育龄期女性癫痫管理ppt课件

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1、育龄期女性癫痫管理中南大学湘雅医院 李蜀渝1.女性患者的长程管理各年龄段关注要点更年期及老年期2 育龄期及哺乳期2认知内分泌和激素水平 肥胖生育及避孕孕期癫痫发作及AEDs对胎儿的影响母乳喂养合并症及药物间相互作用肝肾功能骨健康女性患者面临妊娠选择时，需考虑诸多问题，如是否适合妊娠，妊娠期药物治疗如何进行，以及药物治疗之外的一些营养补充等201530456075年龄(岁)儿童及青少年期12目录 癫痫女性孕前咨询及建议 妊娠期女性是否需要继续治疗建议 育龄期如何选择合适的治疗方案3 中国专家共识明确指出：育龄期女性癫痫患者应向癫痫专科医生和产科医生进行孕前咨询，以决定是否选择怀孕育龄期女性癫痫患

2、者应进行规范的孕前咨询 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-971.41.中国抗癫痫协会.临床诊疗指南癫痫病分册(2015修订版).2015.53.2.Ottman R,et al.Epilepsia.2010 Apr;51(4):655-70.3.中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-971.育龄期女性癫痫患者是否适合怀孕的主要考虑因素遗传评估育龄期女性癫痫患者，尤其是特发性癫痫患者，应当进行遗传咨询1，预测后代癫痫发生风险2近期发作情况妊娠前，应保证至少最近半年无癫痫发作35癫痫遗传评估的重要性与必要性

3、癫痫患者一级亲属癫痫发病率明显高于普通人群，癫痫发病有家族遗传风险1 对于某些特定的癫痫类型，包括染色体分析与基因测序在内的遗传学检查已经获得临床应用，可帮助医生进行遗传风险预估21.Peljto AL,et al.Brain.2014 Mar;137(Pt 3):795-805.2.Pal DK,et al.Nat Rev Neurol.2010 Aug;6(8):445-53.癫痫患者一级亲属的年龄(岁)累积发病率(%)全面性发作局灶性发作不能分类的发作普通人群不同年龄的癫痫患者一级亲属癫痫发病率6遗传因素是导致癫痫，尤其是特发性癫痫的重要原因.Simon D Shorvon et al.

4、Handbook of Epilepsy Treatment,Third Edition.2015.4症状性癫痫特发性癫痫获得性病因是主要病因，如海马硬化、颅脑损伤、脑肿瘤、脑感染、脑血管疾病等少部分症状性癫痫由遗传因素或发育性病因引起，如严重儿童癫痫综合征、大脑结构发育异常等遗传因素是特发性癫痫的主要病因单基因遗传发生率1%、复杂方式遗传发生率为10-20%7癫痫的主要遗传方式单基因遗传1,2复杂方式遗传1,2染色体异常11.中国抗癫痫协会.临床诊疗指南癫痫病分册(2015修订版).2015.19.2.Simon D Shorvon et al.Handbook of Epilepsy Tr

5、eatment,Third Edition.2015.121-124.8单基因遗传(符合孟德尔遗传方式的癫痫综合征)癫痫综合征遗传模式疾病预后评价DNA检测良性家族性新生儿惊厥3AD*外显率85%68%的患者在6周内缓解，少数患者出现其他类型的发作KCNQ2,KCNQ3良性家族性婴儿惊厥3AD可自发缓解，患儿发育正常_常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫3AD外显率70%可能持续终生，较轻发作持续时间较短，药物很难控制CHRNA4,CHRNB2家族性内侧颞叶癫痫3AD外显率60%预后良好_家族性外侧颞叶癫痫3AD外显率80%预后极佳富亮氨酸神经胶质瘤失活蛋白1GEFS+2,3AD良性、自限性SCN1

6、A,SCN1B,GABRG21.Simon D Shorvon et al.Handbook of Epilepsy Treatment,Third Edition.2015.123.2.王旭等.中国医学科学院学报.2005.27(3):388-393.3.任连坤，主译.癫痫-发作和综合征的诊断与治疗.中国协和医科大学出版社.2008.93-96,117-119,120-122,320-326.AD*，常染色体显性遗传；GEFS，全面性癫痫伴热性惊厥附加症单基因遗传又称孟德尔遗传1通常以常染色体显性方式遗传2常见癫痫综合征的遗传模式9染色体异常与癫痫相关的常见染色体异常1,2：脆性X综合征(最

