医院获得性肺炎抗生素选择课件

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1、医院获得性肺炎的抗生素选择广东省人民医院广东省人民医院 呼吸科呼吸科 吴健吴健内容提要内容提要与的定义及现状与的定义及现状的治疗难点的治疗难点的治疗策略的治疗策略的定义的定义儿童医院获得性肺炎管理方案(版).中华儿科杂志,():又称医院内肺炎（NP），是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎 广义的HAP包括呼吸机相关肺炎（VAP）医院获得性肺炎医院获得性肺炎（）（）气管插管后4872小时发生的肺炎 病情转严重需接受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴，但治疗方案与VAP 相同呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎（）（）我国的流行病学情况我国的流行病学情况刘又

2、宁等.中华结核和呼吸杂志.,():发生所在病房发生所在病房病例数病例数同期出院病例数同期出院病例数发病率发病率呼吸科普通呼吸科普通合计合计n，年，城市家教学医院包括：解放军总医院，北京朝阳医院，北京大学第三医院，年，城市家教学医院包括：解放军总医院，北京朝阳医院，北京大学第三医院，北京医院，上海华东医院，广州呼吸病研究所，中国医科大学附一院，沈阳军区总北京医院，上海华东医院，广州呼吸病研究所，中国医科大学附一院，沈阳军区总医院，吉林大学第二医院，南京军区南京总医院，四川大学华西医院，山东省立医医院，吉林大学第二医院，南京军区南京总医院，四川大学华西医院，山东省立医院，武汉同济医院院，武汉同济医

3、院我国家大型教学医院（含）临床调查结果我国家大型教学医院（含）临床调查结果我国患者病死率高我国患者病死率高刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.,():我国家大型教学医院（含）临床调查结果患者住院时间显著延长余丹阳 中华医学会呼吸病分会感染学组.中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会论文集:刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.,():我国家大型教学医院（含）临床调查结果项目项目可评价病例数可评价病例数天数（均数标准差）天数（均数标准差）发生后住院时间发生后住院时间发生后住时间发生后住时间抗感染疗程（治愈好转患者）抗感染疗程（治愈好转患者）发生至死亡时间（死亡患者）发生至死亡时间（死亡患者）呼吸科所有住院

4、患者平均住院时间呼吸科所有住院患者平均住院时间注：患者的平均住院时间（注：患者的平均住院时间（），显著高于同期所有住院患者的平均住院时），显著高于同期所有住院患者的平均住院时间（间（），），患者住院费用显著增加患者住院费用显著增加刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.,():我国家大型教学医院（含）临床调查结果项目项目可评价病例数可评价病例数费用（均数标准差）费用（均数标准差）患者总住院治疗费用患者总住院治疗费用发生后治疗费用发生后治疗费用抗菌药物治疗费用抗菌药物治疗费用呼吸科所有住院患者平均住院费用呼吸科所有住院患者平均住院费用注：剔除了住院总费用超过万的患者例患者总住院费用显著高于同期呼吸科住院患

5、者平均住院费用。发生后的抗菌药物治疗费用占总治疗费用的。内容提要内容提要与的定义及现状与的定义及现状的治疗难点的治疗难点的治疗策略的治疗策略、临床诊断的准确性：临床诊断的准确性：诊断标准、炎症标志物：、降钙素原、诊断标准、炎症标志物：、降钙素原、可溶可溶性髓系细胞表达触发受体、脂多糖结合性髓系细胞表达触发受体、脂多糖结合蛋白、蛋白、致病原与定植菌的鉴别、致病原与定植菌的鉴别、多药耐药菌的快速蔓延使的、多药耐药菌的快速蔓延使的治疗面临前所未有的困难治疗面临前所未有的困难诊治中面临的困难与挑战诊治中面临的困难与挑战：严重细菌耐药是目前治疗难点之一严重细菌耐药是目前治疗难点之一HAP治疗难点治疗难点

