细胞信号转导2ppt课件

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1、第第1515章章细胞信息转导细胞信息转导 Cellular Signal Cellular Signal TransductionTransduction细胞通讯细胞通讯cell communication 是体内一部分细胞发出信号，另一部是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞分细胞target cell接纳信号并将其转变接纳信号并将其转变为细胞功能变化的过程。为细胞功能变化的过程。信号转导信号转导signal transduction 细胞针对外源信息所发生的细胞内生细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程。物化学变化及效应的全过程。年度年度 重要发现重要发现 诺贝尔奖获得者

2、诺贝尔奖获得者1923年 胰岛素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年 神经冲动的化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年 肾上腺皮质激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年 激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年 前列腺素及相关的

3、生物活性物质Sune K.BergstrmBengt I.SamuelssonJohn R.Vane1986年Stanley CohenRita Levi-Montalcini开展史开展史年度重要发现诺贝尔奖获得者1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H.FischerEdwin G.Krebs1994年G蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell2019年一氧化氮是心血管系统的信号分子Robert F.Furchgott，Louis J.Ignarro，Ferid Murad2000年神经系统有关信号转导Arvid Carlsson，Paul

4、 Greengard，Eric R.Kandel2019年细胞周期的关键调节分子Leland H.HartwellR.Timothy HuntPaul M.Nurse2019年细胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2019年嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B.Buck2019年泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述 The General Information of Signal Transduction细胞应对反响细胞

5、应对反响细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化活性、位置变化细胞信号转导的根本道路细胞信号转导的根本道路 一、细胞外化学信号有可溶性和一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种方式膜结合型两种方式 生物体可感受任何物理、化学和生物学刺生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终经过换能途径将各类信号转换激信号，但最终经过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号为细胞可直接感受的化学信号(chemical signaling。可溶性可溶性 膜结合方式膜结合方式一化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程一化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过

6、程单细胞生物：单细胞生物：与外环境直接交换信息。与外环境直接交换信息。多细胞生物：多细胞生物：顺应环境变化那么需求细胞与细胞之顺应环境变化那么需求细胞与细胞之间在功能上的协调一致。间在功能上的协调一致。直接物质交换临近细胞直接物质交换临近细胞 信息交流信息交流 远隔组织细胞远隔组织细胞 二可溶性分子信号作用间隔不等二可溶性分子信号作用间隔不等化学通讯化学通讯:细胞之间的信息交流主要经过细胞分泌的细胞之间的信息交流主要经过细胞分泌的可溶性化学物质可溶性化学物质(蛋白质或小分子有机化合物蛋白质或小分子有机化合物)作作用于靶细胞，调理其功能。用于靶细胞，调理其功能。内分泌内分泌endocrine信号

7、信号 旁分泌旁分泌paracrine和和 自分泌自分泌autocrine信号信号 神经递质神经递质 neurotransmitter信号信号 神经分泌神经分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号化学信号神经递质神经递质激素激素细胞因子细胞因子作用距离作用距离nmnmmumum受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举举 例例乙酰胆碱乙酰胆碱谷氨酸谷氨酸胰岛素胰岛素生长激素生长激素表皮生长因子表皮生长因子神经生长因子神经生长因子可溶性化学信号的分类可溶性化学信号的分类三细胞外表分子也是重要的细胞外信号三细胞外表分子也是重要的细胞外信号膜外表分子接触通讯膜外表分

8、子接触通讯 细胞经过细胞膜外表的蛋白质、糖蛋白、细胞经过细胞膜外表的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜外表分子特异性地识蛋白聚糖与相邻细胞的膜外表分子特异性地识别和相互作用，到达功能上的相互协调。这种别和相互作用，到达功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜外表分子接触通讯。细胞通讯方式称为膜外表分子接触通讯。属于膜外表分子接触通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞外表分子的相互作用等。二、细胞经由特异性受体接纳细胞外信号二、细胞经由特异性受体接纳细胞外信号受体受体receptor 是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合

9、的成分，其化学本质是蛋白质，个别是与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别是糖脂糖脂。受体的作用：受体的作用：识别、结合外源信号分子识别、结合外源信号分子 转换信号，引起细胞应对转换信号，引起细胞应对一化学信号经过受体在细胞内转换和传送一化学信号经过受体在细胞内转换和传送受体与信号分子结合的特性：高度专注性高度专注性 高度亲和力高度亲和力 可饱和性可饱和性 可逆性可逆性 特定的作用方式特定的作用方式配体浓度配体浓度受体饱和度受体饱和度配体受体结合曲线配体受体结合曲线二受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内二受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内细胞膜受体细胞膜受体 接纳细胞外的水溶性化学信号和临近