7、常见的导致精神发育迟滞的遗传因素)、13三体综合征、18三体综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Down综合征(21三体综合征，患者中癫痫发生率为5-10%)、20号环状染色体综合征(癫痫是其显著特征)、12P三体综合征等包括结构和数量异常1多呈综合征样改变11.Battaglia A,et al.Epileptic Disord.2005 Sep;7(3):181-92.2.中国抗癫痫协会.临床诊疗指南癫痫病分册(2015修订版).2015.21.数量异常表现在多倍体、常染色体和性染色体非整倍体(如单倍体、三倍体)1结构异常表现为易位、缺失、复制110复杂方式遗传1.周晓琳.国外医

8、学神经病学神经外科学分册 2005，3(1):67-71.2.Simon D Shorvon et al.Handbook of Epilepsy Treatment,Third Edition.2015.123-124.3.任连坤，主译.癫痫-发作和综合征的诊断与治疗.中国协和医科大学出版社.2008.270-274,278-279,281-286,293-295.疾病名称2遗传模式和第一代直系亲属的患病危险度2亚型遗传模式特发性全面性癫痫多基因/多因素第一代直系亲属的患病危险度：a.癫痫:5-15%b.全面性EEG棘波或多棘波遗传风险:25-30%a.青少年肌阵挛性癫痫3AD、AR3b.儿

9、童失神癫痫3尚不明确3c.青少年失神癫痫3尚不明确3d.全面性强直-阵挛发作性癫痫3尚不明确3BECTS多基因/多因素第一代直系亲属患病率：15-30%a.Rolandic癫痫伴语言运动障碍2AD2b.Rolandic癫痫伴发作性运动诱发的肌张力障碍和书写痉挛2AR2热性癫痫发作多基因/多因素第一代直系亲属患病率：20%AD主导2AD:常染色体显性遗传 AR:常染色体隐形遗传 BECTS:伴有中央颞区棘波的儿童良性癫痫大多数为特发性癫痫1，不遵守典型孟德尔遗传由多个基因突变共同致病，还包括环境因素的作用2复杂遗传模式引起的癫痫11孕前病情评估是否已达长期无发作妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共

10、识1指出妊娠前应保证至少最近6个月无癫痫发作2015 ROCG指南2指出：总体来说，67%的女性患者妊娠期不会出现癫痫发作妊娠前已经9-12个月无发作患者中，妊娠期继续保持无发作的女性高达74-92%1.中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-971.2.2015 ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68)。2016;14.12病情评估若仍有发作，需明确发作类型发作类型可影响临床治疗结局3明确发作类型，有利于评估发作对母亲和胎儿的风险2妊娠期间的无发作率(%)P0.0001发作类型对母亲和胎儿的影响强直-阵挛发作发生癫痫意外猝

11、死(SUDEP)的风险最高失神发作导致意识丧失，失神发作恶化导致强直-阵挛发作发生风险高青少年肌阵挛性癫痫睡眠剥夺时更容易发作局灶性发作存在意识障碍可增加损伤的风险，如骨折、牙齿损伤、头部损伤等，与缺氧和SUDEP风险有关若妊娠前未达到长期无发作，则需依据发作类型，选择治疗方案1精准记录发作类型和频率，有利于判断诱发因素、制定管理计划等21.中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-971.2.2015 ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68).2016.9-10.3.Battino D,et al.Epilepsia.201

12、3 Sep;54(9):1621-7.13小结 育龄期女性癫痫患者应进行规范的孕前咨询，为是否适合妊娠提供依据0102依据遗传学评估、近期病情评估情况，决定是否适合妊娠14目录 癫痫女性孕前咨询及建议 妊娠期女性是否需要继续治疗建议 育龄期如何选择合适的治疗方案15部分患者妊娠期癫痫发作增加收录国际抗癫痫药物与妊娠登记中心(EURAP)3451例女性、3806次妊娠数据，评估妊娠期癫痫发作及AEDs的治疗情况2 66.6%无发作 70.5%有发作但频率不变 15.8%发作增加 12.0%发作频率下降 26.0%AED剂量增加 2.6%添加另一种AED 1.中华医学会.临床诊疗指南 癫痫病分册M

13、.北京：人民卫生出版社；2007:1012.Battino D.et al.Epilepsia.2013;54(9):1621-715%30%的女性怀孕期间发作增多116妊娠期发作控制不佳的危害性妊娠并发症增加1,2 高血压 子痫前期 产前出血 剖腹产不良围产期结局风险增加 死胎、新生儿死亡、早产发生率增加1,2 围产期死亡率增加1.2-3倍31.Veiby G,et al.Epilepsia.2009 Sep;50(9):2130-9.2.Richmond JR,et al.Am J Obstet Gynecol.2004 Feb;190(2):371-9.3.Hiilesmaa VK,et

