ACCP瓣膜性心脏病和瓣膜置换术后抗凝治疗指南

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1、ACCP 瓣膜性心脏病和瓣膜置换术后抗凝治疗指南心脏瓣膜病最严重的并发症是栓塞。抗凝治疗虽然不能消除，但是可 以减少发生这一严重后果的可能性。如果这一治疗没有风险，费用低 廉，所有心脏瓣膜病的病人都应该进行治疗。然而抗凝治疗，特别是 双香豆素类药物和肝素具有出血的潜在风险；风险的大小与应用的药 物、抗凝药物的抗凝强度和临床上病人个体差异相关。例如，心内膜 炎、妊娠和有出血倾向的病人的抗凝治疗的风险加大。我们根据 ACCP 最新指南就各种心脏瓣膜病以及机械性瓣膜和生 物性瓣膜置换术后发生血栓栓塞的风险提出抗凝治疗的策略。主要关 注需要抗凝治疗的门诊病人长期应用抗凝药物的问题。 由于患血栓栓塞高危

2、险性的病人进行抗凝治疗的得益大于低危险性 的病人，抗凝治疗的总得益应该排除抗凝治疗导致的出血风险。同时， 血栓栓塞的后果总体上讲比抗凝治疗引起的出血并发症更严重。因此 绝大多数病人愿意接受为预防脑卒中承担抗凝治疗潜在的出血风险。一、风湿性二尖瓣疾病风湿性二尖瓣疾病发生栓塞的风险大于任何其他常见的瓣膜性心 脏病。尽管在过去的四十年中手术和长期抗凝治疗的频繁应用改变了 这一疾病的自然病史，几个早期大规模二尖瓣狭窄的系列流行病学资 料显示栓塞的发生率为9%14%；总体上讲，每一个风湿性二尖瓣 瓣膜病病人在疾病的过程中发生有症状栓塞的可能性至少为 20。发生心房颤动后栓塞的发生率明显增加。高龄和心脏指

3、数降低的 风湿性心脏瓣膜病病人栓塞的风险更大，栓塞的风险和二尖瓣钙化、 二尖瓣瓣口面积 0 或临床分型的相关性不强。有些研究者指出频繁发 生栓塞的二尖瓣瓣膜病病人瓣膜本身的病变轻，有报告指出 12.4的 风湿性二尖瓣瓣膜病病例以栓塞为首发症状。目前还不清楚血栓栓塞 和左心房大小之间的关系。早期关于风湿性二尖瓣瓣膜病的研究报告 两者有弱相关性。然而有些研究报告指出，在非瓣膜性心房颤动的病 人中，左心房大小是血栓栓塞的一个独立预测因子，另外一个包括 1066 例心房颤动病人的研究未发现这种相关性。 在一个包括500多例二尖瓣狭窄病人的前瞻性研究中鉴别了窦性心律 或合并心房颤动病人发生栓塞的危险因子

4、。在平均36.922.5 个月的 随访中，评价9 个临床指标和10 个超声心动图指标对预测栓塞的意 义。窦性心律患者发生栓塞的预测因子是年龄、存在左房血栓和明显 的主动脉返流。和以前的研究结果不同，二尖瓣瓣口面积与栓塞危险 性增加相关。这一研究确立了窦性心律患者左房血栓和全身血栓栓塞 的关系，并支持在这组病人中进行抗凝治疗。心房颤动病人既往栓塞 病史与再发栓塞相关。经皮二尖瓣球囊扩张术可以减少合并心房颤动 的二尖瓣狭窄病人发生栓塞的危险性。建议早期应用这一治疗才能获 益。已经有过一次栓塞的瓣膜病病人，30%65%会再发栓塞，其中 60%65%发生于首次栓塞的一年之内而且绝大多数发生在6个月以

5、内。二尖瓣成形术似乎不能消除血栓栓塞的风险。因此，二尖瓣成形 术术前应该进行长期抗凝治疗，术后也应该继续抗凝治疗。目前风湿性心脏瓣膜病导致的栓塞并发症正在减少，而缺血性心 脏病导致的栓塞正在增加。风湿性心脏病导致的栓塞并发症减少的原 因有两个：一是风湿性心脏病病人绝对数量的减少，二是抗凝治疗在 这些病人当中长期的应用。1风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或栓塞病史尽管没有随机临床试验评价，长期抗凝治疗对于减少二尖瓣瓣膜 病栓塞发生率的作用不容质疑。在一项观察性研究中，二尖瓣瓣膜病 再发栓塞的发生率在华法林抗凝治疗组为 3.4/年，而非抗凝治疗组 为9.6%/年。Adams等随访84例二尖瓣狭窄合并

