第十四章调血脂药课件

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1、19:46第十四章第十四章 调血脂药调血脂药19:46第十四章第十四章 调血脂药调血脂药19:46一、概述一、概述 动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,ASAtherosclerosis,AS)是心脑是心脑血管病的主要病理基础。血管病的主要病理基础。ASAS主要发生在大及中动主要发生在大及中动脉，特别是冠状脉，特别是冠状A A、脑、脑A A和主和主A A。此时，动脉壁硬。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。栓塞。动脉弹性减

2、弱易于破裂而造成出血动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。谢异常具有重要意义。19:46AS危险因素危险因素19:46（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能19:46（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能19:46（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能19:46甘油三酯（甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（胆固醇（c

3、holesterol,Ch）磷脂（磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸游离脂肪酸(free fatty acid,FAA)特点：不溶于水特点：不溶于水 (二二)血脂和脂蛋白成份及其生理功能血脂和脂蛋白成份及其生理功能载脂蛋白（载脂蛋白（apolipoprotein,Apo)+（溶于血浆，并能运输和代谢）（溶于血浆，并能运输和代谢）胆固醇酯（胆固醇酯（CE）游离胆固醇（游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低按脂蛋白密度高低 脂蛋白脂蛋白19:46 血浆主要脂蛋白特征血浆主要脂蛋白特征19:46 分类分类 生成部位生成部位 运输功能运输功能CM 肠壁肠壁 脂质脂

4、质/肠内肠内外周组织、肝脏组织外周组织、肝脏组织 VLDL 肝脏肝脏 内源性脂质内源性脂质/肝脏肝脏 肝外组织肝外组织LDL 肝脏肝脏 内源性脂质内源性脂质/肝脏肝脏 肝外组织肝外组织 HDL 肝脏、肠壁肝脏、肠壁 胆固醇胆固醇/外周组织外周组织 肝脏组织肝脏组织 （胆固醇逆转运）（胆固醇逆转运）19:46（三）脂蛋白代谢（三）脂蛋白代谢脂蛋白的正常代谢脂蛋白的正常代谢脂蛋白的代谢异常与心脑血管疾病脂蛋白的代谢异常与心脑血管疾病 高脂蛋白血症高脂蛋白血症 AS AS 心血管疾病心血管疾病 (冠心病冠心病)19:4619:4619:46 （2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病）脂蛋白代谢异常和心血管疾

5、病19:46高脂蛋白血症的分型高脂蛋白血症的分型19:46二、调血脂药物的分类二、调血脂药物的分类v调血脂药调血脂药v抗氧化剂抗氧化剂v多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类v血管内皮保护药血管内皮保护药主要降低总胆固醇和主要降低总胆固醇和LDL的药物的药物主要降低主要降低TG和和VLDL的药物的药物其他调血脂药物其他调血脂药物19:46 第第1节节 主要降低主要降低TC和和LDL的药物的药物 1.HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 19:46 他汀类的体内过程他汀类的体内过程19:46【治疗【治疗AS的机制的机制】他汀类调节血脂和非调脂机制他汀类调节血脂和非调脂机制 LDL、Ch 促进促进LDL受体的

6、转录受体的转录 肝肝cell表面表面LDL-R LDL向肝内转移向肝内转移竞争性（）竞争性（）HMG-CoA还原酶还原酶Ch合成合成VLDL代谢加速代谢加速 VLDL 肝内肝内ApoB-100合成合成()VLDL合成合成 TG IDL LDL抑制血小板聚集抑制血小板聚集和提高纤溶活性和提高纤溶活性防止血栓形成防止血栓形成稳定或缩小稳定或缩小AS斑块斑块减轻减轻AS过程的过程的炎性反应炎性反应减轻或逆转增厚减轻或逆转增厚的血管壁的血管壁改善血管内皮改善血管内皮19:46ApoB-100代谢加速代谢加速HDL19:46【临床应用【临床应用】la、b高高Ch血症、血症、l型糖尿病及肾病综合症所致高型

7、糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症血症型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症有剂量依赖性有剂量依赖性【降脂【降脂作用特点作用特点】LDL-RLDLTC 强强LDL VLDL TG TC LDLIDL TG TCHDL（VLDL代谢代谢）TC弱弱 19:46 【不良反应【不良反应】副作用很少，偶见胃肠道反应。副作用很少，偶见胃肠道反应。大剂量可出现皮肤潮红、头痛。大剂量可出现皮肤潮红、头痛。偶有无症状性转氨酶偶有无症状性转氨酶，约，约1%1%致肌酸磷酸激酶致肌酸磷酸激酶 （CPKCPK）,停药停药 2 23 3个月可恢复。个月可恢复。1%1%发生横纹肌溶解症发生横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（以辛伐他

