新的受体拮抗剂或激动剂筛选研究策略课件

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1、新的受体拮抗剂或激动剂筛选研究策略主要内容n受体与其调节剂n受体分类与功能n一些重要受体拮抗剂的研究n一些重要受体激动剂的研究n受体活性中心的克隆与表达n新的受体调节剂的筛选一 受体与其调节剂受体概念n受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。n受体仅是一个“感觉器”，对相应配体有极高的识别能力。n受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物(autocoid)等。n受体分子在细胞中含量极微。受体与配体 激动剂与拮抗剂n能与受

2、体特异性结合的物质称为配体(ligand)。n根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为若干亚型，如肾上腺素受体又分为1、2、1和2等亚型，其分布及功能都有区别。受体与配体有高度亲和力，多数配体在1pmol1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效应。n能激活受体的配体称为激动剂(agonist)，能阻断其活性的配体称为拮抗剂(antagonist)二、受体分类与功能受体的分类n根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：1 含离子通道的受体它们存在于快速反应细胞膜上，由单一肽链反复4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由45个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受

3、体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。N型乙酰胆碱受体就是由2、5个亚单位组成的钠离子通道。2 G-蛋白偶联受体这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要G-蛋白介导其细胞作用，例如肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体，这些受体结构非常相似，都为单一肽链形成7个-螺旋来回穿透细胞膜，N-端在细胞外，C-端在细胞内，这两段肽链氨基酸组成受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关。3 具有酪氨酸激酶活性的受体这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪

4、氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞内其他底物作用，促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子(lymphokines)的受体属于这一类型。4 细胞内受体甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。这两种受体触发的细胞效应很慢。受体的分类 四种受体类型受体的调节n受体虽是遗传获得的固有蛋白，并非固

5、定不变的，而经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。连续用药后药效递减是常见的现象，一般称为耐受性(tolerance)、不应性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis)等。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏(receptor desensitization)。nN2-ACh受体在受激动药连续作用后若干秒内发生脱敏现象，这是由于受体蛋白构象改变，钠离子通道不再开放所致。具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞(endocytosis)而数目减少，这一现象称为受体数目的向下调节(down regulation)。1 据

6、10月中风杂志（Stroke 2004;35:2396-2401）上的一项报告，在脑缺血的体外模型中，组胺H2-受体拮抗剂避免了神经元的死亡。2 美国佐治亚大学药学院Ergul报告，内皮素（ET）受体拮抗剂有可能成为治疗心血管疾病的药物。3 许多受体拮抗剂药物已经应用于临床。应用前景三 一些重要受体拮抗剂的研究1 内皮素受体拮抗剂2 白细胞介素1（IL1）受体拮抗剂3 血管紧张素受体拮抗剂4 多巴胺受体拮抗剂5 5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂 内皮素受体n在高血压和心衰等几种血管功能和结构改变的心血管疾病患者中，内皮素系统被激活。内皮素受体A（ETAR）和内皮素受体B（ETBR）为已知的两种

7、内皮素受体亚型，前者主要存在于血管平滑肌细胞，介导血管收缩和增殖；后者主要存在于内皮细胞，介导血管舒张及内皮素1的清除，激活平滑肌ETBR可引起血管收缩。n已有ETAR拮抗剂与非选择性ETARETBR拮抗剂，动物实验和早期临床研究提供了有力的证据，表明这些药物治疗心衰、原发性高血压、肺动脉高压和动脉粥样硬化有效。但由于这两种受体介导的生物学作用较复杂，使选择性内皮素受体拮抗剂和非选择性内皮素受体拮抗剂进行的治疗变得很复杂。内皮素受体拮抗剂nBQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽类拮抗剂，具有高特异性、高亲和力和水溶性的特点，能有效抑制内皮素引起的升压效应。nBMS-182874是一种口服

8、有效的特异性ETA受体拮抗剂，对多种高血压动物模型均产生良好的降压作用。nBosentan(Ro 47-0203)则是一种非肽类的混合型拮抗剂，能拮抗所有的已知内皮素受体，药理研究表明，Bosentan是一种有效的慢性降压药物，具有心血管靶器官保护作用，能减弱儿茶酚胺介导的致心肌肥厚作用。白细胞介素1（IL1）受体拮抗剂n类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的慢性炎性关节疾病。在我国，患病率为0.33%，是造成劳动力丧失与致残的主要病因之一。类风湿关节炎发病可见于任何年龄，发病一般随着年龄增长而增加，给患者和社会造成巨大负担。ILlra是一种存在于人体的蛋白