6、脑栓塞的病人20年， 其中半数病人未接受抗凝治疗（19491959 年），另外半数病人接受 抗凝治疗（1959年1969年）。应用死亡率表分析，抗凝治疗组栓 塞的发生率显著降低，非抗凝治疗组13例死于栓塞并发症，而抗凝 治疗组只有4例死于该并发症。Fleming发现500例未进行抗凝治疗 的二尖瓣瓣膜病病人中25%发生栓塞，而217例应用华法林抗凝治疗 的病人，仅有 5 次栓塞发作，血栓栓塞发生率为 0.8%每病人年。在 一项回顾性研究中，254 例合并心房颤动的病人，未接受抗凝治疗的 病人栓塞发生率为 5.46%/年，而接受华法林长期抗凝治疗的病人栓 塞发生率为 0.7%/年。对于经食道超声

7、心动图发现左房血栓的二尖瓣 狭窄病人，华法林长期抗凝治疗可以使左房血栓消失。在一项包括 1 0 8例二尖瓣狭窄合并左房血栓病人的研究中，经过平均34个月的华 法林抗凝治疗，左房血栓的消除率为 62。小血栓和纽约心脏功能 分级心功能好是血栓消失的独立预测因子。支持二尖瓣瓣膜病抗凝治疗预防血栓栓塞并发症最强有力的证据 来自对非瓣膜病心房颤动病人进行的四个大规模随机研究。每一个研 究都证明华法林可以有效减少非瓣膜病合并心房颤动病人脑卒中的 发生。另外一个加拿大多中心临床试验由于与上述 4 个临床试验的结 果出现一致的趋势而提前终止。最近一个荟萃分析包括六个已发表的 随机临床试验，共4052 例病人，

8、进一步证实在非瓣膜病心房颤动的 病人华法林减少脑卒中的危险优于阿司匹林。也有证据支持接受抗心 律失常药物维持窦性心率的心房颤动病人，应该长期抗凝治疗。由于这些资料，总体原则是，所有风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房 颤动的病人（阵发性或慢性），或存在栓塞病史的高危病人，应该长 期口服抗凝药物治疗。有些特殊病例，如怀孕女性，由于已知的合并 症、从事身体接触的体育项目或外伤而存在严重出血高危险性的病 人，以及不能控制 INR 的病人，需要详细权衡是否进行抗凝治疗。多项临床试验证实联合应用华法林和抗血小板药物治疗的安全性 和有效性。因此，有证据表明双嘧达莫可以缩短血小板寿命从而减少 部分瓣膜性心脏病病人栓塞

9、的发生，口服双嘧达莫和/或阿司匹林同 时应用维生素K拮抗剂治疗可以使人工瓣膜置入病人的血栓栓塞发 生率降低。然而在没有随机临床试验证实血小板活化药物与口服抗凝 药物同样有效以前，除非出血的风险很高，具有血栓栓塞风险的风湿 性二尖瓣瓣膜病病人应该口服抗凝药物治疗。如果这一治疗失败，可 以加用一个血小板活化因子；如果存在口服抗凝药物的禁忌证，抗血 小板治疗可以作为替代治疗，但疗效不确定。在进一步临床试验支持 双嘧达莫用于瓣膜性心脏病之前，双嘧达莫的作用仍不明确。小结 对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人：l我们推荐长期口服抗凝药物治疗（INR靶目标为2.5;范围是2.03.0）

10、1C+级证据对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人：l 临床医生不要在口服抗凝药物的同时加用一个抗血小板药物2C 级证据这一做法对于避免联合应用口服抗凝药物和抗血小板药物造成的出 血风险很有价值。l 对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人，在接受口服抗凝药物使INR达到治疗目标时如果再发栓塞，可 以加用阿司匹林口服，75100mg/天1C级证据。对不能口服阿司匹 林的病人，加用双嘧达莫口服，400mg/天，或口服氯吡格雷1C级证 据。2窦性心律的二尖瓣病变病人尽管心房颤动的病人发生血栓栓塞的潜在危险巨大，窦性心律的 风湿性瓣膜病病人仍然存在栓塞的风险，因此可能需