6、多药耐药菌多药耐药菌快速蔓延快速蔓延由于定植菌存在由于定植菌存在难以鉴别致病原难以鉴别致病原佘丹阳等.中华结核与呼吸杂志.;()一、侵袭性标本采集技术结合定量培养一、侵袭性标本采集技术结合定量培养()涂片发现被吞噬细胞吞噬的胞内菌的比例一；涂片发现被吞噬细胞吞噬的胞内菌的比例一；()涂片发现的优势菌与反复多次培养分离到的细菌符合；涂片发现的优势菌与反复多次培养分离到的细菌符合；()不同时间采集的标本连续次或次以上分离到单一的同种细不同时间采集的标本连续次或次以上分离到单一的同种细菌菌(纯培养纯培养)。二、以下提示发现的致病原：二、以下提示发现的致病原：细菌耐药已成为全球关注的焦点 年，世界卫生

7、日主题为”抵御耐药性”在全球范围内，“”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因新药数量“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面31983-19871988-19921993-19971998-20022003-2007.;.;我国整体铜绿假单胞菌的耐药率高我国整体铜绿假单胞菌的耐药率高汪复等.中国感染与化疗杂志.,():年中国细菌耐药性监测年中国细菌耐药性监测铜绿假单胞菌的耐药率铜绿假单胞菌的耐药率 铜绿假单胞菌是院内感染重要条件致病菌铜绿假单胞菌是院内感染重要条件致病菌铜绿假单胞菌是患者主要致病菌之一铜绿假单胞菌是患者主要致病菌之一刘又宁

8、等.中华结核和呼吸杂志.,():我国家大型教学医院（含）临床调查结果我国家大型教学医院（含）临床调查结果铜绿假单胞菌也是患者主要致病菌之一铜绿假单胞菌也是患者主要致病菌之一刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.,():我国家大型教学医院（含）临床调查结果我国家大型教学医院（含）临床调查结果铜绿假单胞菌毒力强大铜绿假单胞菌毒力强大 .,.,释放产释放产物：物：.蛋白蛋白酶类酶类 .溶血素溶血素类类 .外外毒素毒素 .酶酶 .绿脓素绿脓素非菌毛黏非菌毛黏附因子附因子藻酸盐藻酸盐生物膜生物膜鞭毛鞭毛菌毛菌毛角膜炎角膜炎医院获得性泌尿医院获得性泌尿系感染系感染 烧伤感染病死率烧伤感染病死率达达 病死率达病死率

9、达肺炎肺炎 铜绿假单胞菌感染的病死率高铜绿假单胞菌感染的病死率高血流感染血流感染 .,.,手术伤口感染手术伤口感染 免疫抑制免疫抑制 死亡死亡总数总数死亡总数死亡总数 内容提要内容提要与的定义及现状与的定义及现状的治疗难点的治疗难点的治疗策略的治疗策略单药针对单药针对铜绿力不从心铜绿力不从心联合用药联合用药铜绿耐药铜绿耐药性强性强铜绿致病铜绿致病性强性强增强抗菌增强抗菌活性活性预防耐药预防耐药指南推荐：若考虑病原体为多重耐药致病菌，指南推荐：若考虑病原体为多重耐药致病菌，选择抗菌药物的联合治疗选择抗菌药物的联合治疗.呼吸机相关性肺炎预防、诊断和治疗指南().中华内科杂志.;():迟发性迟发性H

10、APHAP或有或有MDRMDR危险因素：联危险因素：联合抗菌药物治疗合抗菌药物治疗 治疗指南治疗指南 若考虑病原体为多重耐药致病菌，若考虑病原体为多重耐药致病菌，可选择抗菌药物的联合治疗可选择抗菌药物的联合治疗中国呼吸机相关性中国呼吸机相关性肺炎预防、诊断和肺炎预防、诊断和治疗指南治疗指南 多药联合治疗降低铜绿感染病死率多药联合治疗降低铜绿感染病死率 ;:联合治疗临床疗效优于单药联合治疗临床疗效优于单药 治疗耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）的效果比较治疗耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）的效果比较单药治疗单药治疗（碳青霉烯）（碳青霉烯）联合治疗联合治疗（碳青霉烯氟喹诺酮）（碳青霉烯氟