9、质类细胞因子受体拮抗剂，通过结合白细胞介素1（IL1）受体，特异性地封闭IL1的活性。IL1属于炎症性细胞因子，在多种疾病（如自身免疫病、休克、变态反应等）中表达升高，并产生促进炎症和组织损伤的病理效应。由于IL1受体拮抗剂为IL1的天然拮抗剂，因而不具有免疫原性，副反应小，大量临床试验证实其人体耐受性很好。白细胞介素白细胞介素-1-1受体拮抗剂受体拮抗剂（rhIL-1rarhIL-1ra）n现已克隆出现已克隆出IL-1IL-1受体拮抗剂（受体拮抗剂（IL-IL-1receptorantagonist1receptorantagonist，IL-1raIL-1ra），该物质可在体内），该物质可

10、在体内外封闭外封闭IL-1IL-1的活性，是一种较理想的的活性，是一种较理想的IL-1IL-1封闭因子。封闭因子。n人重组白细胞介素人重组白细胞介素-1-1受体拮抗剂（受体拮抗剂（rhIL-1rarhIL-1ra）由大肠）由大肠杆菌表达，分子量为杆菌表达，分子量为17KD17KD，可通过与白介素，可通过与白介素-1-1的的型型和和型受体结合，特异性地阻断白介素型受体结合，特异性地阻断白介素-1-1的生物学作的生物学作用。用。血管紧张素受体拮抗剂nARB（血管紧张素受体拮抗剂）类是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更

11、高的安全性。n高血压时RAS过度激活，过多生成的血管紧张素（Ang）和血管紧张素受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素受体分为AT1、AT2两种，Ang主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了ARB（血管紧张素受体拮抗剂），ARB就是与Ang竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。血管紧张素II受体拮抗剂（ATIIRa）nATIIRa 是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）之后的对高血压、动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病等具有良好作用的新一类作

12、用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的重要药物。n氯沙坦 50100mg/d、缬沙坦 80160mg/d、伊贝沙坦75-225mg/d、替米沙坦40-80mg/d 对1、2级原发性高血压（EH）的降压幅度等同于受体阻断剂、氢氯噻嗪、钙拮抗剂如控释硝苯地平及氨氯地平、ACEI 如依那普利。n具有多种生理作用如降血压、治疗心力衰竭、逆转心肌肥厚等。多巴胺受体的结构和功能n多巴胺是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质。多巴胺作为神经递质调控中枢神经系统的多种生理功能。多巴胺系统调节障碍涉及帕金森病，精神分裂症，Tourettes综合征，注意力缺陷多动综合征和垂体肿瘤的发生等。n多巴胺通过其相应的膜受体

13、发挥作用，多巴胺受体为七个跨膜区域（7-GM）组成的G蛋白偶联受体家族。目前已分离出五种多巴胺受体（DA-R）,根据它们的生物化学和药理学性质，可分为D1类和D2类受体。D1类受体包括D1和D5受体(在大鼠也称D1A和D1B受体，D1A受体即为D1受体,D1B受体即为D5受体)。D2类受体包括D2，D3和D4受体。多巴胺受体拮抗剂n吗丁啉吗丁啉/Motilium/Motilium：药物名：多潘立酮：药物名：多潘立酮/Domperidone/Domperidone 为外周性多巴胺受体拮抗剂，可促进上胃肠道的蠕动和张力恢复正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠肠运动，协调幽门的收缩，同时也能增强食道

14、的蠕动和食道下端括约肌的张力。由于它对血脑屏障的渗透力差，对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用，因此可排除精神和中枢神经的副作用。n利培酮 Risperidone：苯 并 异 噁 唑 衍 生 物，是 新 一 代 的 抗 精 神 病 药。5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂n5-羟色胺（5-HT）主要存在于脑组织，肠道嗜铬组织和血小板中。其受体根椐对不同配基的亲和力可分为7类，各类中又可分为若干受体亚型。5-HT1A受体主要分布于神经中枢，交感神经末稍及平滑肌细胞上，介导血管扩张，而5-HT2受体可以导致血管收缩。5-HT可通过HT2受体使体内缩血管物质如组胺，PGF2，血管紧张素，去甲肾上腺素的释放增多