11、要长期口服抗凝 药物治疗。尤其是既往有心房颤动病史或目前口服抗心律失常药物维 持窦性心律的病人更是如此。目前仍不清楚高龄、窦性心律的二尖瓣 狭窄病人是否需要定期进行超声心动图检查明确是否存在左心房内 血栓形成。除了年龄，此类病人没有更好的临床指标，因此治疗决策 存在问题。由于巨大左心房的风湿性二尖瓣病变病人合并心房颤动是 栓塞的高危患者，有些权威人士建议左心房大于 55mm 的窦性心律病 人应该接受抗凝治疗。小结l 对于正常窦性心律的风湿性二尖瓣病变病人，如果左心房直径大于5. 5cm应该长期服抗凝药物治疗（INR靶目标为25范围是 2厂30 2C级证据1l 对于正常窦性心律的风湿性二尖瓣病变

12、病人，如果左心房直径小于5. 5cm临床医生不要应用抗凝治疗2C级证据I3接受二尖瓣球囊扩张术的病人由于经皮二尖瓣球囊扩张术的出现，临床医生面临在导管操作过 程中使左心房血栓脱落的可能。因此一些中心在进行经皮二尖瓣球囊 扩张术前至少三周，无论是否存在心房颤动的所有病人都进行服抗 凝药物治疗。另外一个替代性策略是在二尖瓣球囊扩张前进行食管内 超声心动图，如果检查未发现左心房内血栓，则在术前停用抗凝治疗。 基于以往心房颤动病人进行心脏电转复的经验，即使在转复当时食管 内超声心动图未发现左心房内血栓，也需要在转复后即刻开始抗凝治 疗以防止血栓栓塞。事实上，绝大多数进行二尖瓣球囊扩张术的病人 术后应该

13、至少抗凝治疗4 周。小结l 对于进行二尖瓣球囊扩张术的病人，术前 3 周和术后 4 周应用 维生素K拮抗剂进行抗凝治疗,INR的靶目标是2.5（范围是2.03.0） 2C 级证据。二、二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂是成人最常见的瓣膜病。由于通常无症状，此病很容 易被忽略，但是可以发生严重并发症。在过去的二十年当中，有一些 二尖瓣脱垂的病人发生栓塞的报告，却没有发现其它部位栓子的来 源。在 Framingham 人群中存在二尖瓣脱垂的病人和不存在二尖瓣脱 垂的病人脑卒中或TIA发生率无显著差异。因此，尽管一小部分二尖瓣脱垂的病人存在血栓栓塞的风险，应 该在人群中总体考虑解决这一问题的治疗方法。对于所有的二

14、尖瓣脱 垂病人，存在二尖瓣脱垂并不预示着卒中的风险，“它也不是预防性 应用血小板活化药物的指征”。然而对于有TIA发作明确证据，又找 不到其他部位栓子来源的二尖瓣脱垂病人，应该接受抗凝治疗。由于 反复缺血发作并非少见，许多没有二尖瓣脱垂的TIA病人应该长期口 服阿司匹林治疗。尽管没有证据，对于存在心房颤动和阿司匹林治疗 过程中再发脑缺血的病人，应该考虑长期抗凝治疗。二尖瓣脱垂病人抗凝治疗的效价比是个棘手的问题，可以通过应 用可靠手段发现发生血栓栓塞高危的小部分人群解决这一问题。目前 情况是，似乎没有临床或超声心动图指标说明二尖瓣脱垂和脑缺血事 件高风险明确相关。临床医生可以认为伴有二尖瓣脱垂的

15、短暂性脑缺 血发作病人的病因不清，正如预防脑卒中指南中提到，随机临床试验 一向表明阿司匹林减少这类病人脑卒中的危险性。小结l对于不存在栓塞、不明原因 TIA 或心房颤动的二尖瓣脱垂病人，不常规应用抗凝治疗（1C级证据）。l 对于存在不明原因 TIA 的二尖瓣脱垂病人，可以长期口服阿司匹林治疗，剂量为50162mg/天（1A级证据）。l对于存在栓塞病史或已接受阿司匹林治疗再发TIA的二尖瓣脱垂病人，应该长期应用维生素K拮抗剂治疗（INR的靶目标为2.5; 范围是2.03.0） 2C级证据。三、二尖瓣环钙化1962 年首次明确提出二尖瓣环钙化综合征，其特征包括女性高发 倾向，可能伴有二尖瓣狭窄和关