11、喹诺酮）起始充分治疗率，起始充分治疗率，天临床治愈率，天临床治愈率，天微生物清除率，天微生物清除率，机械通气时间，天机械通气时间，天入住时间，天入住时间，天住院时间，天住院时间，天天病死率，天病死率，病死率，病死率，住院病死率，住院病死率，碳青霉烯类药物为基础的联合用药是迟发或有危险碳青霉烯类药物为基础的联合用药是迟发或有危险因素的因素的 指南推荐的治疗方案之一指南推荐的治疗方案之一.治疗指南治疗指南 迟发或有迟发或有MDRMDR危险危险因素的因素的HAP/VAPHAP/VAP抗菌药物抗菌药物联合治疗联合治疗抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素抗假单胞菌碳青霉烯类抗生

12、素-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌喹诺酮类/氨基氨基糖肽类糖肽类利奈唑胺或万古霉素利奈唑胺或万古霉素（如存在危险因素）（如存在危险因素）碳青霉烯类氟喹诺酮类是针对铜绿假单胞菌碳青霉烯类氟喹诺酮类是针对铜绿假单胞菌优选联合方案优选联合方案 :?,碳青霉烯碳青霉烯氟喹诺氟喹诺酮酮氨基糖氨基糖苷苷帕尼培帕尼培南南亚胺培亚胺培南南美罗培美罗培南南联联用用后后结结果果通过协同作用增强通过协同作用增强杀菌作用杀菌作用预防耐药菌出现、预防耐药菌出现、清除已获得耐药性清除已获得耐药性的菌株的菌株?药物毒性增加药物毒性增加费用增加费用增加碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合碳青霉

13、烯类与氟喹诺酮类联合从作用机制上里应外合抑制铜绿假单胞菌从作用机制上里应外合抑制铜绿假单胞菌碳青霉烯类碳青霉烯类阻止细胞壁合成阻止细胞壁合成氟喹诺酮类氟喹诺酮类阻碍阻碍DNADNA复制及转录复制及转录碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合用药，杀菌同碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合用药，杀菌同时预防耐药菌产生时预防耐药菌产生,.().n研究介绍：一项研究使用碳氢霉烯类联合左氧氟沙星对抗株耐药机理明确的铜绿假单胞菌，观察杀菌效果及预防耐药的状况。碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合用药抗耐药菌试验结果碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合用药抗耐药菌试验结果对左氧氟沙对左氧氟沙星单药耐药，星单药耐药，对亚胺培南对亚胺培南单药敏感单药敏

14、感联合用药联合用药在在30h30h彻彻底清除细底清除细菌菌对左氧氟沙对左氧氟沙星单药耐药，星单药耐药，使用亚胺培使用亚胺培南单药，诱南单药，诱导其耐药导其耐药联合用药联合用药在在30h30h时时彻底清除彻底清除细菌，并细菌，并有效预防有效预防亚胺培南亚胺培南耐药耐药对左氧氟沙对左氧氟沙星、亚胺培星、亚胺培南单药耐药南单药耐药联合用药联合用药可有效抑可有效抑制细菌增制细菌增殖殖对左氧氟沙对左氧氟沙星单药耐药，星单药耐药，使用左氧氟使用左氧氟沙星单药，沙星单药，诱导其耐药诱导其耐药联合用药联合用药在在12h12h时时彻底清除彻底清除细菌，并细菌，并有效预防有效预防左氧氟沙左氧氟沙星南耐药星南耐药研