14、 al.Neurology.1992 Apr;42(4 Suppl 5):8-11.17妊娠期癫痫控制不佳的原因之一：用药依从性差最新发表的有关孕期癫痫管理的综述显示，Patel SI,et al.Ther Adv Neurol Disord.2016 Mar;9(2):118-29.妊娠期癫痫控制不佳，可能由于多种因素导致，包括但并不限于：用药依从性差AED血药浓度降低与AED代谢改变激素改变失眠精神压力18应评估妊娠期是否需要继续治疗妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识指出如果患者最近两至三年均无发作，且脑电图正常，在告知癫痫复发对患者及胎儿的影响后，可考虑逐步停药但是，需要关注无法停药的

15、女性在妊娠期的治疗尤其防范由于依从性不强所导致的母婴风险。中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-71.19 女性癫痫患者应在医生指导下选择合适的治疗方案 所有AEDs调整最好在受孕前完成2，妊娠期间避免停药或更换治疗药物，以避免癫痫复发的风险1 尽量在癫痫控制稳定之后开始备孕，尤其是全面性强直阵挛患者2如果癫痫患者不能停用药物而计划怀孕1.Harden CL.Continuum(Minneap Minn)2014;20:60-79.2.中国医师协会神经内科分会癫痫专委会.中国医师杂志.2015;17(7):969-71.建议妊娠前可逐渐停药癫痫已缓解且

16、复发风险低1关于妊娠期是否需要继续治疗的建议20小结确有部分患者妊娠期间发作增加，并带来不良影响0102应在医生的建议下，根据癫痫病情及复发风险，决定妊娠期是否停药21目录 癫痫女性孕前咨询及建议 妊娠期女性是否需要继续治疗建议 育龄期如何选择合适的治疗方案22孕前即考虑药物对生殖内分泌的影响妊娠期应考虑发作控制情况应考虑AEDs对胎儿的影响23传统AEDs对女性患者的生殖内分泌有不良影响Verrotti A,et al.Epilepsia.2011;52(2):199211Asconap JJ,et al.Neurol Clin.2010 Nov;28(4):843-52 肝酶诱导型AED(

17、如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平)可影响性激素的代谢肝酶抑制型AED(如丙戊酸)可引起内分泌紊乱诱导肝色素细胞P450依赖性甾体激素的降解及SHBG(性激素结合球蛋白)的合成降低雌二醇、睾酮等性激素的浓度下丘脑GABA能神经元变化，升高血清雄烯二酮浓度；抑制微粒体环氧化羟化酶(mEH)，导致卵巢中雄激素为主导的微环境，造成卵巢的多囊性变化；增加CYP17和CYP 11A基因的表达，多囊卵巢综合症24新型AEDs对内分泌的影响较传统AEDs小Reimers A.Seizure.2014 Sep;23(8):585-91.与传统AEDs相比，新型AEDs的安全性更好，尤其是在激素相关问题方面新型AED

18、s中，除奥卡西平对雌二醇和黄体酮影响较大，其它AEDs对内源性性激素的影响较为温和25不同AEDs对女性生殖激素水平的影响Svalheim S,et al.Epilepsy Behav.2009;16(2):281-287.对照组(n=44)卡马西平组(n=22)左乙拉西坦组(n=21)拉莫三嗪组(n=33)雌二醇(nmol/L)0.17(0.13)0.21(0.21)0.16(0.14)0.21(0.31)黄体酮(nmol/L)2.0(1.0)0.5(0.5)*1.0(2.5)2.0(1.0)促卵泡激素(U/L)6.6(2.1)6.0(2.5)5.4(3.2)6.1(2.5)促黄体激素(U/

19、L)6.1(3.1)4.6(3.4)5.8(4.1)4.8(3.6)睾丸素(nmol/L)1.0(0.7)1.1(0.6)1.0(0.9)0.8(0.4)性激素结合球蛋白(nmol/L)64.0(30.0)80.5(54.0)#71(68.0)55.0(24.0)游离雄激素指数(比值)1.8(1.3)1.4(0.8)1.1(3.1)1.4(1.5)游离雌激素指数(比值)0.3(0.2)0.3(0.2)0.3(0.4)0.4(0.6)游离睾丸素(pmol/L)12.0(3.1)10.7(6.4)8.9(9.5)10.1(6.8)硫酸脱氢表雄酮(M)4.4(3.1)3.2(3.1)5.2(6.4)