16、闭不全、主动脉钙化狭窄、传导异常、 心律失常、栓塞现象和心内膜炎。必须强调指出单纯影像学见到二尖 瓣环钙化并不能诊断二尖瓣环钙化综合征。此病栓塞的发生率不清， 栓塞事件似乎可伴或不伴心房颤动。Framingham心脏研究1159例没 有脑卒中的病人中进行超声心动图检查，二尖瓣环钙化综合征病人发 生脑卒中的相对危险性是没有二尖瓣环钙化综合征病人的2.1 0 倍（P=0.006），独立于脑卒中的传统危险因素。不存在心房颤动的二 尖瓣环钙化综合征病人发生卒中的危险是没有二尖瓣环钙化综合征 病人的 2 倍。尽管不清楚钙化性栓塞和血栓栓塞发生的比例，似乎低估了钙化 性栓塞的发生率，抗凝治疗不能预防钙化性

17、栓塞，二尖瓣环钙化综合 征病人进行抗凝治疗只能预防血栓性栓塞的发生。在 Framingham 研 究中，二尖瓣环钙化综合征病人心房颤动的发生率是没有此病病人的 12 倍，此外即使为窦性心律，左心房增大在二尖瓣环钙化综合征病 人中常见。二尖瓣环钙化综合征病人常伴有弥漫性动脉粥样硬化，包 括主动脉和颈动脉粥样硬化。因此二尖瓣环钙化综合征病人发生血栓 栓塞是多种因素所致，其中包括心房颤动，二尖瓣本身病变（狭窄和 关闭不全）导致的血流动力学后果，脱落的瓣环钙化组织和血管弥漫 的动脉粥样硬化。基于这些观察，合并心房颤动或有栓塞事件病史的 病人应该预防性应用抗凝治疗。然而，由于绝大多数病人为老年人（平 均

18、年龄为7375岁），维生素K抗凝治疗的风险性增加。因此，如 果二尖瓣损害轻微或明确栓子来源是钙化而不是血栓，对于没有心房 颤动的病人，口服抗凝药物的得益应该减去抗凝治疗的风险。当然临 床医生不应该一开始就对仅通过影像学诊断的二尖瓣环钙化综合征病人进行抗凝治疗。对于瓣环重度受损的病人，抗血小板药物可能是 一种折衷的选择，尽管没有研究表明这一治疗可以有效预防二尖瓣环 钙化综合征病人发生血栓栓塞。对于在积极抗凝治疗同时仍然反复发 生栓塞事件或发现多发钙化栓子的病人，应该考虑瓣膜置换。小结l 对于合并栓塞的二尖瓣环钙化综合征病人，如果没有钙化性栓 子的证据，我们建议长期口服抗凝药物治疗使INR达到2.

19、5 （INR范 围是2.03.0） 2C级证据。四、主动脉瓣和主动脉弓异常临床上很难明确栓塞单纯由主动脉瓣疾病所致，但是重度主动脉 瓣钙化狭窄导致的微小钙化栓子并不少见。然而由于它们很小，除非 看到视网膜动脉栓塞很难发现这些栓子。事实上，对于早期关于主动 脉瓣瓣膜病研究报告的小的但是频繁发生的栓塞最好的解释是，未认 识到同时合并的二尖瓣瓣膜病，或缺血性心脏病，或合并心房颤动。 因此，如果不合并二尖瓣病变或心房颤动，主动脉瓣病变的病人发生 栓塞并不常见，不需要长期抗凝治疗。然而相当多的严重主动脉瓣钙 化病人存在微小钙化性栓塞，尽管并没有临床事件或梗死的证据。由 于抗凝治疗对于预防微小钙化栓塞的作

20、用不明确，而且这一临床情况 少见，对于单纯主动脉瓣膜病的病人长期抗凝治疗的风险大于得益。 食管内超声心动图可用于明确主动脉弓和降主动脉内斑块的大小和 形态，这也是缺血性脑卒中的预测因子。溃疡和低回声斑块对血管事 件没有预测价值。总体上讲，主动脉内斑块厚度4mm增加血管事 件的风险，如果斑块内没有钙化，这一风险进一步增加（RR=10.3， 缺乏和存在钙化相比）由于钙化的主动脉斑块可能是动脉粥样硬化栓 子的原因，特别是在主动脉内进行导管或血管移植操作的病人，对于 这种情况抗凝治疗可能没有益处。关于口服抗凝药物对主动脉粥样硬化病人影响的研究，Ferrari等 应用食道内超声心动图前瞻性比较抗凝治疗和

