儿童慢性难治性ITP的治疗

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1、儿童慢性难治性 ITP 的治疗：脾切之外的选择特发性（或免疫性）血小板减少性紫瘢iTp）是较常见的血液病，但血液界对其治疗 并没有达成完全共识4慢性难治性ITP虽然只占总病例的一个较小部分但其治疗很具挑战 性，争议更多。本文针对儿童慢性难治性TP的治疗方法作一综述，内容包括这些方法的利 弊、效果，以及一些新的进展和前景4特发性（或免疫性）血小板减少性紫瘢（ITP ）是一种自身免疫性疾病，特点是循环中 的血小板被网状内皮系统吞噬（特别是在脾脏中）4在针对血小板膜上糖蛋白的血小板抗体 的作用下，血小板遭到破坏。ITP可按年龄划分（儿童/成人），按有无原发疾病分（原发/ 继发），按病程分（急慢性）。

2、继发性ITP继发于某种相关疾病，如SLE等，本文不作讨论。 慢性难治性ITP对常规治疗方案反应较差，血小板计数小于20000/m 1,或有临床出血表现。 对一项554例初诊ITP患儿的研究中，长期追踪随访示严重的慢性难治性ITP约占4%6%。儿 童 ITP儿童 ITP 通常是一种良性的、自限性疾病，发病于原先体健儿童。很多情况下发病前曾 有病毒感染或免疫接种。 ITP 发病率约为4/10 万。男女发病率无差异，高加索儿童比非裔美 国儿童发病率高。发病率最高的年龄阶段为25 岁。ITP 的发病机制没有完全弄清。一般认为是 B 细胞产生抗血小板抗体包裹于血小板外表 面，导致单核-巨噬细胞吞噬血小板

3、。然而，有些研究者认为ITP是由于T细胞介导的免疫 反应。还有人认为ITP是由于巨核细胞自身缺陷所致。ITP可有前驱疾病，但二者之间的机 理并没有完全弄清。56%成人难治性ITP在针对Hp治疗后血小板获得明显上升，但Hp感 染是否能导致儿童 ITP 还没有报道。 Hp 感染导致 ITP 的发病机制仍不清楚。一个 ITP 患儿可能体检正常，但多数有瘀点、青肿、紫癜及粘膜出血表现（表 1）。全 血细胞计数显示血小板一系降低，常为严重降低，平均血小板体积常增加，但也有正常者。 血涂片示血小板比正常有所增大，但不是巨大血小板。其他血细胞正常。ITP的诊断为排除性诊断。没有一个单独的检查或指标能独立确诊

4、ITPo如果患儿仅血 小板一系减少，除因血小板减少导致的症状、体征外无其他异常表现，那么只需病史、体检、 全血细胞计数及血涂片就可诊断该疾病。约80%儿童ITP能在6月内痊愈，这些患儿被诊断为急性ITP，余下约20%未痊愈的 为慢性ITP,这是根据1996年美国社会血液病学发表的实用指南划分的，根据这个指南， ITP病程超过6个月没有治愈就诊断为慢性ITP,这些慢性ITP病例痊愈的时间并不明确。治疗关于治疗的争议集中于颅内出血。ITP患儿颅内出血较少见，但可危及生命。表2中治 疗措施的制定不仅依据PLT计数，而且依据皮肤及皮肤以外的临床表现。如前指出，儿科 血液界尚未有针对ITP治疗形成完全共

5、识,但美国血液学会已制定出针对急性ITP的一个标 准方案（图1）。这个方案中的治疗手段通常能短时间地升高血小板计数，虽然不是所有患 儿都有效，并且不能看作 ITP 彻底治愈的手段。表1.儿童ITP常见表现血细胞计数仅血小板减少 前驱症状，通常为病毒性感染 皮肤瘀肿，瘀点和/或紫癜 粘膜出血表现，如鼻出血、牙龈出血 青少年女性月经过多表 2. ITP 常规治疗方法治疗剂量静脉丙球皮质激素抗 D-RhO 免疫球蛋白400mg/kg/天 连用数天，或1g/kg/天,仅用一天2mg/kg/天（分次）口服，连 用 23 周，然后 1 周内减停。 部分病例需用更高剂量（4mg/kg/天）50mcg/kg/