20、5.7(2.7)#雄烯二酮(M)5.0(2.9)3.9(2.5)4.5(2.5)3.9(2.2)#*P 0.001；#P 70且接受单药治疗)，且入组时其孩子小于24个月。采用Griffiths 精神发育量表评价儿童的智能发育情况。既往左乙拉西坦宫内暴露的儿童51例，既往丙戊酸宫内暴露的儿童44例，普通儿童(其母亲未患癫痫)97例为对照组左乙拉西坦组的总体发育评分显著高于丙戊酸组(P0.001)，而与对照组无显著差异左乙拉西坦组总体发育低于平均范围(发育商84分)为8%，丙戊酸组为40%37抗癫痫药物的致畸率具有剂量依赖性Tomson T.Lancet Neurol.2011;10:609-1

21、7不同剂量AEDs致后代重大畸形发生率致畸率(%)1500mg/d(n=99)700-1499 mg/d(n=480)700 mg/d(n=431)1000mg/d(n=207)400-999 mg/d(n=1047)400mg/d(n=148)150mg/d(n=51)150 mg/d(n=166)300mg/d(n=444)300mg/d(n=836)VPACBZPBLTG剂量越高，后代发生重大畸形的风险越高剂量38应使用AEDs的最小有效剂量治疗2015 ROCG指南指出：选择合适的AEDs后，应使用最小有效剂量治疗 2015 ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(N

22、o.68).2016.3.39致畸率(%)英国和爱尔兰妊娠登记中心的数据显示，与VPA和CBZ相比，LEV与LTG联合用药引起的致畸率较低Chaudhry SA,et al.Reprod Toxicol.2014 Jul;46:40-5.妊娠期尽量避免与丙戊酸钠等药物联合治疗数目40孕前女性癫痫患者应补充叶酸2009 AAN指南强调关注孕期癫痫女性的管理孕前补充叶酸可能降低胎儿畸形风险1.Harden CL,et al.Neurology.2009 Jul 14;73(2)_142-9 2.2015 ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68).2016.3.2015

23、RCOG指南指出孕前补充叶酸(推荐剂量5mg/d)，可能有利于降低AEDs引起的认知障碍风险41小结孕前选药时即应考虑AEDs对生殖内分泌的影响，选择影响小的药物0102妊娠期要选择能够有效控制发作的药物；妊娠期血药浓度波动大的AEDs，应注意进行监测注意选择对胎儿影响小的AEDs，孕前女性癫痫患者应补充叶酸0342Gooneratne IK,et al.Postgrad Med J.2016 Sep;92(1091):554-9.打算怀孕，先咨询孕期如何用药控制发作不推荐育龄期女性服用丙戊酸拉莫三嗪可能血药浓度降低，进而导致癫痫发作，所以妊娠期间需要调整药物剂量(NICE)左乙拉西坦致畸性低

24、、同时能够较好的控制发作，因此，妊娠期可使用左乙拉西坦代替拉莫三嗪推荐采用单药治疗，尽量使用最低有效剂量(NICE)为了避免出现胎儿畸形，所有给予AEDs治疗的女性孕前应口服叶酸5mg/天(NICE)育龄期女性癫痫患者的用药建议12345643总结 育龄期女性癫痫患者应进行孕前咨询，依据遗传学评估情况、个体情况做出是否怀孕选择 有怀孕计划的癫痫女性患者需选择合适的抗癫痫治疗方案 育龄期女性癫痫患者选择AEDs孕前女性应选择对生殖内分泌影响小的AEDs妊娠期应选择能够有效控制发作的AEDs应选择对胎儿影响小的AEDs(致畸率低、对神经发育影响小，使用最低有效剂量药物，避免与丙戊酸联合用药；另外，

25、孕前女性应补充叶酸44培训测试-1妊娠期癫痫控制不佳，可能由于多种因素导致，包括但并不限于A.用药依从性差B.AED血药浓度降低与AED代谢改变C.激素改变D.失眠E.精神压力答案：A、B、C、D、E45培训测试-2既没有达到长期无发作，又打算妊娠的女性癫痫患者，如何治疗A.确定发作类型B.依据发作类型选择药物C.选择药物时应考虑到对母体及胎儿的可能风险D.药物治疗方案应该在怀孕前确定，怀孕后尽量避免停药或者换药E.尽可能发作控制稳定后再怀孕答案：A、B、C、D、E46培训测试-3左乙拉西坦是更适合女性患者的AED，是因为A.起效迅速，有效控制妊娠期癫痫发作B.不影响生殖内分泌C.不影响口服避孕药的疗效D.致畸风险低、不影响婴儿的神经认知发育答案：A、B、C、D47谢谢！48