21、非抗凝治疗的病人。他 们发现和应用口服抗凝药物的病人相比，口服抗血小板药物的病人更 容易发生血管事件并且死亡率高（RR=7.1），而且主动脉粥样硬化越 严重血管事件发生越多。与口服抗凝药物的病人相比，主动脉内有残 片的病人口服阿司匹林的死亡危险性增加九倍。主动脉内存在4mm 斑块的病人口服阿司匹林复合终点事件的发生率比口服抗凝药物的 病人高六倍。这一研究未提供既未口服阿司匹林又未口服抗凝药物的 病人信息。Dressier等观察主动脉内存在易损动脉粥样硬化斑块的病 人，发现与口服华法林的病人相比（没有病人发生卒中），未服用华 法林者（27的病人发生卒中）血管事件发生率更高。他们同时发现 动脉粥样

22、硬化的周边活动部分的大小不应用于评价是否需要抗凝治 疗，小的、中等大小的、大的斑块结果一致。这和目前的临床实践不 同，研究发现，临床上79%的存在中等大小的（1mm,面积10mm2） 或大的动脉粥样硬化斑块的病人口服华法林，而53的存在小动脉 粥样硬化的病人（直径小于1mm） 口服华法林。最近，在Tunick等 进行的一个回顾性分析中，评价 51 9例存在严重主动脉钙化的病人栓 塞事件。在这一研究中，接受他汀类药物降脂治疗的病人，栓塞事件 明显低于未服用他汀类药物的病人（12比29） 。口服抗凝药物和 口服阿司匹林治疗未能明显降低栓塞事件。作者认为这可能是由于他 汀类药物对斑块的稳定作用。因此

23、，存在易损动脉粥样硬化斑块的病 人应该考虑口服抗凝药物治疗，而斑块大小（4mm）对治疗决策的 影响还不完全明确。小结l存在主动脉瓣膜病的病人，床医生不要长期应用维生素IK拮抗剂抗凝治疗，除非病人存在其他抗凝治疗的适应证（2C级）l存在主动脉内易损动脉粥样硬化斑块并且食管内超声心动图发现斑块直径大于4mm的病人，应该口服抗凝药物治疗（2C级）五、人工心脏瓣膜机械性心脏瓣膜所有类型的机械性瓣膜都需要预防性抗凝治疗。应用St. Jude药 物性双叶瓣的病人如果不进行预防性抗凝治疗效果差（主动脉瓣栓塞 或血栓形成的发生率为12/年，二尖瓣栓塞或血栓形成的发生率为 22%/年）。置换Bjork Shil

24、ey球形盘壮瓣膜的病人，如果未进行预防 性抗凝治疗或单独使用阿司匹林，血栓栓塞的发生率为23。通过 目前已有的报告，应该进一步精确评价置换现代机械性心脏瓣膜的病 人理想的INR水平。在口服抗凝药物的基础上加用小剂量阿司匹林 或其它抗血栓形成药物可能有益。评价小剂量华法林的研究也在进 行，尤其对于新型瓣膜。目前报告的研究总体上局限在根据INR进 行预防性抗凝治疗。预防性抗凝治疗的绝大多数结果来自没有控制的非随机病例系 列。所给INR范围的有效性和安全性报告主要基于意向性治疗分析, 而不是实际应用抗凝药物的治疗强度。在一些重要的研究中，小于 50%的INR达到靶目标范围。如果不能严格控制INR加上

25、事件发生 时不能正确报告INR,意向性治疗分析可能会产生INR有效性和安 全性的错误范围。这些局限性削弱了以此为基础进行治疗推荐的制 定。它们也预示着在这一领域需要有进一步的研究。前瞻性研究集中 于置换不同类型和不同部位的人工瓣膜病人的危险因素分析，实际获 得的抗凝水平，以及在哪种抗凝水平会发生并发症和提前预防并发症 发生的办法。关于瓣膜置换术后即刻应用肝素或低分子肝素的资料很少。然而 常规的临床实践是保证安全性的同时及早应用肝素或低分子肝素，并 且持续用药至INR达到治疗范围两天。在一个随访两周的208例置换 人工瓣膜的病人系列中，Montalescot及其同事发现，低分子肝素比肝 素能更快