10、细胞外接纳细胞外的水溶性化学信号和临近细胞外表分子的信号，如生长因子、细胞因子、水溶性表分子的信号，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。激素分子、粘附分子等。胞内受体胞内受体 接纳细胞外的脂溶性化学信号，如类固醇激接纳细胞外的脂溶性化学信号，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。素、甲状腺素、维甲酸等。三、细胞内信号分子构造、含量和分布变化三、细胞内信号分子构造、含量和分布变化是信号转导网络任务的根底是信号转导网络任务的根底细胞内信息分子细胞内信息分子(intracellular signal molecules)在细胞内传送细胞调控信号的化学物质。在细胞内传送细胞调控信号的化学物质

11、。信号转导分子信号转导分子(signal transducer)信号蛋白质分子信号蛋白质分子第二信使第二信使(second messenger)在细胞内传送信息的小分子化合物，如在细胞内传送信息的小分子化合物，如Ca2+、cAMP、cGMP、DAG、IP3、Cer、花生四烯、花生四烯酸及其代谢产物等。酸及其代谢产物等。信号接纳信号接纳信号转导信号转导 应对反响应对反响转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络 细胞信号转导的根本方

12、式表示图细胞信号转导的根本方式表示图细胞细胞.转导信号的根本方式包括：转导信号的根本方式包括：改动信号转导分子的构象改动信号转导分子的构象 改动信号转导分子的细胞内定位改动信号转导分子的细胞内定位 信号转导分子复合物的构成或解聚信号转导分子复合物的构成或解聚 改动小分子信使的细胞内浓度或分布改动小分子信使的细胞内浓度或分布第二节细胞内信号转导相关分子Intracellular Signal Molecules一、第二信使的浓度和分布变化是重要一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式的信号转导方式细胞内小分子第二信使的共同特点：细胞内小分子第二信使的共同特点：在完好细胞中，该分子的浓度或

13、分布在细胞外信在完好细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改动号的作用下发生迅速改动 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反响阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反响 作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子(一环核苷酸是重要的细胞内第二信使一环核苷酸是重要的细胞内第二信使 磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶磷磷酸酸二二酯酯酶酶cAMP的生成与

14、水解的生成与水解ATPMg2+PPiH2OMg2+cAMP5-AMPNOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOH5-AMPPDEH2O 鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶磷磷酸酸二二酯酯酶酶cGMP的生成与水解的生成与水解鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)cGMP5-GMPH2OPPiGTPMg2+Mg2+1核苷酸环化酶催化核苷酸环化酶催化cAMP和和cGMP生成生成 adenylate cyclase，AC guanylate cyclase，

15、GC2细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶 phosphodiesterase，PDE PDE对对cAMP和和cGMP的水解具有相对特异性；的水解具有相对特异性；如，如，PDE2可水解可水解cGMP和和cAMP PDE3和和PDE4为为cAMP特异性特异性PDE3环核苷酸在细胞内调理蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调理蛋白激酶活性 蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子 cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶cAMP-dependent protein kinase 蛋白激酶蛋白激酶Aprotein kinase A，PKA 属于丝属于丝/苏蛋

16、白激酶，可使多种蛋白质底物的苏蛋白激酶，可使多种蛋白质底物的Ser/Thr残基发生磷酸化，改动其活性形状。残基发生磷酸化，改动其活性形状。靶底物：糖、脂代谢相关的酶类靶底物：糖、脂代谢相关的酶类 离子通道离子通道 转录因子转录因子 PKA的激活的激活CRCRCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMP PKA(无活性无活性)PKA(有活性有活性)+4cAMPcAMP激激活活 PKA影影响响糖糖代代谢谢示示意意图图蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP直接作用的靶分子直接作用的靶分子 cGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶cGMP-dependent protein kinase 蛋白激酶蛋白激酶Gprot

17、ein kinase G，PKG 属于丝属于丝/苏蛋白激酶苏蛋白激酶 同二聚体同二聚体 调理域与催化域存在于同一亚基内调理域与催化域存在于同一亚基内 脑组织和平滑肌中含量较丰富脑组织和平滑肌中含量较丰富cGMP激活激活PKG表示图表示图4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的独一靶分子的独一靶分子 一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMPcAMP或或cGMPcGMP的别构调理。的别构调理。视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通门控阳离子通道道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道二脂类也可作为胞内第二信使二脂类也可作为胞内第二信使1.磷脂酶

