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1、12 随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)。病因不明的神经系统变性病痴呆最常见的病因Alzheimer(1906)首先描述患病率随年龄增高而增高 患病率性别差异不显著通常为散发,约5%AD患者有明确家族史Alois Alzheimer(18641915)海马和新皮层的神经元海马和新皮层的神经元普遍认为胆碱能神经元退行性病变是造成老普遍认为胆碱能神经元退行性病变是造成老年痴呆症患者认知障碍的重要原因之一。年痴呆症患者认知障碍的重要原因之一。至今
2、AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。病因可能与遗传和环境因素有关：病因可能与遗传和环境因素有关：遗传因素遗传因素:家族性家族性Alzheimer病病(familial Alzheimer disease,FAD)为常染色体显性遗传为常染色体显性遗传 21,14,19,1号染色体某些基因突变与号染色体某些基因突变与AD有关有关 AD一级亲属发病风险高一级亲属发病风险高,女性亲属更高女性亲属更高环境因素环境因素:文化程度文化程度吸烟吸烟脑外伤脑外伤重金属接触史等重
3、金属接触史等 长期用雌激素长期用雌激素非甾体抗炎药非甾体抗炎药910-淀粉样蛋白淀粉样蛋白(A)沉积，沉积，Tau蛋白过蛋白过度磷酸化度磷酸化ACh减少等减少等记忆记忆认知功能障碍认知功能障碍痴呆痴呆遗传因素遗传因素环境因素环境因素海马和前脑海马和前脑基底神经元基底神经元脱节脱节生化改变生化改变症状症状病因：病因：两种假说两种假说（p288）淀粉样蛋白生成和沉积淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经炎性斑块神经原神经原纤维缠结纤维缠结兴奋毒性兴奋毒性氧化作用氧化作用细胞死亡细胞死亡胆碱能缺失胆碱能缺失1314 Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内ACh量增加，补充脑细胞功能。本
4、品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。服用本品的绝大多数患者，红细胞AChE的抑制率大于60%。临床研究显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、中度AD患者的治疗。常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2 3周后自行消失。16 Galantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，但没有肝毒性。Galantamine对神经元的 AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE 的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，
5、本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。18占诺美林占诺美林 Xanomeline Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一.服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。20 本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2 mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。22
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