15、，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖。在某些类型的原发性高血压中起一定的作用。5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂n酮舍林(Ketanserin)是高度选择性的HT2受体拮抗剂，兼有较弱的1-受体阻滞作用，能干扰5-HT的缩血管作用，降低外周血管阻力，器官血流增多，血压下降，尚能阻断5-HT导致的血管平滑肌细胞增殖。n乌拉地尔(Urapidil)可阻断外周突触后膜1受体，兼有兴奋中枢5-HT1A 受体，抑制外周交感神经张力，增强副交感神经活动而降压。本类药具有较强的血管扩张作用，因对中枢的5-HT1A 受体有兴奋作用而阻断反射性的心动过速。对心输出量，动脉压力感受器，心肺反射无影响。四 一些重要

16、的受体激动剂研究1 5-羟色胺（5-HT4）受体激动剂2 GABA受体选择性激动剂3 2受体激动剂4 雌激素受体(estrogen receptor）激动剂5-羟色胺（5-HT4）受体激动剂n莫沙必利为5-羟色胺（5-HT4,serotonin-4 n）受体激动剂，剌激乙酰胆碱释放，增强胃及十二指肠运动，为新型安全有效的消化道动力药。n枸橼酸莫沙必利片 5HT4激动剂nZelnorm本品是新一类以胃肠道为标靶开发的5-羟色胺4受体激动剂(5HT4激动剂)中的第一个。通过激活5HT4受体，本品可刺激胃肠道的蠕动反射，并使受损的能动性正常化。本品是第一个证明能缓解以便秘为主的女性应激性肠综合征(I

17、BS)的腹痛、腹部不适、胃气胀和便秘的药物。n2004年于7月24日成为第一个和唯一一个获FDA批准的处方药治疗IBS。本品由Novartis公司研制，国际上还有一个商品名为Zelmac。本品已在30多个国家获得许可，包括澳大利亚、瑞士、加拿大和巴西。GABAGABA受体受体nGABA是哺乳类动物中枢神经系统中的一种抑制性氨基酸递质，通过其三种受体发挥生理作用。随着对脑缺血损伤机制的研究，发现，GABA的三种受体在脑缺血损伤与修复中发挥了重要的作用。GABA受体分为GABA-A,GABA-B和GABA-C3种亚型。nGABA-A受体分布于整个神经系统,属配体门控离子通道受体,由GABA识别位点

18、、安定识别位点和Cl通道三部分组成。GABA-A受体具有16 14,14,2l,2s,3,等亚单元，每个GABA-A受体由四种共5个亚单元（如221等）组成，每个亚单元由具有四个跨膜螺旋（M1,M2,M3,M4）的长肽链组成。GABA受体选择性激动剂nGABA-A受体选择性激动剂：蝇覃醇（muscimol）作用比GABA强10倍以上。THIP(4,5,6,7,-四氢异恶唑5，4，-C-吡啶酮-3醇)是蝇蕈醇的同类物，毒性较低且具镇痛作用。荷包牡丹碱作用于GABA-A受体的识别位点，选择性地阻断GABA-A受体。印防己毒素直接作用于Cl-通道，是GABA不可逆的阻断剂。GABA-B受体选择性激动

19、剂有苯氨丁酸（baclofen）。nGABA-C受体选择性激动剂有：TACA(trans-4-aminocrotonic acid),蝇蕈醇,CACA(cis-4-aminocrotonic acid)。拮抗剂有3APPA(3-aminoproyl phossphonic acid)。而kojic amone及progabode对GABA-A GABA-B受体均有激动作用。（蕈xun)2受体激动剂n2-受体激动剂作用于小气道，通过兴奋2受体而松弛支气管平滑肌，增强肾上腺皮质激素受体的移位。n人体的支气管平滑肌受交感和副交感神经的双重支配，细胞膜分别存有肾上腺素、1、2、胆碱能M受体，其中2受体

20、的结构为413个氨基酸多肽，分布于磷脂双层细胞膜上，2受体激动剂可激活细胞膜上的腺苷酸环化酶，后者又催化细胞内cAMP的合成，使游离Ca2+减少，cAMP的水平提高可稳定支气管平滑肌的膜电位，扩张支气管；并能使肥大细胞和嗜硷细胞的cAMP水平提高，对细胞膜亦有稳定作用，并抑制组胺、慢反应物质(SRS-A)等过敏介质的释放，从而减轻由于这些介质所引起的支气管痉挛和呼吸道黏膜充血水肿现象。n20世纪60年代末，首例选择性2受体激动剂沙丁胺醇上市，开创了选择性激动剂的治疗史，其平哮效果较理想，气雾吸入可迅速缓解哮喘的急性发作，口服可预防频发和慢性哮喘的控制，但作用持续时间尚短(短效)，给药次数频繁，

