唑来膦酸与伊班膦酸钠静脉安全性

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1、ClinicalDrugInvestigatiO2013)33:117122静脉双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症：唑来膦酸和伊班膦酸钠的安全性资料摘要背景静脉双膦酸盐广泛用于治疗绝经后骨质疏松症，他们与一过性的 流感样症状有关，主要与首次应用唑来膦酸（最高 32%）和伊班膦酸 （最高 5%）有关。临床实践表明，给药后症状的发生率较临床试验 报告的高。我们对每年一次静脉输注唑来膦酸和每 3 月一次静脉注射 伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症进行了安全性评价。 方法在这项研究中，我们对 272例绝经后骨质疏松症妇女使用静脉唑来膦酸（n = 127,平均年龄68.69.4岁）和静脉伊班膦酸（n = 145

2、平均年龄 69.19.0岁）进行回顾性分析，安全性资料以统计问卷的形 式通过打电话随访的方式进行汇总 （包括出现急性期反应和颌骨坏 死）。结果 与伊班膦酸治疗相比，用唑来膦酸治疗的其患者不良事件的数量显著 增高，主要是由于双膦酸给药之后（54.3% vs. 33.1%, p0.001）除发 热外，唑来膦酸明显升高，其它流感样症状（肌痛、关节痛、头痛） 静脉治疗后（24-36小时内）两组出现的患者比例类似，约 50%的患 者症状持续超过 3天，随后输注出现的症状的发生率降低，流感样症 状在经唑来膦酸治疗明显高于初次接受静脉伊班膦酸、但事先没有接 受过口服双膦酸盐治疗组，没有自发的颌骨坏死、心率不

3、齐和骨折愈 合的延迟的病例报告。结论 尽管静脉双膦酸盐通常安全，但静脉双膦酸盐后可出现一过性流感样 症状，似乎临床实践中的频率高于临床试验的报道。引言骨质疏松症是世界范围内的健康问题，各种脆性骨折及存在的 并发症，腰椎和髋关节骨折与之相关的高发病率和高死亡率在西方国 家很普遍1。据估计约3450%妇女和15-30%男性，在他们一生中 将罹患骨质疏松症 2, 3，因此，有必要对有相关风险的患者进行早 期诊断和治疗。双膦酸盐是用于治疗骨质疏松症最常开出的处方药物，它们能降 低破骨细胞导致的骨吸收并降低由此带来的椎骨骨折和非椎骨骨折 风险4, 5。当前各种含氮双膦酸盐既可口服又可静脉给药4，尽管 证

4、据表明这些药物有良好的安全性，但众多的耐受性议题与它们的使 用密不可分6-8，而口服双膦酸盐（阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦 酸） 可能导致上消化道不良事件，静脉双膦酸与流感样症状、颌骨坏 死、肾毒性和罕见的心率失常有关。临床试验，如：随机、双盲、安慰剂对照临床试验被认为是确立 这些治疗药物有效性和安全性的标准手段，由于一些环境，在临床实 践中，这些数据可能不容易被患者呈现。在临床试验中，为了估计影响因素可能混淆治疗作用，通常临床 试验可采用多设定的入组和排除标准，然而，仅少数骨质疏松症患者 （约 20%） 将可允许入组到这些临床试验中9，不适合入组的主要原 因包括：相伴的疾病，在此之前接受过骨活

5、性剂治疗和相伴药物的治 疗 9 ，在这些情况中，绝经后骨质疏松症的安全性和有效性数据受 到限制。这引发了一个问题,是否随机试验中观察到的信息，在较少 压缩方法学情况下可以推测日常工作情况。例如，上消化道副作用，包括严重不良事件，如在临床试验中安 慰剂组和活性-药物治疗组食管溃疡和腐蚀性食管炎有类似的频率 1 ，然而，上市后的研究突出显示上消化道副作用 很大原因是由 于口服双膦酸盐没有严格执行临床对照试验的指导1 。静脉双膦酸盐近年来用于治疗骨质疏松症，静脉双膦酸通常伴有 一过性流管样疾病，通常初次输注后出现急性期反应1 。患者可能 出现低级别的发热，肌痛和关节痛，基于临床试验安全性数据，任何