26、更可预测的达到治疗水平。两组间主要出血事件相当。肝素 组有一例病人发生卒中，低分子肝素组没有卒中发生。(1) St. Jude药物性双叶机械瓣膜随机多中心研究GELIA （低强度抗凝治疗德国经验）共入选2848 例病人，8061 随访年。证明口服抗凝药的强度（将病人随机分为3 组，INR的靶目标范围分别是3.04.5, 2.54.0,和2.03.5）对血 栓栓塞和出血没有显著影响。然而，3组间INR的靶范围存在重叠， 并且经常有INR在靶范围之外的情况发生。不能稳定口服抗凝药物 是主要不良事件的强力预测因子。失去心房的收缩对血栓栓塞的发生 率有显著影响。病人中的82%置换的是St. Jude药

27、物性瓣膜，其中96% 进行的是主动脉瓣置换,倘若病人是左心房不大的窦性心律患者,血 栓栓塞最常发生于INR3.04.5组，而不是INR2.03.0组。Cannegieter 及其同事报告,在主动脉瓣,二尖瓣或者这两个瓣膜 置换双叶瓣的病人，与INR较高组相比，INR在2.02.9组不良事件 更少（出血或血栓栓塞）。Arom及其同事在一个回顾性系列病例报 告中指出，70岁的老年人置换St. Jude药物性主动脉瓣，在INR为 1.82.5时血栓栓塞的发生率为0.7%/年。病人仅在手术后第二年的 随访中进行INR测定。没有报告心房颤动的发生率。Baudet及其同事报告在置换St. Jude药物性主

28、动脉瓣的病人中， INR2.42.8之间时，血栓栓塞或瓣膜上血栓形成的发生率为1.06%/ 年。Emery及其同事报告，估计INR在1.82.0之间时，观察到置换 St. Jude 药物性主动脉瓣的病人血栓栓塞的发生率为0.69%0.80%/ 年之间。对于同时进行冠状动脉搭桥手术的病人这一结果更有意义。在二尖瓣置换St. Jude药物性瓣膜的病人，血栓栓塞的发生率高于 在主动脉处置换该种类型的瓣膜者。估计INR在2.42.8之间时，Baudet 及其同事发现在二尖瓣血栓栓塞或瓣膜上血栓形成的发生率 为2.2/年，而主动脉瓣血栓栓塞或瓣膜上血栓形成的发生率为1.1 /年。在GELIA研究中，各治

29、疗组间（INR的靶目标范围分别是3.0 4.5, 2.54.0,和2.03.5）出血（H级，门诊病人的出血治疗）的线 性化发生率没有统计学差别。然而，随着INR靶目标的降低，严重 出血并发症（川级，需要住院治疗）减少，而血栓栓塞事件并未增加。 如果排除了轻度血栓栓塞事件（短暂脑缺血发作）和轻度出血事件（小 血肿、轻微的鼻出血或牙龈出血）,血栓栓塞事件的年发生率为 0.78%，出血事件的年发生率为2.5%。有些研究表明，在INR仅为 1.4或1.5时，也可达到与上述事件发生率相当的结果。但实际上INR 的范围很宽或没有规定。（2）其它双叶机械性瓣膜基于对已发表资料的分析，David及其同事得出结

30、论，临床上应用 CarboMedics （Austin, TX）双叶瓣膜和St. Jude药物性双叶瓣膜栓塞 发生率没有显著不同。Abe及其同事报告在主动脉瓣，二尖瓣或这两 个瓣膜置换CarboMedics （Austin, TX）双叶瓣膜，在INR为2.03.5 时，血栓栓塞或血栓形成的发生率接近1.1%/年。Wang及其同事将 二尖瓣或主动脉瓣置换CarboMedics （Austin, TX）双叶瓣膜病人的 INR控制在1.5，观察到血栓栓塞的发生率为每年2.7%。包括 CarboMedics瓣膜和Duromedic瓣膜在内的其它一些瓣膜INR的靶范 围很宽,因此无法评估安全下限。在主动