15、究：联合治疗研究：联合治疗对铜绿、鲍曼不动杆菌或多重耐药菌、对铜绿、鲍曼不动杆菌或多重耐药菌、混合感染，抗菌谱更广，安全，微生混合感染，抗菌谱更广，安全，微生物清除增高，临床预后更好物清除增高，临床预后更好无降低病死率无降低病死率联合治疗的理论基石生物被膜铜绿假单胞菌耐药机制铜绿假单胞菌耐药机制 (),头孢菌素酶(染色体编码)头孢菌素耐药孔道蛋白缺失 如 碳青霉烯耐药排出泵 美罗培南,喹诺酮,青霉素,头孢菌素等耐药（或交叉耐药）氨基糖苷酶 如乙酰转移酶 氨基糖苷耐药抗生素靶位点、变异、如拓扑异构酶,喹诺酮类耐药生物被膜的定义生物被膜的定义李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。().马旅雁.：.)细菌为

16、适应恶劣环境而采取的细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式，由下列结构共一种生长方式，由下列结构共同形成的膜样结构同形成的膜样结构由胞外多糖复合物由胞外多糖复合物(藻酸盐藻酸盐,、脂多糖等脂多糖等)鞭毛鞭毛型菌毛型菌毛是多糖合成途径中的关键节点是多糖合成途径中的关键节点酶，酶，(美国蒙大拿州立大学细胞被膜工程中心)细菌生物膜的生长和成熟细菌生物膜的生长和成熟一个生物膜内的细胞通过化学信号互相进行沟通以形成微菌落并保持水通道开放与细菌的活性 这一沟通是利用化学信号进行的,在这一过程中细菌利用细胞密度依赖性调节系统，所以被称为“群体感应”（)“”.“.”,.,.细菌生物膜形成后可抵御机体防御机制和

17、抗生素攻击细菌生物膜形成后可抵御机体防御机制和抗生素攻击铜绿形成的生物被膜,.()多种常见致病菌易产生生物被膜多种常见致病菌易产生生物被膜 的致病菌均易产生生物的致病菌均易产生生物被膜被膜(,)(,)铜绿假单胞菌以生物被膜铜绿假单胞菌以生物被膜形式长期存活于患者下呼形式长期存活于患者下呼吸道，有时可表现为炎症吸道，有时可表现为炎症急性发作，感染急性发作，感染迁延迁延1.2.李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。().3.()易产生生物被膜的致病菌易产生生物被膜的致病菌l假单胞菌属（黏液性假单胞菌属（黏液性菌株和非黏液性菌株）菌株和非黏液性菌株）生物膜形成导致铜绿假单胞菌耐药性增加的假说：()生物膜阻碍

18、抗菌药物穿透基质；()徽环境的改变；()分化为耐药表型。生物膜形成可影响铜绿假单胞菌产酶的能力；生物貘形成后，抗菌药物对分泌一内酰胺酶产生不同的影响，。李钊，中华结核和呼吸杂志，（）：生物被膜可形成肺的急性和慢性感染生物被膜形成与抗菌活性抵抗正相关 :()().();().();().();().铜绿假单胞菌耐药机制与生物被膜的关系铜绿假单胞菌耐药机制与生物被膜的关系l胞外多糖复合物胞外多糖复合物(藻酸盐藻酸盐)。l阻止妨碍抗生素渗入生物阻止妨碍抗生素渗入生物被膜被膜,致细菌周围药物浓度致细菌周围药物浓度较低较低,达不到有效杀菌浓度。达不到有效杀菌浓度。l含有较高浓度含有较高浓度,使抗生素无使

19、抗生素无法作用于菌体的降解酶法作用于菌体的降解酶l铜绿假单胞菌可免受抗菌铜绿假单胞菌可免受抗菌药物的破坏药物的破坏,成为亚休眠成为亚休眠状态状态,导致反复感染导致反复感染,难以难以治愈。治愈。l铜绿假单胞菌在的保护下铜绿假单胞菌在的保护下易开启突变耐药基因易开启突变耐药基因,更更易诱导酶、一内酰胺酶的易诱导酶、一内酰胺酶的产生，成为难以治疗的多产生，成为难以治疗的多重耐药菌株。重耐药菌株。生物被膜生物被膜铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。()李钊，中华结核和呼吸杂志，（）：.铜绿假单胞菌生物被膜形成与慢性感染 当其生长条件恶劣时，形成附着于周围的无生命物质或者机体组织 发生

