“ping pong” 机制。这种构象改变可能与 GLUT4 分子的磷 酸化、去磷

7、酸化有关。JE-Reusch等人在脂 肪细胞培养液中加入PTH,发现GLUT4磷酸 化程度明显增加，而胰岛素刺激的去磷酸化 作用显着降低。同时， PTH 对 GLUT4 分子在 细胞内分布没有影响。磷酸化的 GLUT4 分子 在内在活性明显降低，可能与其构象改变障 碍有密切关系。为了更进一步研究PTH如何 使 GLUT4 分子发生磷酸化过程， N-Begum 等 人继续做了钙离子诱导的葡萄糖转运抑制 实验。在给脂肪细胞加入外源性的 ATP 或 thapsigargir 后，尽管对基础葡萄糖摄取没 有多大影响，但胰岛素诱导的葡萄糖转运减 低了 40%70%。另外，在用PTH、ATP或 thaps

8、igargir 培养脂肪细胞前，向其中加入 钙通道拮据剂和 GAMP 拮抗剂，则 GLUT4 的 内在活性不会显着下降。以上实验可以得如 下结论：GLUT4分子通过胰岛素刺激的去磷 酸化过程改变构象，协助葡萄糖分子转运至 胞内，PTH通过提高胞浆钙离子浓度，而促 进 GLUT4 分子的磷酸化，从而抑制了其转运 葡萄糖的内在活性。GLUT4 分子的内在活性除与磷酸化和去 磷酸化密切相关外，其他因素，也可以调节 GLUT4的内在活性。Kathy d、McCoy等人证 实 IL-3 能显着增加 2-deoxyglucose 摄取， IL-3 停药后葡萄糖分子摄取迅速下降。他们 利用亚型特异性抗血清进

9、行研究，发现 IL-3 存在时， GLUT-1 和 GLUT3 等转运体在膜上的 表达和细胞浆内分布与 IL-3 不存在时无显 着差别，表明 IL-3 调节葡萄糖的摄取是通 过调节转运体的内在转运能力实现的。另外 一种IL-3类似物，酪氨酸磷酸酶抑制剂 钒酸盐能增加转运蛋白与葡萄糖分子的亲 合力，从而增加细胞对葡萄糖的摄取。3 关于 GLUT4 分子的研究新进展装有GLUT4分子的储存囊泡在胰岛素刺 激下易位到细胞表面，这个过程可能依赖一 种“非网络蛋白包装囊泡”模型。首先，阐明几个专业名词：NEM 种可 以使巯基发生烷基化的化合物;NSF 种ATP 酶；ARFADP糖基化因子；coatome

10、r,外壳蛋 白家族，包括至少 7 种外壳蛋白; SNAP 可溶 性的 NSF 粘附因子； SNARESNAP 的受体； V-SNARE 囊泡上的 SNARE； t-SNARE 细胞膜中 的 SNARE 的受体。“非网络蛋白包装囊泡”模型转运 GLUT4 分子的具体步骤：ARE 与 GTP 结合后被激活，与囊泡形成 的供体膜上的受体结合。膜连接的 ARE 在载满衣壳蛋白后，形成 一个衣壳包囊的芽胞。芽胞体在乙酰 CoA、ATP 帮助下出芽形 成游离的衣壳包囊的囊胞，在胞浆中运动。ARE 和衣壳蛋白外壳从囊泡上脱离下来 囊泡上的 V-SNARE 与靶膜上的 t-SNARE 结合，形成复合物。SNA

11、P 与 NSF 和形成的复合物结合， NSF 起到 ATP 酶作用，促进囊泡膜与靶膜的融合 过程。退化的转运体开始新的循环，此步可将 转运过程中特定蛋白和 V-SNARE 回收，再循 环。以上步骤表明，储存囊泡与浆膜的直接 联系就是通过囊泡表面的V-SNARE与细胞膜 上的 T-SNARE 结合形成复合物而实现的。Shane rea等人利用3T3-L1鼠系的脂肪细胞 进行研究，证实在细胞膜上存在一种靶蛋白 分子即 t-SNAER，包括 syntaxin-4 和 syndet 分子，它们能与 V-SNARE 特异结合，而使GLUT4 分子能顺利易位到细胞膜上。值得注 意的是，在加入 syndet 抗体后， GLUT1 的转 运不受影响，提示不同的转运蛋白囊泡有不 同的膜受体存在。4 小结GLUT 家族现今发现有五个成员，它们在 对葡萄糖转运功能方面以及分布、亲合性上 均有差别，研究CLUT2和GLUT4分子对糖尿 病的发病机理有重要意义。