21、长期使用可致气道高反应性进一步增加，平滑肌受体下调而对药物出现耐受，过度和频繁应用会使病情恶化而增加死亡率。n80年代以来，选择性2受体激动剂已广泛用于支气管哮喘(Bronchia asthma)、慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)的治疗，其松弛平滑肌的作用强大，起效在数分钟之内，受到临床欢迎，成为缓解轻、中度急性哮喘的首选。2受体激动剂2受体激动剂 对2受体有较强选择性，对1受体无作用。口服有效。采用吸入给药法几乎无心血管系统不良反应。但剂量过大仍可引起心悸、头晕、手指震颤等。临床常用的有：沙丁胺醇(salbutamol，

22、舒喘灵)对2受体作用强于1受体，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的110。适用于夜间哮喘发作。克伦特罗(clenbuterol)为强效选择性2受体激动剂,福莫特罗(formoterol)和沙美特罗(salmeterol)均为长效选择性2受体激动药，作用强而持久。Tab1.The general situation of the Tab1.The general situation of the 2 2-r-receptor agonisteceptor agonist 药物名称药物名称 商品名商品名 研发与上市公司研发与上市公司 首次上市时间首次上市时间 上市国家上市国家沙丁胺醇沙丁胺醇 全特宁、

23、爱莎、舒喘灵全特宁、爱莎、舒喘灵 英国英国GlaxoGlaxo-Welcome 1968-Welcome 1968年年1111月月 英国英国Salbutamol VentolinSalbutamol Ventolin、SaltanolSaltanol 公司公司特布他林特布他林 博利康尼博利康尼 瑞典瑞典Astra zenacaAstra zenaca 1978 1978年年5 5月月 瑞士瑞士Terbutaline BricanylTerbutaline Bricanyl、ArubendolArubendol 公司公司非诺特罗非诺特罗 备劳喘备劳喘 德国德国BoehringerBoehring

24、er 1976 1976年年6 6月月 德国德国Fenoterol BerotecFenoterol Berotec、Airum IngelheimAirum Ingelheim公司公司妥洛特罗妥洛特罗 丁氯喘、喘舒、息克平丁氯喘、喘舒、息克平 日本日本Tanabe SeigakuTanabe Seigaku 1981 1981年年9 9月月 日本日本Tulobuterol ChlobamolTulobuterol Chlobamol、BerachinBerachin (田边田边)制药株式会社制药株式会社吡布特罗吡布特罗 吡丁醇吡丁醇 美国美国PfizerPfizer公司公司 19821982

25、年年7 7月月 日本日本Pirbuterol MaxairPirbuterol Maxair、ExirelExirel克仑特罗克仑特罗 氨哮素氨哮素 德国德国BoehringerBoehringer 1986 1986年年3 3月月 日本日本Clenbuterol Spiropent IngelheimClenbuterol Spiropent Ingelheim公司公司福莫特罗福莫特罗 安通克安通克 日本日本Yamanouchi 1986Yamanouchi 1986年年1111月月 日本日本Formoterol AtockFormoterol Atock (山之内山之内)制药株式会社制药株

26、式会社班布特罗班布特罗 邦尼、罗利、帮备邦尼、罗利、帮备 瑞典瑞典Astra zenacaAstra zenaca 1987 1987年年6 6月月 瑞典瑞典Bamubuterol BambecBamubuterol Bambec 公司公司丙卡特罗丙卡特罗 美喘清美喘清 中国天津大冢制药中国天津大冢制药 19881988年年1 1月月 中国中国Procaterol MeptinProcaterol Meptin、MasacinMasacin 有限公司有限公司瑞普特罗瑞普特罗 茶丙喘宁茶丙喘宁 德国德国HomburgHomburg公司公司 19901990年年2 2月月 德国德国Reproter

27、ol BronchodilReproterol Bronchodil 利米特罗利米特罗 立灭喘、哌喘定立灭喘、哌喘定 美国美国RickerRicker公司公司 19911991年年7 7月月 美国美国Rimiterol AsmatenRimiterol Asmaten 沙美特罗沙美特罗 施立稳、施立碟施立稳、施立碟 英国英国GlaxoGlaxo-Welcome 1990-Welcome 1990年年9 9月月 英国英国Salmeterol SereventSalmeterol SereventStructureandfunctionaldomainsofERandERThe classical