18、和磷脂酰肌醇激酶催化生成脂类第二信使磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化生成脂类第二信使 二脂酰甘油二脂酰甘油diacylglycerol，DAG 花生四烯酸花生四烯酸arachidonic acid，AA 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸三磷酸 Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸三磷酸 (phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3)神经酰胺神经酰胺ceramide，Cer 磷脂酶磷脂酶phospholipase催化磷脂水解，其中重要的是磷脂酶催化磷脂水解，其中重要的是磷脂酶C 和和PLA2

19、phospholipase C，PLC 磷脂酰肌醇激酶类磷脂酰肌醇激酶类phosphatidylinositol kinases,PIKs 催化磷脂酰肌醇催化磷脂酰肌醇(PI)磷酸化，其中较为重要磷酸化，其中较为重要的是磷脂酰肌醇的是磷脂酰肌醇3-激酶激酶(PI-3K)。相关的酶类相关的酶类2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 IP3为水溶性，生成后从细胞质膜分散至细为水溶性，生成后从细胞质膜分散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合受体结合IP3 IP3受受体体Ca2+离子通道开放，细胞钙库内的离子通道开放，细胞钙库内

20、的Ca2+释放释放细胞内细胞内Ca2+浓度迅速添加浓度迅速添加DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶C 蛋白激酶Cprotein kinase C，PKC 属于丝/苏氨酸蛋白激酶 其活化需求Ca2+,PS,DAG 其同工酶有12种以上 各亚型具有不同的酶学特性、组织分布和亚细胞定位，对激活剂的依赖性也不同。底物包括膜受体、膜蛋白、酶和转录因子等，参与多种生理功能的调理。三钙离子可以激活信号转导有关的酶类三钙离子可以激活信号转导有关的酶类1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高细胞外液游离钙浓度高(1.121.23m

21、mol/L)细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于以上储存于细胞内钙库细胞内钙库(内质网和线粒体内内质网和线粒体内)；胞液中游离；胞液中游离Ca2+的的含量极少含量极少(根底浓度只需根底浓度只需0.010.1mol/L)。导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的机制有两种：浓度升高的机制有两种：细胞质膜细胞质膜Ca2+通道开放，引起通道开放，引起Ca2+内流内流 细胞内钙库膜上的细胞内钙库膜上的Ca2+通道开放，引起通道开放，引起Ca2+释放释放 胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵泵Ca2+-ATP酶前往细胞外

22、或胞内钙库，以耗酶前往细胞外或胞内钙库，以耗费能量的方式维持细胞质内的低费能量的方式维持细胞质内的低Ca2+形状。形状。2钙离子的信号功能主要是经过钙调蛋白实现钙离子的信号功能主要是经过钙调蛋白实现钙调蛋白钙调蛋白calmodulin，CaM 是细胞内是细胞内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱乙酰胆碱儿茶酚胺儿茶酚胺加压素加压素血管紧张素血管紧张素胰高血糖素等胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升浓度升高高 CaMCaMCa2+Ca2+Ca2+Ca2+CaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依依赖性激酶赖性激酶CaM-K。CaM-K 肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶:

23、调理肌肉收缩调理肌肉收缩磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:调理糖原分解调理糖原分解延伸因子延伸因子2激酶激酶:调理蛋白合成调理蛋白合成 此外，此外，Ca 2还可直接激活还可直接激活PKC、AC和和cAMP-PDE等多种信号转导分子。等多种信号转导分子。四四NO的信使功能与的信使功能与cGMP相关相关 NO合酶合酶(NOS)催化催化NO生成生成NO合酶合酶nitric oxide synthase，NOS 组成型组成型NOS(cNOS)NOS(cNOS)可诱导型可诱导型NOS(iNOSNOS(iNOS神经型神经型NOS(nNOS)NOS(nNOS)内皮型内皮型NOS(eNOS)NOS(eNOS)NOS

24、NOS NOS NOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾。肾。NOS分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。NOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。NONO的生理调理作用主要经过激活鸟苷酸环化的生理调理作用主要经过激活鸟苷酸环化酶、酶、ADP-ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。NONO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的生成的cGMPcGMP引起鸟