6、天，静脉应用；可 能需分次于 2 天内用完（病人 必须为Rh阳性）图1特发性（或免疫性）血小板减少性紫瘢（ITP ）的治疗，根据美国社会血液学临床实践指南脾脏切除被认为是慢性难治性ITP的一个可行的治疗手段,并被认为能通过消除血小板 破坏从而治愈ITP。一些慢性ITP患者PLT计数大于30000/ml,并且没有明显症状，对于这 些患者，脾切或其他二线治疗手段弊大于利。脾切指征应为那些有症状，有危及生命的出现 可能，或PLT计数一直较低并影响了生活方式。目前约以有5070%患者脾切有效，但小 于 5 岁患儿不建议此种治疗，因脾脏切除在此年龄段可导致感染风险增加。脾切前应接种荚 膜细菌疫苗（如 b

7、 型流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌），并且脾切后应预防性应用抗 生素。虽然很少有副脾存在，但术前应尽量查清，因为副脾未切除可能达不到病情缓解。慢性难治性 ITP 的治疗如果 ITP 在初步治疗及脾切后仍有出现症状，如何治疗尚无定论。这方面研究仍在继续， 并有少量儿科方面的对这些治疗方法的评价。这些二线治疗用于脾切后仍有明显血小板减少 并有出血症状，或不能进行脾切的患儿。这些治疗的风险-收益评价需严肃对待。一些新的针对难治性ITP的治疗方法针对抗原血症、T细胞免疫应答（CsA）、或B细 胞免疫应答（anti-CD20单抗）。下面是对这些慢性难治性ITP病人治疗手段的简述。许多治 疗方式已在成

8、人进行了广泛研究，但儿科研究较少，或病例报告较少。然而，有些治疗方法 现在已在儿童、成人均有临床试验。6-MP6-MP 的主要作用是免疫抑制，特别是抑制淋巴细胞。 6-MP 是第一个被发现对慢性难 治性ITP有效的药物之一。6-MP服用后约8周出现效果，但需几个月后才能达到较高的PLT 计数。在PLT计数达到较高时，用小剂量能维持PLT计数。6-MP不能使病情达到完全缓解, 但能控制出血，改善生活质量。应用后约30%儿童/45%成人能使PLT达到较高水平。服用激素的患儿如果同时服用6-MP,激素剂量可降到较低水平，因6-MP与激素有协 同作用。6-MP的副作用是白细胞减少，机会感染，以及继发肿

9、瘤，但继发肿瘤的危险性低 于 CTX。CTXCTX作为一种烷化剂，应用于儿童难治性ITP能达到暂时的PLT上升，一般应用不超 过 3 个月。有效率类似于 6-MP， 30%儿童/45%成人有效。 CTX 还能与其他药物合用，如 VCR，以期能达到慢性难治性ITP痊愈。CTX能引起相对轻的白细胞减少和淋巴细胞减少， 并需水化，以减少出血性膀胱炎发生。其他副作用有：骨髓抑制、脱发、呕吐、不育、致畸、 继发肿瘤等。达那唑 达那唑是合成的雄激素，可致轻微的男性化，被允许用于子宫内膜异位症，也被发现对 慢性ITP有效。尽管其治疗ITP的作用机制不明，约50%成人有效，PLT能50000/m 1。许 多病

10、人需坚持服用此药以维持疗效。达那唑对年龄较大的青少年或女性效果较好，但会导致 难以控制的月经出血。对儿童的作用尚无广泛研究或发表。由于雄激素的作用，达那唑能使女童男性化，并使男孩提前发育。另外，达那唑还能影 响血糖，水钠潴留、光敏感等，副反应包括痤疮、多毛、嗓音增粗、肝肾功能受损、头痛、 呕吐、皮疹、乳房痛、闭经。尽管副反应相对较轻，但只有成年人参加了临床试验。VCR作为长春花属生物碱， VCR 理论上能抑制巨噬细胞功能。这个化疗药对快速分裂的细 胞作用最大，因此可能抑制过分活跃的免疫作用，达到对慢性 ITP 的治疗作用。尽管长期缓 解率成人仅 12%，儿童更少， VCR 能较快显效。可能的副