6、这些流感样症状的发生率的发生频率，唑来膦酸为32% 13 1 静脉 伊班膦酸为 5%1 , 1 。临床实践经验表明：静脉双膦酸盐的不良反应更频繁，超过已 经在临床试验中报道的结果，我们分别评价绝经后骨质疏松症妇女每 年一次唑来膦酸和每 3月静脉注射伊班膦酸的安全性。2 方法2.1 实验设计和总体在此回顾性研究分析用唑来膦酸和静脉伊班膦酸治疗绝经后骨质疏松症的数据（存在非创伤性骨折和/或低骨密度，例如T-值-2.5 SD），连贯的患者被问询参与到研究中自2006年所有患者在单一骨质 疏松症诊所进行治疗和随访，曾用唑来膦酸或低剂量静脉伊班膦酸 （每2月2mg被排除）。从临床记录可获得病史、特别告知

7、事先进行骨质疏松症医学处理 骨质疏松症、出现副作用、同样告知合并疾病和合并医疗。通过腰椎 专业密度仪双能X线法（DXA）评价腰椎和髋关节的骨矿物密度（Lunar 麦迪逊, WI, USA）. 在这部分人群中评价全身的短期精确骨密度，在 20人中重复测量一次18。测定个体的变异系数。腰椎为 1.1% 股骨 颈为 1.4%,大转子区域 1.9%，全髋为 1.1%。安全数据包括 （急性期反应出现和类型、颌骨坏死、临床明显的 心率不齐） 都通过电话回访进行汇总，所有随访都由同一人进行 （P.S., P.L.） 使用同一标准问卷，被随访者允许再评价确定的答案，以 防患者不能确定他们的答案；但是，回访严格

8、遵循实现设定好的答案在研究的人群中出现不良事件与临床试验中出现不良反应发生 率进行比较;并对两种静脉双膦酸盐的安全性资料进行比较。地方伦理文员会对人体研究方案进行核准，并获得所有参加者的 知情同意。2.2 统计分析 初步研究结果是在用静脉唑来膦酸和伊班膦酸治疗过程中出现的所 有不良反应，发生率数据与临床试验报告的发生率进行比较，数据用 均值士SD （非配对检验），在患者群里辨别两者不同，用卡方检验比 较离散变量（两种给药治疗法不良事件发生率）, SPSS 用 SPS S 15.0 （SPSSInc.,ChicagoIL, USA）进行统计分析，p0.0认为是有统计学 差异。3 结果总计 306

9、例绝经后骨质疏松症同意参加此项静脉双膦酸盐的治疗，患者使用唑来膦酸和低剂量伊班膦酸（IV, 2 mg），有n = 34例患 者被排除。研究人员包括唑来膦酸127例（每年5 mg;平均年龄68.69.4 岁）和145例用静脉伊班膦酸治疗妇女（每3个月3 mg平均年龄69.1 9.0岁）。表1显示，双膦酸盐治疗前患者特征，包括骨密度MD）和 临床特征，伊班膦酸与唑来膦酸两组患者的年龄、体重指数（BMI）、 饮食中钙摄入、骨密度测定和骨折史类似。发现在处理前用过骨特异性药物治疗的唑来膦酸占 (57.5%) 伊 班膦酸占 (31.7%) ，用唑来膦酸治疗前用过其他药物治疗的妇女包 括： 口服双膦酸盐

10、(n =35), 雌激素 (n =1), 特立帕肽 (n =6) 或其 他静脉双磷酸盐(帕米膦酸, 静脉伊班膦酸 n=31) 持续治疗时间为 66.4月(11.2-264.0月),静脉伊班膦酸治疗前曾使用过口服双膦酸盐 (n=33), 雷尼西芬 (n=1), 特立帕肽 (n=4) 或其它静脉双膦酸盐 (帕米膦酸; n=8) 持续治疗时间 37.9 月 (16.8-72 月) (表 2, 3).唑来膦酸组不良事件的发生率明显高于伊班膦酸组(55.1% vs 37.9%, p = 0.0004),主要是由于大量的给药后症状(54.3% vs. 33.1 %, p = 0.0004X见表4),最平凡