8、汀、西立伐他汀（）多见。）多见。表现为肌痛、肌酸激酶表现为肌痛、肌酸激酶(CPK,(CPK,CPKCPK升高是升高是RLRL的标志的标志)严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意注意 定期定期血清和尿中肌红蛋白血清和尿中肌红蛋白，有助于有助于RLRL的早期诊断的早期诊断 肌痛应查肌痛应查CPKCPK 与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。19:46 2001 2001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停止销售日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有拜斯亭（西立伐他汀钠），

9、原因是美国有3131例，例，其他国家有其他国家有2121例因服用该药导致横纹肌溶解症而例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。死亡。横纹肌溶解症横纹肌溶解症(rhahdomyolysis(rhahdomyolysis，RL)RL)是指横是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常注水感，尿色异常(黑红或可乐色黑红或可乐色)，血清肌酸激，血清肌酸激酶酶(CK)(CK)显著增

10、高，超过正常显著增高，超过正常1010倍以上，血、尿肌倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。19:46对他汀类药物的评价对他汀类药物的评价19:46考来烯胺考来烯胺+胆汁酸胆汁酸胆汁酸重吸收胆汁酸重吸收肝内肝内Ch转化转化 肝内肝内Ch LDL-R活性活性LDL-Ch经受体经受体 进入肝细胞进入肝细胞 血浆血浆 TC和和 LDL Ch2.胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂考来烯胺考来烯胺消胆胺）消胆胺）考来替泊（考来替泊（降胆宁）降胆宁）【治疗【治疗AS的机制】（见图）的机制】（见图）19:46Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA还原酶还原

11、酶胆固醇胆固醇7羟化酶羟化酶胆汁酸胆汁酸门静脉门静脉经胆道经胆道胆汁酸胆汁酸树脂类树脂类螯合剂螯合剂活性活性分解分解胆汁酸结合树脂作用示意图胆汁酸结合树脂作用示意图19:4619:46【作用特点【作用特点】LDL-R LDL(25%25%)TC(20%20%)对对VLDL 和和TG影响小影响小对对HDL无影响，还能有所提高。无影响，还能有所提高。【临床应用【临床应用】（1）主要治疗主要治疗a型高脂蛋白血症，与他汀类药型高脂蛋白血症，与他汀类药物合用，作用显著增强。物合用，作用显著增强。（2）考来烯胺与普罗布考合用：协同降低）考来烯胺与普罗布考合用：协同降低TC和和LDL-C，还可互相减轻不良反

12、应。，还可互相减轻不良反应。（3）b型高脂蛋白血症者，应与贝特类药物联型高脂蛋白血症者，应与贝特类药物联合应用。合应用。19:46【不良反应【不良反应】胃肠道反应胃肠道反应 应用剂量较大，有特殊的臭味和一定的刺激性，应用剂量较大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不良、便秘等（一般良、便秘等（一般2w内可消失）。内可消失）。大剂量可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致），减少大剂量可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致），减少脂溶性维生素、铁、镁、锌及叶酸的吸收。脂溶性维生素、铁、镁、锌及叶酸的吸收。药物相互作用：易影响多种药物尤其是

13、弱酸性药药物相互作用：易影响多种药物尤其是弱酸性药物吸收。物吸收。第第2节节 主要降低三酰甘油和主要降低三酰甘油和极低密度脂蛋白的药物极低密度脂蛋白的药物19:46 【药物品种【药物品种】氯贝丁酯（氯贝丁酯（clofibrate，安妥明，安妥明）易出现肝胆系）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。新型的新型的贝特类：贝特类：非诺贝特（非诺贝特（fenofibrate，立平脂，立平脂）苯扎贝特（苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂，必降脂，必苯扎贝特脂）吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐，诺衡、吉非罗齐）