25、苷酸环化酶构象改动引起鸟苷酸环化酶构象改动.酶活性增高酶活性增高cGMPcGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTPGTP一蛋白激酶一蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子 蛋白激酶蛋白激酶protein kinase，PK 是催化是催化ATP-磷酸基转移至靶蛋白的特定氨磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一类酶。基酸残基上的一类酶。蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶protein phosphatase，PP 是控制信号转导分子活性的最主要方式是控制信号转导分子活性的最主要方式 对酶分子的活性的影响因酶而异对酶分子的活性的影响因酶而异1.蛋白质的可逆磷酸

26、化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化2.蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶 是主要的蛋白激酶是主要的蛋白激酶激酶激酶磷酸基团的受体磷酸基团的受体丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶组组/赖赖/精氨酸激酶精氨酸激酶半胱氨酸激酶半胱氨酸激酶天冬氨酸天冬氨酸/谷氨酸激酶谷氨酸激酶丝氨酸丝氨酸/苏氨酸羟基苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，咪唑环，胍基，-氨基氨基巯基巯基酰基酰基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类 MAPK级联激活是多种信号通路的中心级联激活是

27、多种信号通路的中心丝裂原激活的蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶MAPK Ser/Thr蛋白激酶蛋白激酶 受细胞外刺激而激活受细胞外刺激而激活 在一切真核细胞中表达在一切真核细胞中表达 通路组成通路组成 三级激酶方式三级激酶方式 调理多种重要的细胞生理调理多种重要的细胞生理/病理过程。病理过程。MAPK通路方式通路方式MAP3K、MEKKMAP2K、MEKERK,JNK/SAPK,p38,ERK5/BMK刺激刺激MKKKMKKMAPK反应底物反应底物哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：亚家族：细胞外调理激酶细胞外调理激酶 extracellular regulated kinase，

28、ERK c-Jun N-末端激酶末端激酶/应激激活的蛋白激酶应激激活的蛋白激酶c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK p-38-MAPK 磷酸化位点的三肽模体磷酸化位点的三肽模体 TXY ERK通路通路 Raf:是该通路中的重要的MKKK MEK1和MEK2:是该通路主要的MEK，为双特异性蛋白激酶 ERK1和ERK2:为细胞内主要的MAPKERK1/2通路的生物学功能 参与细胞增殖与分化的调控。JNK/SAPK途径参与应激途径参与应激(反响反响)p38通路参与炎症、凋亡等应激反响通路参与炎症、凋亡等应激

29、反响4.蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号 蛋白质酪氨酸激酶蛋白质酪氨酸激酶Protein Tyrosine kinase，PTK 催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化 受体型受体型PTK：胞内部分含有：胞内部分含有PTK的催化构造域的催化构造域 非受体型非受体型PTK：主要作用是作为受体和效应分子：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子之间的信号转导分子 核内核内PTK：细胞核内存在的：细胞核内存在的PTK(1)生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTK 部部分分受受体体型型PTKPTK结结构构示示意意图图基因家族

30、基因家族名称名称举例举例细胞内定位细胞内定位主要功能主要功能Src家族家族SrcFynLckLyn等等常与受体结常与受体结合，存在于合，存在于质膜内侧质膜内侧接受受体传递的信号发接受受体传递的信号发生磷酸化而激活，通过生磷酸化而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号化向下游传递信号ZAP70家族家族ZAP70Syk与受体结合与受体结合存在于质膜存在于质膜内侧内侧接受接受T淋巴细胞的抗原淋巴细胞的抗原受体或受体或B淋巴细胞的抗淋巴细胞的抗原受体的信号原受体的信号非受体型非受体型PTK的主要作用的主要作用非受体型非受体型PTK的主要作用的主要作用Tec家族家族BtkIt

31、kTec等等存在于细胞存在于细胞质质位于位于ZAP70和和Src家族家族下游接受下游接受T淋巴细胞的淋巴细胞的抗原受体或抗原受体或B淋巴细胞淋巴细胞的抗原受体的信号的抗原受体的信号JAK家族家族JAK1JAK2JAK3等等与一些白细与一些白细胞介素受体胞介素受体结合存在于结合存在于质膜内侧质膜内侧介导白细胞介素受体活介导白细胞介素受体活化信号化信号核内核内PTK AblWee细胞核细胞核参与转录过程和细胞周参与转录过程和细胞周期的调节期的调节5.蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶(phosphatase)催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋催化磷酸化