11、症状包括肌痛、关节痛、头疼和发热，除 外发热(唑来输注组较常见), 其它流感样症状在静脉唑来膦酸和伊班 膦酸治疗患者中比例类似( 24-48小时).约 50%的患者症状持续 3天(平均 3.5天)(表 5)，随后给药症状进 一步降低，不考虑双膦酸盐类型，事先接受过口服双膦酸盐治疗，静 脉使用双膦酸盐后，流感样症状比较，唑来膦酸组(n = 16,45.7%) 与伊班膦酸组(n = 12,36.4%)无统计学差异p = 0.43在未使用过 双膦酸盐治疗的患者中，流感样症状唑来膦酸组比率远远高于伊班膦 酸组(唑来膦酸,n = 39,68.4%;伊班膦酸,n = 39,38.6%; p0.001)无

12、颌骨坏死、骨折愈合延迟或临床上明显心率失常的报告。4 讨论在这项回顾性研究中，入组了绝经后骨质疏松症妇女，与随机对 照临床试验比，静脉使用双膦酸盐后出现较高频次的急性期反应，流 感样症状在唑来膦酸组每两个人有一个，在伊班膦酸组每三个人有一 个，尽管在初次使用双膦酸盐的患者中更常见出现，但急性期反应也 在事先口服双膦酸盐中出现，急性期反应通常在静脉给药后的 3天出 现，持续时间为3-4天，我们的发现表明尽管静脉双膦酸盐通常为安 全的，但静脉给药后出现一过性流感样症状，临床实践结果高于临床 试验结果，患者在使用前需告知患者潜在的副作用，以帮助他们改善 长期使用的依从性。由于这些双膦酸盐有良好的抗骨

13、折、抗骨吸收作用记载，特别是 双膦酸盐为骨质疏松症治疗的中流砥柱，尽管双膦酸盐治疗通常安 全、耐受良好，但严重不良事件与其使用有关6-8,1 ，最普通的急 性期不良事件是胃肠道不适，和急性期上感样症状，而上消化道副作 用与口服双膦酸盐有很大关系；静脉给予含氮双膦酸盐（帕米膦酸、 伊班膦酸、唑来膦酸）治疗，一过性流感样症状明显。急性期反应特征为低级别发热、肌痛、头疼、关节疼和恶性，这 些流感样症状通常在给药后 3天内出现，通常给药后的 2-3天缓解，可 能持续 7-14天6, 20。急性期反应常出现事先没有接受双膦酸盐治疗 的患者中，临床试验数据表明首次接受静脉剂量的双磷酸盐有多达三分之一患者出

14、现流感样症状13,15,16,21，然而，临床实践结果说 明静脉双膦酸盐不良反应较临床试验报道的高。在一项唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症为期 3年的研究中，唑来 膦酸组首次输注有 32%患者出现急性期反应1 ，通常输注后症状唑 来膦酸组：发热 (16%), 肌痛(9 %), 流感样症状(8 %), 疼痛 (7 %) 和关节痛(6 %)。基于我们回顾研究 272例绝经后骨质疏松症妇女开始 双膦酸盐治疗，我们观察到在首次唑来膦酸输注之后高频率急性期反 应 (几乎达 54.3% 或更高) ，尽管在没有接受过双膦酸盐的患者中 较普遍，但先前接受过口服双膦酸盐治疗再接受唑来膦酸治疗大部分 患者出现急性期反

15、应率为 45.7%，肌痛、关节痛和流感样症状很普遍， 而发热和头疼则比较少见。与唑来膦酸形成鲜明对照的是，静脉伊班膦酸出现急性期不良反 应的频次较少 (33.1%)，大部分症状出现在头两次伊班膦酸注射，这 可能是由于事实，作为安全程序，仅一半剂量(1.5mg用于首次伊班 膦酸注射(随后用完全剂量3 mg)在研究中，比较了每2个月静脉和 每3个与口服相比，流感样症状报告为4.9% 每日2.5mg口服为1.1% 1 。有趣的是，在我们的研究中，有三分之一的接受静脉伊班膦酸 的患者受到流感样症状影响，较以前报道的高，使用 50%的患者在伊 班膦酸后流感样症状持续 2天，但14.6%的患者症状持续 7