14、环丙贝特（环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸，环丙降脂酸）1.贝特类（贝特类（苯氧芳酸类）苯氧芳酸类）19:46（1）抑制）抑制Ac-CoA羧化酶羧化酶FAA从脂肪组织进入肝从脂肪组织进入肝合成合成 TG、VLDL（2）增强）增强LPL活性活性加速加速CM、VLDL的分解，增的分解，增加加HDL的合成，促进的合成，促进Ch逆转运和粪便逆转运和粪便Ch的排泄。的排泄。（3）促进）促进LDL颗粒的清除颗粒的清除【机制【机制】调脂机制和非调脂机制调脂机制和非调脂机制（一）（一）调脂机制调脂机制19:46（二）非调脂机制（二）非调脂机制降低某些凝血因子的活性降低某些凝血因子的活性 减少纤溶

15、酶原激活物抑制减少纤溶酶原激活物抑制 剂的产生。剂的产生。降低血小板的反应性和聚降低血小板的反应性和聚 集性集性 【作用特点【作用特点】VLDL分解分解合成合成 VLDL TG 、TCVLDLIDL LDLLDL-R表达表达 LDL TCHDL TC血栓血栓溶解溶解治疗治疗AS19:46【临床应用【临床应用】bb、型和混合型高脂蛋白血症，型和混合型高脂蛋白血症，尤其是尤其是VLDLTGVLDLTG，同时，同时HDLHDL的脂蛋白异常。的脂蛋白异常。苯扎贝特苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TGTG者。者。吉非吉非贝齐：贝齐：主要用于主要用于型高脂蛋白血症型

16、高脂蛋白血症非诺非诺贝特：贝特：为血清高为血清高TGTG血症的首选药，血症的首选药，可降低可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。环丙环丙贝特：贝特：bb、IVIV型型和和混合型高脂蛋白血症混合型高脂蛋白血症19:46 【不良反应【不良反应】胃肠道反应（胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。）：最常见，但患者可以耐受。乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。偶有肌痛、尿素氮偶有肌痛、尿素氮、转氨酶、转氨酶，停药可恢复。，停药可恢复。氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、

17、胆石症、心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。注意：注意：肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性出血倾向）出血倾向）19:46 【机制【机制】减少游离脂肪酸向肝内转移，降低减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和的产生和 分泌，进而降低血浆内分泌，进而降低血浆内IDL、LDL水平。水平。激活激活LPL,增加增加VLDL的清除率，引起的清除率，引起TG引起引起HDL分解减少

18、分解减少HDL抑制抑制TXA2和增加和增加PGI2的生成的生成,抑制血小板的聚集抑制血小板的聚集 并扩张血管。并扩张血管。2、烟酸（、烟酸（VitB3）19:46食物脂肪食物脂肪小肠小肠脂肪脂肪CM合成脂肪合成脂肪 脂肪细胞脂肪细胞合成、储存、动员脂肪合成、储存、动员脂肪心、肌、肾心、肌、肾VLDLCM烟酸烟酸（）脂肪酶（）脂肪酶FAAIDLLDL 肝肝糖糖脂肪脂肪VLDL产生和分泌产生和分泌 烟酸烟酸作用机制作用机制19:46VLDLTGVLDLTG、ChCh IDL IDL TG TG、Ch Ch LDLLDL Ch Ch慢而弱慢而弱【临床应用【临床应用】HDL Ch HDL Ch【降脂特

19、点降脂特点】19:46【不良反应【不良反应】治疗量有明显副作用治疗量有明显副作用 血管扩张血管扩张 (PGI2)胃肠反应甚至胃溃疡。胃肠反应甚至胃溃疡。肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受，肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受，不不宜在糖尿病患者中使用烟酸。宜在糖尿病患者中使用烟酸。皮肤潮红和瘙痒皮肤潮红和瘙痒 低血压（与降压药合用症状加重）低血压（与降压药合用症状加重）烟酸烟酸+阿司匹林阿司匹林缓解烟酸所致血管扩张缓解烟酸所致血管扩张延长延长烟酸烟酸t 防止烟酸所致高尿酸血症防止烟酸所致高尿酸血症19:46 阿昔莫司（阿昔莫司（acipimoxacipimox，氧甲吡嗪，氧甲吡嗪)为烟酸衍生物，

20、能强而持久地抑制脂肪组织为烟酸衍生物，能强而持久地抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，抑制的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，抑制VLDL及及LDL的合成，明显降低的合成，明显降低TG在血浆中的浓在血浆中的浓度。度。可改善糖尿病病人空腹血糖和糖耐量，且不可改善糖尿病病人空腹血糖和糖耐量，且不引起血尿酸水平的升高。适引起血尿酸水平的升高。适用于用于型高脂蛋型高脂蛋白血症，及伴有白血症，及伴有2型糖尿病的高脂血症病人。不良型糖尿病的高脂血症病人。不良反应较少较轻反应较少较轻。第第3 3节节 其他调血脂药其他调血脂药19:46 (一一)抗氧化剂抗氧化剂血管平滑肌血管平滑肌C增殖迁移增