32、的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调理还是负调理，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引理还是负调理，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。起的变化产生衰减信号。蛋白磷酸酶根据其所作用的氨基酸残基而分类：蛋白磷酸酶根据其所作用的氨基酸残基而分类：蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶苏氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基苏氨酸

33、残基二二G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合形状决议信号通路的开关结合形状决议信号通路的开关 鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白(GTP结合蛋白，结合蛋白，G蛋白蛋白(guanine nucleotide binding protein，G protein)是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。途径中转导信号给不同的效应蛋白。G蛋白主要有两大类：蛋白主要有两大类：异源三聚体异源三聚体G蛋白蛋白 低分子量低分子量G蛋白蛋白Martin RodbellAlfred G GilmanGilman 和和 Rodbell 因因G蛋白的发现而获得

34、蛋白的发现而获得1994 的诺的诺贝尔奖贝尔奖异源三聚体异源三聚体G蛋白：蛋白：是位于细胞质膜内侧的外周蛋白，与是位于细胞质膜内侧的外周蛋白，与7次跨膜次跨膜受体结合，由受体结合，由 (G)、(G)三个亚基组成三个亚基组成有两种构象方式有两种构象方式:非活化型：非活化型：G-GDP 活化型：活化型：G-GTP 介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白蛋白亚基具有亚基具有 与与GTP或或GDP的结合活性的结合活性 GTPase活性活性 对效应酶的直接调理活性对效应酶的直接调理活性 一个可被霍乱毒素或百日咳毒素进展一个可被霍乱毒素或百日咳毒素进展ADP-核核糖基化

35、修饰部位，并能改动糖基化修饰部位，并能改动G蛋白的功能蛋白的功能亚基：亚基：调理作用调理作用 对效应酶的直接调理活性对效应酶的直接调理活性 G蛋白直接接受蛋白直接接受 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G protein-coupled receptors，GPCRs的信号，作用于下游的信号，作用于下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC，调理各种细胞功能。调理各种细胞功能。2.重要的信号转导分子重要的信号转导分子 低分子质量低分子质量G蛋白蛋白低分子量G蛋白：分子量为21kD，通常称为小G蛋白。在多种细胞信号转导途径中具有开关作用 Ras是第一个被发现的小G

36、蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，由于它们均由一个GTPase构造域构成，故又称Ras样GTPase。在细胞中还存在专门控制小在细胞中还存在专门控制小G蛋白活性的因子：蛋白活性的因子：加强其活性的因子：加强其活性的因子：鸟苷酸交换因子鸟苷酸交换因子 guanine nucleotide exchange factor，GEF 降低其活性的因子：降低其活性的因子：鸟苷酸解离抑制因子鸟苷酸解离抑制因子guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI GTPase 活化蛋白活化蛋白GAP等。等。GTPGDPGDPRasRasRasRasGRF GAPon

37、onoffoffRas的活化及其调控因子的活化及其调控因子三蛋白相互作用构造域介导信号通路中蛋白质三蛋白相互作用构造域介导信号通路中蛋白质的相互作用的相互作用信号转导分子在活细胞内接纳和转导信号信号转导分子在活细胞内接纳和转导信号的过程是由多种分子聚集构成的信号转导复合的过程是由多种分子聚集构成的信号转导复合物物signaling complex完成的。完成的。信号转导复合物作用：信号转导复合物作用：保证了信号转导的特异性和准确性保证了信号转导的特异性和准确性 添加了调控的层次，从而添加了维持机体稳添加了调控的层次，从而添加了维持机体稳态平衡的时机。态平衡的时机。蛋白质相互作用构造域是构成信号

38、转导复合物的根底蛋白质相互作用构造域是构成信号转导复合物的根底 蛋白相互作用构造域蛋白相互作用构造域 (protein interaction domain特点：特点：1个信号分子可含有个信号分子可含有2种以上相互作用构造域种以上相互作用构造域 同一类相互作用构造域可存在于不同的分子中同一类相互作用构造域可存在于不同的分子中 这是信号分子相互作用特异性的根底，这是信号分子相互作用特异性的根底，相互作用构造域本身均为非催化构造域相互作用构造域本身均为非催化构造域信号转导分子中的蛋白相互作用构造域的分布和作用信号转导分子中的蛋白相互作用构造域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶BtkBtkPHTHSH3S