31、脉瓣置换Sorin bicarbon双叶瓣膜的病人，将INR控制在2.0 3.0，血栓栓塞的发生率为每年1.2%。在二尖瓣置换Sorin bicarbon双 叶瓣膜的病人，将INR控制在3.04.0,血栓栓塞的发生率为每年 0.7%。（3）单叶瓣或倾斜碟瓣主动脉瓣为 Omnicarbon 单叶瓣（MedicalCV； Minneapolis, MN） 的患者，INR维持在2.53.5，血栓栓塞的发生率为每年0.7%。低水 平INR2.03.0时未显示栓塞发生率增高。二尖瓣位机械瓣患者，INR 维持在 2.53.5或3.04.0，血栓栓塞的发生率为每年0.9%1.1%。 Sorin Monost

32、rut 瓣（Sorin Biomedica Cardio）在二尖瓣位较主动脉瓣位 栓塞发生率高。在这些研究中，INR范围（2.54.0）较广，不能够 评价低水平INR是否有效。BS球型瓣和BS凹凸瓣患者INR水平在2.03.0或2.53.5时无 相关研究报道，因此不能断定这些水平是否安全有效（表3）。在一 项包括1354例应用侧倾碟瓣患者的病例观察中，INR在3.03.9时 并发症发生率最低，INR在4.04.9时结果相近。应用 Medtronic Hall （Medtronic； Minneapolis, MN）瓣患者抗凝治 疗研究表明，主动脉瓣低水平INR（2.03.0）结果良好。二尖瓣为

33、 INR在2.53.5较INR3.04.5栓塞发生率高。4）其它瓣膜Saour 等对行瓣膜置换术（包括各种瓣膜）的患者进行随机试验， 应用维生素K拮抗剂使INR平均水平在9.0和2.7时，栓塞发生率相 近（每年为3.7%比4 %）, INR较高组大出血发生率高，这些结论 是在意向性治疗基础上得出的。尽管任何抗凝水平似乎在预防大的血 栓栓塞事件上疗效相当，所有栓塞事件均发生在低于预计高强度抗凝 范围（INR7.410.8）。同样，大出血事件发生在高于预计高强度抗 凝范围。Pengo 等对在主动脉瓣位、二尖瓣位或双瓣位上（60%侧倾碟瓣， 1%球瓣）置换各种瓣膜的患者研究发现，INR在2.53.5

34、时血栓栓 塞发生率为每年1.8%, INR在3.54.5时血栓栓塞发生率为每年 2.1%，两组发生率相近。在一个53例置换球笼瓣或笼球瓣的病例研 究中，Cannegieter等发现INR在4.04.9 （与低的INR水平比较）总 的事件发生率最低。（5）第一代瓣膜和现代瓣膜现代瓣膜与第一代瓣膜比较栓塞发生率明显减低。INR在2.0 2.9,二叶瓣血栓栓塞发生率为每年0.5%,侧倾碟瓣为每年0.7%,球 笼瓣或笼球瓣为每年2.5%。应用双叶瓣的患者，INR在2.02.9时 不良反应最少，侧倾碟瓣INR在3.03.9时不良反应最少，球笼瓣或 笼球瓣INR在4.04.9时不良反应最少，因此在球笼瓣或

35、笼球瓣或两 个机械瓣的患者，INR应维持在这些水平，但仍需进行随机试验证实。（6）瓣膜位置，瓣膜数目和瓣膜尺寸二尖瓣位侧倾碟瓣血栓栓塞发生率高于主动脉瓣位。双叶机械瓣 结果可能相似，但严格测量INR的资料很少。一个病例研究中报道, 主动脉瓣位血栓栓塞发生率仅为每年0.5，二尖瓣位为每年0.9， 双瓣为每年1.2%。在GELIA研究中，只在双瓣（二尖瓣和主动脉瓣） 患者，低抗凝强度（INR2.03.5）生存率明显低于高强度抗凝（INR2.54.5）, p2.0的这一短时间。 推荐以LMWH作为术前停用维生素IK拮抗剂的“过渡治疗”。其 他方法包括新近开发的口服直接凝血酶抑制剂与短半衰期的维生素 K拮抗剂（如ximelagtran）的应用可能会减少患者无抗凝治疗覆盖的 潜在时间。但是这些治疗方法尚少有资料，对这些患者的治疗仍存有 争议。