28、 ER(now called ER)contains 595 amino acids with a central DNA-binding domain(DBD),along with a carboxy-terminal hormone-binding domain(HBD).called ER,has been dentified,ER is somewhat shorter than ER ,containing 530 amino acids.8 The region of highest homology between ER and ER is in the DBD(95%).Th

29、ere is less conservation in the A/B,D,and E domains.genistein,are ER-selective agonists.雌激素受体(estrogenreceptor，ER）estrogenreceptor(ER)selective estrogen receptor modulators(SERMs)SERMs bind ER,alter receptor conformation,and facilitate binding of coregulatory proteins that activate or repress transc

30、riptional activation of estrogen target genes.Chemicalstructuresof17estradiolandvariousSERMs.Oestradiol:Oestrogen Receptor Complex五 受体活性中心的克隆与表达现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶分子药靶。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体（GPCR）靶点占绝大多数。GPCR家族是药物开发史上最有价值的受体药物靶体之一，涉及到目前市场上几乎60%的处方药物。治疗受GPCR调节疾病的药物覆盖了大多数医疗领域，

31、在全球市场上的年销售额达到几十亿。受体靶克隆n华大天源生物科技公司已成功克隆了五十余个与心血管疾病、肥胖症、衰老、糖尿病及神经系统等重要疾病相关的药物靶体。n如2R（肾上腺素受体，心血管疾病相关），5-HT7 R（5-羟色胺受体，精神疾病相关）,MC4R（Melanocortin4 receptor,黑皮质激素受体，肥胖相关），D1R（D1 receptor,多巴胺受体，精神疾病相关），PTH receptors（副甲状腺激素受体，甲状旁腺功能亢进相关），Substance P receptor，PAFR（PAF receptor,血小板活化因子受体，炎症、哮喘相关）等。正在克隆的药物靶体包括

32、：H1R,H2R（H1 receptor,H2 receptor组胺受体，镇痛相关），D5R（D5 receptor,多巴胺受体，精神疾病相关）等。白细胞介素12(interleukin 12,IL-12)nIL-12受体 nIL-12R亚单位的基因最近克隆成功，推算有662个氨基酸，裸肽分子量70kDa，糖基化后约为100kDa。IL-12R亚单位为型穿膜蛋白，胞膜外区含516个氨基酸残基，与gp130、G-CSFR、LIFR高度同源。单体IL-12R不结合IL-12，双体或寡聚体IL-12R亚单位与IL-12(p40亚单位为与受体结合部位)结合为低亲和力，Kd26nM。HIV受体n人免疫缺

33、陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)是引起艾滋病的病原。由于该病的病死率较高，目前尚没有被广泛接受的有效的医治方法。在感染HIV时，HIV首先与靶细胞上的受体(receptor)结合后，才能进入该细胞并在其内繁殖。所以充分地了解HIV的受体及辅助受体(coreceptor)，对控制HIV的感染和传播是至关重要的。HIV受体的CD4n早在10多年以前，人们就发现CD4是HIV的受体。后来经研究发现，HIV包膜糖蛋白前体gp160转录后切割成gp120和gp41，二者以非共价键方式连接在一起，形成分别由三个gp120和gp41所组成的寡聚体，其中gp41可穿过

34、病毒的包膜。gp120与宿主细胞的CD4分子具有较高亲和力，通过二者的识别，病毒吸附到细胞的表面并使gp41的构型发生变化，触发细胞间融合，受感染并表达gp120的细胞与未受感染的正常的CD4细胞形成合胞体(syncytium)，而导致该正常细胞死亡。六 新的受体调节剂的筛选受体调节剂的筛选n在1982年，Nisbet曾提出受体定向筛选（Receptordirected screen)的设想，随后该方法受到国内外学者的关注，1990年至2000年发表15类70多种微生物来源的受体拮抗剂或激动剂。n筛选系统：建立体外的受体结合反应系统，受体膜可以取自大鼠脑皮层或细胞培养的动物细胞膜。筛选模型与拮抗剂受体种类受体拮抗剂缩胆囊素受体（CCK）Asperlicin催产素受体（Oxytocin）L156，373内皮素受体（Endothelin）WS7338AD肾上腺素受体MY336N甲基D天门冬氨酸受体（NMDA)ES-242-1,-2,-8白血胞三烯B4受体（LTB4）WF11，605血小板分化生长因子受体SU101n第九讲 新的酶抑制剂筛选研究策略