39、H2催化区催化区衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH3转录因子转录因子 statDNA DNA 结合区结合区SH2TA细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白tensin/SH2PTB相互作用结构域相互作用结构域缩写缩写识别模体识别模体Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模含磷酸化酪氨酸模体体Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模含磷酸化酪氨酸模体体WW WW富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体蛋白相互作用构造域及其识别模体蛋白相互作用构造

40、域及其识别模体四衔接蛋白和支架蛋白衔接信号通路与网络四衔接蛋白和支架蛋白衔接信号通路与网络1.衔接蛋白衔接信号转导分子衔接蛋白衔接信号转导分子衔接蛋白衔接蛋白adaptor protein 作为接头衔接上、下游信号转导分子作为接头衔接上、下游信号转导分子发扬作用的构造根底：蛋白相互作用构造域发扬作用的构造根底：蛋白相互作用构造域功能：募集和组织信号转导复合物功能：募集和组织信号转导复合物 大部分衔接蛋白的构造中只需大部分衔接蛋白的构造中只需2个或个或2个以上个以上的蛋白相互作用构造域，此外，几乎不含有其他的蛋白相互作用构造域，此外，几乎不含有其他的序列。的序列。2.支架蛋白保证特异和高效的信号

41、转导支架蛋白保证特异和高效的信号转导支架蛋白支架蛋白scaffolding proteins 普通是分子量较大的蛋白质，可同时结合普通是分子量较大的蛋白质，可同时结合很多同一信号转导通路中的信号转导分子。很多同一信号转导通路中的信号转导分子。支架蛋白的作用：支架蛋白的作用：保证相关信号转导分子集中于一个隔离而稳定保证相关信号转导分子集中于一个隔离而稳定 的信号转导通路内的信号转导通路内 添加调控复杂性和多样性添加调控复杂性和多样性第三节第三节各种受体介导的根本信号各种受体介导的根本信号转导通路转导通路 Signal Pathways Mediated Signal Pathways Media

42、ted by Different Receptors by Different Receptors 离子通道受体离子通道受体G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体特性特性离子通离子通道受体道受体G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体内源性内源性配体配体神经递质神经递质神经递质、激素、趋化因子、神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生长因子生长因子细胞因子细胞因子结构结构寡聚体形寡聚体形成的孔道成的孔道单体单体具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的单体性的单体跨膜区跨膜区段数目段数目4

43、个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活GG蛋白蛋白蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶细胞细胞应答应答除极化或除极化或超极化超极化除极化与超极化调节蛋白质功除极化与超极化调节蛋白质功能、基因表达能、基因表达调节蛋白质的功能、调节蛋白质的功能、基因表达、细胞分化基因表达、细胞分化和增殖和增殖三种膜受体的特点三种膜受体的特点一、一、细胞内受体多属于转录因子细胞内受体多属于转录因子 当胞内的受体与相应配体结合后，与顺式作当胞内的受体与相应配体结合后，与顺式作用元件结合，在转录程度调理基因表达。用元件结合，在转录程度调理基因表达。与胞内受体结合的配体有：与胞内受体结合的配体有：类固醇激素类固醇激素

44、甲状腺素甲状腺素 维甲酸维甲酸 维生素维生素D等等核受体构造及作用机制表示图核受体构造及作用机制表示图二、离子通道型膜受体是化学信号与电二、离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器信号转换器离子通道型受体离子通道型受体 是一类本身为离子通道的受体，它们的开放是一类本身为离子通道的受体，它们的开放或封锁直接受化学配体的控制，被称为配体或封锁直接受化学配体的控制，被称为配体-门控门控受体通道受体通道ligand-gated receptor channel。配体：主要为神经递质。配体：主要为神经递质。乙酰胆碱受体的构造与其功能乙酰胆碱受体的构造与其功能 离子通道受体信号转导的最终作用是导致了离子通

45、道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改动，即经过将化学信号转变成为电细胞膜电位改动，即经过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。信号而影响细胞功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和胆碱、谷氨酸和5-5-羟色胺的受体；也可以是阴离羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。三、七跨膜受体依赖三、七跨膜受体依赖G蛋白转导信号蛋白转导信号-G蛋白偶联受体GPCR得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反响都是活化G蛋白。与GPCR结合的配体有：神

46、经递质 肽类腺素 趋化因子等 GPCR是七跨膜受体serpentine receptorGPCR构造的特点：构造的特点：单链糖蛋白单链糖蛋白 受体的受体的N端位于胞外，有不同的糖基化修饰端位于胞外，有不同的糖基化修饰 胞内的第胞内的第2和第和第3个环状构造能与个环状构造能与G-蛋白结合蛋白结合 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的构造起到关键作用。构造起到关键作用。C-末端位于胞内侧，其的高度保守的末端位于胞内侧，其的高度保守的Cys残基可被棕榈残基可被棕榈酰化酰化信号转导途径的根本方式信号转导途径的根本方式 ：G蛋白蛋白酶酶第二信使