21、殖迁移 促进内皮促进内皮cell释释放放PL衍化生长衍化生长因子（因子（PDGF）OFR OFR 损伤血管内皮损伤血管内皮 氧化氧化LDLLDL产生产生oxox-LDL-LDL ASAS 促进促进MC向向 内皮粘附内皮粘附移向内皮下（形成移向内皮下（形成 M）泡沫细胞泡沫细胞 PL聚集和聚集和血栓形成血栓形成LP（a）VLDL HDL氧化氧化 19:46 普罗布考（普罗布考（probucol,丙丁酚）丙丁酚）【治疗【治疗AS的机制的机制】1 1抗氧化：抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDLOX-LDL形成。形成。2 2调血脂：调血脂：TC10%20%，LDL-

22、C 10%15%HDL及及apoAI，不影响，不影响TG、VLDL 3.3.抗抗ASAS病变病变:阻止阻止ASAS发展和促消退发展和促消退,缩小或消缩小或消 除黄色瘤。除黄色瘤。19:46 【临床应用【临床应用】v可用于各型高可用于各型高Ch血症，但主要用于血症，但主要用于型特别是型特别是a型高脂蛋白血症的治疗。型高脂蛋白血症的治疗。v继发于肾病综合征或糖尿病的继发于肾病综合征或糖尿病的型高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症。因因HDL下降，只作为第二线或第三线治疗药下降，只作为第二线或第三线治疗药在杂合子高在杂合子高Ch血症中，普罗布考是唯一降血症中，普罗布考是唯一降Ch和使和使 黄色瘤消退的降血脂

23、药。黄色瘤消退的降血脂药。19:46【不良反应【不良反应】少而轻少而轻胃肠反应胃肠反应偶有肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、偶有肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、PL减少、减少、肌痛、感觉异常肌痛、感觉异常可能导致可能导致QT间期延长，近期有心肌损害者禁用。间期延长，近期有心肌损害者禁用。注意事项注意事项:因可降低因可降低HDL，长期治疗过程中应密切观察，长期治疗过程中应密切观察HDL的的 变化。变化。经治疗经治疗3个月后仍无个月后仍无Ch降低者，应停药。降低者，应停药。为了避免心脏毒性，治疗前后应仔细检查为了避免心脏毒性，治疗前后应仔细检查ECG，若若 有有QT间期延长应慎用。间期延长应慎用。1

24、9:46（二）多烯脂肪酸类（二）多烯脂肪酸类19:46（三）粘多糖和多糖类（三）粘多糖和多糖类19:46（三）粘多糖和多糖类（三）粘多糖和多糖类19:46用药的条件用药的条件 调整饮食及改善生活方式（调整饮食及改善生活方式（3-63-6月）后，血脂各项诊断月）后，血脂各项诊断指标仍不正常者，进行药物治疗。指标仍不正常者，进行药物治疗。选药依据选药依据v根据药物的有效性、安全性、耐受性及治疗成本。根据药物的有效性、安全性、耐受性及治疗成本。v根据高脂血症的病因、病情根据高脂血症的病因、病情v根据药物作用机制及特征根据药物作用机制及特征v根据临床经验根据临床经验各种高脂血症的选药各种高脂血症的选药

25、高高ChCh血症血症首选他汀类药物首选他汀类药物 轻、中度轻、中度可选用贝特类可选用贝特类19:46应用注意应用注意疗程：疗程：11个月个月药后随访、饮食宣传药后随访、饮食宣传定期复查血脂，根据疗效调整选药及用药剂量定期复查血脂，根据疗效调整选药及用药剂量定期监测相关的安全指标定期监测相关的安全指标肝功、肝功、CKCK。如他汀类药物主要监测。如他汀类药物主要监测CPKCPK让患者熟知可能出现横纹肌溶解的预兆及症状。让患者熟知可能出现横纹肌溶解的预兆及症状。高高TGTG血症血症首选贝特类药物首选贝特类药物 轻中度轻中度烟酸及其衍生物（如阿西莫司，不良反应较少）烟酸及其衍生物（如阿西莫司，不良反应较少）轻度轻度可选用鱼油制剂。可选用鱼油制剂。