20、的适应性变化。一旦形成，抗生素即使剂量增加数倍，仍难凑效。高度耐药 细菌中，胞外多糖纤维或多糖一蛋白质复合体纠缠在一起并交错成立体网状（，间隙内充满了带有负电荷的藻酸盐，形成黏稠致密的黏液样物质，它们构成细菌生长的外环境，形成坚固的弥散屏障，阻碍了抗生素的渗透和弥散”。抗菌药物只能杀灭表层细菌李钊，中华结核和呼吸杂志，（）：生物被膜导致的临床危害生物被膜导致的临床危害铜绿假单胞菌形成后永久性定植于肺囊性纤维化患者的肺部，由于的保护，即使反复使用大剂量抗菌药仍不能完全清除，导致慢性持续性感染。李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。()何礼贤，.中华结核和呼吸杂志（）铜绿假单胞菌形成后易黏附在气管插管的表

21、面，继而扩散到机械通气的肺部，包含大量菌落的碎片脱落进入下呼吸道，成为持续的病原灶与难鉴别，,.,.,.左氧氟沙星可减少生物被膜内数量方法方法:采用生理盐水吸痰管系统进行的培养采用生理盐水吸痰管系统进行的培养,建立铜建立铜绿假单胞菌体外模型绿假单胞菌体外模型,银染法快速鉴定银染法快速鉴定,扫描电子显微扫描电子显微镜观察的变化镜观察的变化.结果结果:小剂量的即可以抑制铜绿假单胞菌对吸痰管载小剂量的即可以抑制铜绿假单胞菌对吸痰管载体的黏附和抑制的形成体的黏附和抑制的形成().无论是对早期或成熟对内无论是对早期或成熟对内细菌的杀菌活性均强于细菌的杀菌活性均强于()与联合应用后效果优于单与联合应用后效

22、果优于单独应用独应用().红霉素、左氧氟沙星对铜绿假单胞菌生物被膜作用的体外研究广西医科大学学报年 第期 左氧氟沙星对具有生物被膜的铜绿假单胞菌杀菌活性强，不受被膜生长速度影响,.,.大肠埃希菌对环丙沙星和左氧氟沙星的外排识别大肠埃希菌对环丙沙星和左氧氟沙星的外排识别外排外排识别识别 分子分子较较小加之小加之亲亲水性水性导导致致耐耐药药增加增加外排不被外排不被识别识别耐耐药药不增加不增加.铜绿潜在耐药危险铜绿潜在耐药危险:.环丙沙星更容易筛选出铜绿假单胞菌的耐药株环丙沙星更容易筛选出铜绿假单胞菌的耐药株 ;小结小结n我国医院呼吸科的发病率达到，的发病率达我国医院呼吸科的发病率达到，的发病率达n患者住院时间显著延长，住院费用显著增加，病死率高患者住院时间显著延长，住院费用显著增加，病死率高n患者的危险因素比例高，铜绿假单胞菌为代表的耐药病患者的危险因素比例高，铜绿假单胞菌为代表的耐药病原菌发生率高原菌发生率高n指南推荐：若考虑病原体为多重耐药致病菌，选择抗菌指南推荐：若考虑病原体为多重耐药致病菌，选择抗菌药物的联合治疗；碳青霉烯类药物联合氟喹诺酮类是优药物的联合治疗；碳青霉烯类药物联合氟喹诺酮类是优选的针对铜绿假单胞菌的方案。选的针对铜绿假单胞菌的方案。谢谢大家！