47、第二信使蛋白激酶蛋白激酶生物学效应生物学效应酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化激素激素受体受体G蛋白循环一一G蛋白的活化启动信号转导蛋白的活化启动信号转导G蛋白循环蛋白循环二二GG蛋白偶联受体经过蛋白偶联受体经过GG蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子发扬作用靶分子发扬作用 活化的活化的G蛋白的蛋白的亚基主要作用于生成或水解亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如细胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子等效应分子(effector)，改动它们的活性，从而改动细胞内第二，改动它们的活性，从而改动细胞内第二信使的浓度。信使的浓度。G种类种类效应分子效应分子细胞内信使细胞内信使靶靶 分分

48、子子Gs激活激活ACcAMPPKA活性活性Gi抑制抑制ACcAMPPKA活性活性Gq激活激活PLCCa2+、IP3、DAGPKC活性活性Gt激活激活cGMP-PDEcGMPNa+通道关闭通道关闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G蛋白种类及效应蛋白种类及效应三胰高血糖素受体经过三胰高血糖素受体经过AC-cAMP-PKA通路转导信号通路转导信号 四血管紧张素四血管紧张素II 受体经过受体经过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导通路介导信号转导血管紧张素血管紧张素IIAngiotensin II受体亦属于受体亦属于G蛋白偶联受体，但是，偶联的蛋白偶联受体，但是，偶联的G蛋白的蛋白的亚基为亚

49、基为q，经过，经过PLC-IP3/DAG-PKC 通路发扬效应。通路发扬效应。四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传送信号四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传送信号 酶偶联受体指那些本身具有酶活性，或者本身酶偶联受体指那些本身具有酶活性，或者本身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。大多为只需大多为只需1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为个跨膜区段的糖蛋白，亦称为 单跨膜受体。单跨膜受体。种类繁多，但以具有种类繁多，但以具有PTK活性和与活性和与PTK偶联偶联 的受体居多。的受体居多。英文名英文名中文名中文名举例举例receptors tyrosine recept

50、ors tyrosine kinase(RTKs)kinase(RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、表皮生长因子受体、胰岛素受体等胰岛素受体等tyrosine kinase-tyrosine kinase-coupled receptors coupled receptors(TKCRs)(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞干扰素受体、白细胞介素受体、介素受体、T T细胞抗细胞抗原受体等原受体等receptors receptors serine/threonine serine/threonine kinase(RSTK

51、)kinase(RSTK)受体型蛋白丝受体型蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶转化生长因子转化生长因子受体、受体、骨形成蛋白受体等骨形成蛋白受体等receptors guanylate receptors guanylate cyclase(RGCs)cyclase(RGCs)受体型鸟苷酸环化酶受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等心钠素受体等具有各种催化活性的受体具有各种催化活性的受体一一Ras-MAPKRas-MAPK途径是途径是EGFREGFR的主要信号通路的主要信号通路表皮生长因子受体的信号转导表皮生长因子受体的信号转导 EGFR与其配体结合与其配体结合 构成二聚体构成二聚体 内源性蛋白酪氨酸激酶激

52、活内源性蛋白酪氨酸激酶激活 交互酪氨酸磷酸化交互酪氨酸磷酸化 募集细胞内的底物蛋白并使之磷酸化募集细胞内的底物蛋白并使之磷酸化 激活一系列信号转导通路激活一系列信号转导通路 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程二二JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号通路转导白细胞介素受体信号 T细胞抗原受体、细胞抗原受体、B细胞抗原受体、肥大细胞抗原受体、肥大细胞外表的细胞外表的IgE受体。受体。受体本身不具备蛋白酪氨酸激酶活性受体本身不具备蛋白酪氨酸激酶活性 非受体型的非受体型的Src家族和家族和ZAP70家族蛋白酪氨酸家族蛋白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。激酶是这一类受体的直接信