16、天(平均持续 3.5天)。与此相反，唑来膦酸使用后症状持续趋向一个较长时期（60%患者2天;平均3.8天）。含 N 双膦酸盐阻断甲羟戊酸途径中法尼基焦磷酸合酶 （FPP） 的 作用2 ，是通过在破骨细胞内累积没有被烯化的微弱的GTP （三磷 酸鸟嘌呤核苷酸）降低破骨细胞骨吸收。在此过程中异戊烯化二磷酸 盐（IPP）,法尼基焦磷酸合酶合成的代谢物迅速反馈，出现急性期反 应。出现的临床反应，出现为一过性，主要在首次暴露在药物之下， 特别是静脉给药之后2 。出现是静脉给予双磷酸盐后，外周血液内 的双膦酸盐被细胞摄取，引起 FPP 合成酶受抑制，并累积 IPP 导致促 炎的急性期反应8,2 。有趣的是

17、, 在临床前研究中，治疗前使用过他汀类药物，该药物 可抑制 HMG CoA 还原酶，阻断双膦酸盐引发的促炎细胞因子的产 生。因此可能提供一个避免发生急性期反应的手段2 , 2 ， 虽然他 汀类药物体外抑制免疫应答的浓度，类似于目前批复用于治疗高胆固 醇血症峰值血药浓度2 ,这些结果是否与临床相关似乎还不清楚，在 我们的回顾性分析中观察出现流感样症状与摄入他汀类药物无关。然 而，仅少数患者在开始用伊班膦酸或唑来膦酸治疗时使用他汀类药物 （唑来膦酸,n = 15;伊班膦酸,n = 18）,因此，他汀类药物能否预防因 使用双膦酸盐导致流感样症状用我们不能充分验证，然而，我们的发 现与近来活体内他汀类

18、药物报告表明的结果（例如：阿托伐他汀、氟 伐他汀、罗素伐他汀）一致，体外研究可能对已经起抗骨吸收静脉双 膦酸盐急性期反应无调节作用27 2 。本研究发现可以在其作用优势和局限性的环境以内得到合理解 释，双膦酸盐安全性数据在临床实践中是有限的，我们研究首次表明 在临床实践中静脉双膦酸给药后的流感样症状较随机对照研究报告 的多。我们回顾性调查结果是基于通过使用标准的问卷来自临床记录 和电话回访，在此方面每次给药分派给特殊时间而出现急性期反应不 明确，然而，因为所有包括在这样研究队列的患者都是由同一医生进 行研究，他们的临床判断足够回顾性分析在第一次输注唑来膦酸出现 流感样症状相关联。然而，对静脉伊

19、班膦酸而言，每次出现症状还不 清楚，按照临床判断，症状出现主要是前两次静脉给药治疗，特别是 要排除合并疾病引发疾病而非双膦酸盐相关的急性期反应。在我们的临床实践中首次静脉双膦酸盐治疗后出现一过性流感 样症状，较原先报道的高，如果症状严重或持续很长一段时间，患者 应能意识到是潜在的不良反应，他们的临床医生能够意识到其重要 性 ，以改善患者的依从性，重要的是，根据我们的分析，约 50%绝 经后骨质疏松妇女症状持续超过 3天，静脉双膦酸盐很可能出现急性 期反应，给药后或连续几天给予扑热息痛（对乙酰氨基酚）或其它抗 炎类药物（如布洛芬）可能降低不良反应6。严重者, 可暂且使用皮 质类固醇。有一点可以期待，患者优先选择扩大时间间隔的治疗，评估最近 的一项双盲,随机,安慰剂对照试验的安全性和有效性，每周口服阿仑膦酸与每年一次的唑来膦酸,79%的患者首选一年一度的输液治疗3 。同样的，大部分患者(66 %), 包括这些经历流感样症状，包括 这些经历流感样症状，明确表示优先选择每年静脉唑来膦酸对每周口 服阿仑膦酸3 , 3 ，然而，确保长期使用的依从性，患者应放心， 尽管症状平凡，通常轻微，自限，随后给药不太可能复发。5.结论我们得出结论，尽管静脉双膦酸盐通常是安全的，但给药后可以 出现一过性流感样症状，似乎出现频率较临床实践较临床试验报告的