11、作用为外周神经病变、便秘、脱 发及剂量相关的骨髓抑制。 VCR 应用时应防止血管外渗，造成局部起疱。环孢素环孢素能抑制 T 细胞活性，是一种免疫抑制剂，应用于儿童慢性难治性 ITP 时，能有 剂量依赖的 PLT 升高，并能维持数月。副反应有低镁血症、高血压、肾、肝毒性，及淋巴 瘤。因其副反应，儿童应用较谨慎。干扰素a干扰素a是一种免疫调节剂，对ITP的作用机理不明。尽管成人、儿童均能达到10 25%的有效率，但儿童研究较少。不利的副反应有中性粒细胞减少、流感样症状，或加重血 小板减少。日本一项随机对照的研究显示，成人儿童长期应用干扰素a有如下副反应：自身 免疫性甲状腺炎、自身免疫性溶贫、间质肺

12、炎、抑郁、嗜睡及易激惹。由于进行有对照的临 床试验较困难，以及该药的副反应，作为儿童慢性难治性ITP常规选择药物尚不大可能。难治性ITP将来的治疗方法 对常规治疗、二线治疗无效的难治性 ITP 治疗计划较难制定。许多手段报告有效，但没 有随机临床试验能确定疗效。对下列药物疗效的系统化评价正在进行临床试验。美罗华（Anti-CD20）美罗华是人工基因工程的鼠单抗CD20 （B细胞表面）。B细胞被认为因产生抗血小板抗 体，美罗华能结合并摧毁 B 细胞。美罗华耐受性较好，可予对乙酰氨基酚、苯海拉明及减 慢滴速来控制其副反应。有几个病例报道，还有几项研究在进行。美国正进行多中心试验（静脉用药针对于慢性

13、 ITP）。共给药四周，每周一次，病人治疗后随访一年。1、2期试验证明19人中3人达到完 全治愈。促血小板生成素 促血小板生成素是一种血小板细胞因子，是血小板生成的主要生理调节者。它能刺激巨 核细胞生长，促进其成熟，从而提升血小板产量。在日本的1 期、2期临床试验中，接受治 疗的1870岁的慢性难治性ITP有相当部分人血小板有增长。其副作用一般认为较轻，包 括胃肠反应、关节痛、意识模糊、鼻出血、口腔粘膜出血。虽然ITP是原发于血小板破坏过多，不是生成减少，促血小板生成素可能为一种相对安 全的选择。患儿年龄小不能切脾，或拒绝切脾，或切脾后效果不佳，可选择应用。抗 CD-40L 治疗抗CD-40L

14、为治疗数种自身免疫疾病的单抗。抗CD-40L能教会T细胞不去识别血小板 膜上抗血小板抗体的糖蛋白IIb/IIIa位点。日本报告一名难治性慢性ITP激素治疗失败，血 小板3万，予抗CD-40L单次注射，PLT达到10万。日本在一项包括成人的1期试验中显 示，血小板上升是剂量依赖性的。然而，深入的研究将调查是否会增加血栓形成的风险。EnbrelEnbrel 是 TNF 抑制剂，已用于其他自身免疫性疾病，如牛皮癣、类风湿性关节炎。据 奥克拉荷马健康科学中心的一项病例报道，一名14岁慢性难治性ITP （有颅内出血史）经 Enbre 1治疗达完全治愈（随访已18月）。在伊利诺州出血性疾病综合中心及加利福

15、尼亚奥兰 治镇儿童医院进行的一项先导性研究中有儿童及成人参加，目前正在进行。也有其他文献报 告 Enbre1 具有疗效，副反应包括机会感染、恶性肿瘤（淋巴瘤）及神经系统后遗症。Daclizumab （达克珠单抗）Daclizumab是人工基因工程合成的抗人IL-2受体单抗，通过识别、作用于活化T细胞 起作用，而活化T细胞被认为是ITP发病机制之一。Daclizumab最近在成人ITP标准治疗 及难治性ITP的治疗应用于临床，疗效数据尚未可得。据称静脉用Daclizumab比其他免疫 抑制剂副反应轻。小结对ITP发病机制的研究为其治疗提供了基础。许多ITP成因被研究，包括免疫反应中的 T 细胞、 B 细胞、巨核细胞、细胞因子及受体位点的功能及相互作用。多数针对慢性难治性 ITP的二线药尚未在儿童中进行随机临床研究，故其适当的应用方法及副反应尚不清楚。虽 然儿童ITP中仅少部分为慢性难治性，但这部分病人提高的发病率，甚至死亡率。因此，血 液学家一直探求解决方案。希望正在进行中及未来的研究能找到能达成广泛共识的合适有效 的治疗方法。