53、号转导分子。下游分子包括下游分子包括PLC、MAPK家族的活化，并家族的活化，并有多种衔接蛋白参与。有多种衔接蛋白参与。大部分白细胞介素大部分白细胞介素interlukin,IL受体受体属于酶偶联受体。属于酶偶联受体。经过经过JAKJanus Kinase-STATsignal transducer and activator of transcription通通路转导信号。路转导信号。细胞内有数种细胞内有数种JAK和数种和数种STAT的亚型存在，的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。分别转导不同的白细胞介素的信号。白介素介导的信号转导通路白介素介导的信号转导通路三三NF-B是重要的炎症

54、和应激反响信号分是重要的炎症和应激反响信号分子子NF-B是一种几乎存在于一切细胞的转录因是一种几乎存在于一切细胞的转录因子，广泛参与机体防御反响、组织损伤和应激、子，广泛参与机体防御反响、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子受体TNF-R、白介素、白介素1受体受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是号转导通路之一是NF-Bnuclear factor-B，NF-B通路。通路。NF-B 信号转导通路信号转导通路transform growth fac

55、tor,TGF受体。受体。属于单次跨膜受体，本身具有蛋白丝氨酸属于单次跨膜受体，本身具有蛋白丝氨酸激酶催化构造域。激酶催化构造域。受体活化后经过信号分子受体活化后经过信号分子Smad介导的途径介导的途径调理靶基因转录，影响细胞的分化。调理靶基因转录，影响细胞的分化。细胞内有数种细胞内有数种Smad存在，参与存在，参与TGF家族家族不同成员如骨构成蛋白等的信号转导。不同成员如骨构成蛋白等的信号转导。四四TGF受体是蛋白丝氨酸激酶受体是蛋白丝氨酸激酶TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路五、细胞信号转导过程的特点和规律五、细胞信号转导过程的特点和规律 应对信号的发生和终止非常迅速应对

56、信号的发生和终止非常迅速 信号转导过程是多级酶反响，具有级联放大效应信号转导过程是多级酶反响，具有级联放大效应 信号转导系统具有一定的通用性信号转导系统具有一定的通用性 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流信号转导途径和网络共同的规律和特点：信号转导途径和网络共同的规律和特点：影响细胞特异性反响的要素包括：影响细胞特异性反响的要素包括：细胞间信息分子的浓度细胞间信息分子的浓度 相应受体的分布与含量相应受体的分布与含量 细胞内信号转导分子的种类和含量等细胞内信号转导分子的种类和含量等 不同组织可以以不同的方式运用同一信号转不同组织可以以不同的方式运用同一信

57、号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也能够不一样，从而导致输出信号的差酶的底物也能够不一样，从而导致输出信号的差别。别。细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine第 四 节 对发病机制的深化认识对发病机制的深化认识 为新的诊断和治疗技术提供靶位为新的诊断和治疗技术提供靶位 信号转导分子的异常可以发生在编码基因，信号转导分子的异常可以发生在编码基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞内降解的全也可以发生蛋白质合成直至其细胞内

58、降解的全部过程的各个层次和各个阶段。从受体接受信部过程的各个层次和各个阶段。从受体接受信号直至最后细胞功能的读出信号发生的异常都号直至最后细胞功能的读出信号发生的异常都可以导致疾病的发生。可以导致疾病的发生。信号转导机制研讨在医学开展中的意义信号转导机制研讨在医学开展中的意义一、信号转导分子构造改动是许多疾病发生开展根底一、信号转导分子构造改动是许多疾病发生开展根底G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病：蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病：色盲色盲 色素性视网膜炎色素性视网膜炎 家族性家族性ACTH抗性综合征抗性综合征 侏儒症侏儒症 先天性甲状旁腺功能低下先天性甲状旁腺功能低下 先天性甲状腺功能

59、低下或功能亢进等先天性甲状腺功能低下或功能亢进等 G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。制。这些疾病包括：这些疾病包括：霍乱霍乱 破伤风等破伤风等 G蛋白与感染性疾病蛋白与感染性疾病肿瘤的发生和开展涉及多种单跨膜受体信肿瘤的发生和开展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生亲密相关。种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤

60、发生亲密相关。二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研讨出发点。物的研讨出发点。信号转导干扰药物能否可以用于疾病的治疗而信号转导干扰药物能否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点：又具有较少的副作用，主要取决于两点：所干扰的信号转导途径在体内能否广泛存在，所干扰的信号转导途径在体内能否广泛存在，如广泛存在，其副作用那么很难得以控制。如广泛存在，其副作用那么很难得以控制。药物本身的选择性，对信号转导分子的选择药物本身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。性越高，副作用就越小。