中枢药理-镇静、抗癫痫药

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1、第三篇第三篇 概概 论论一一、中枢神经系统结构功能的复杂性、中枢神经系统结构功能的复杂性 1.神经元神经元 neuron 传递信息传递信息 2.神经胶质细胞神经胶质细胞 neuroglia 支持支持,绝缘绝缘,内环境稳定内环境稳定 3.神经环路神经环路 连接形式：多次聚合、辐散连接形式：多次聚合、辐散 信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，构成信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，构成 复杂的神经网络。使信息的加工、整合精细，神复杂的神经网络。使信息的加工、整合精细，神 经调节活动准确协调。经调节活动准确协调。4.突触与信息传递突触与信息传递 化学性突触是化学性突触是CNS最重要的信息传递结构

2、最重要的信息传递结构 化学传递的过程化学传递的过程 5.CNS的主要递质及作用的主要递质及作用ACh：维持清醒、记忆、运动调节，维持清醒、记忆、运动调节，e.g.AD,PD,HDNA:促进兴奋性突触传递，与注意力、觉醒有促进兴奋性突触传递，与注意力、觉醒有关，抑郁症关，抑郁症DA：缓慢抑制性作用，与锥体外系功能、思缓慢抑制性作用，与锥体外系功能、思想、行为、认知、内分泌有关，想、行为、认知、内分泌有关，PD5-HT(serotonin)：参与心血管活动、觉醒参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精睡眠周期、痛觉、精神情感活动等，抑郁症神情感活动等，抑郁症 -氨基丁酸氨基丁酸(GABA)：重要的

3、抑制性递质，重要的抑制性递质，镇静催眠镇静催眠 谷氨酸谷氨酸：重要的兴奋性递质，重要的兴奋性递质，KA，AMPA 和和NMDA受体，与受体，与AD、学习记忆等有关、学习记忆等有关 阿片肽：阿片肽：阻断痛觉，调节心血管活动、阻断痛觉，调节心血管活动、免疫反应等免疫反应等 P物质：物质：兴奋性递质，传递痛觉兴奋性递质，传递痛觉 组胺：组胺：参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激素分泌调节素分泌调节二、作用于二、作用于CNS的药物特点的药物特点1.CNS药物的作用药物的作用 兴奋：兴奋：欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂、惊厥躁狂、惊厥 抑

4、制：抑制：镇静、抑郁、睡眠、昏迷镇静、抑郁、睡眠、昏迷2.作用机制作用机制 特异性机制：特异性机制：影响突触化学传递的某影响突触化学传递的某 一环节，阿托品，吗啡等一环节，阿托品，吗啡等 非特异性机制：非特异性机制：影响神经细胞的能量影响神经细胞的能量 代谢或膜稳定性，全麻药代谢或膜稳定性，全麻药三、三、CNS 药物之间存在协同或拮抗作用药物之间存在协同或拮抗作用 氯丙嗪和镇静催眠药，吗啡和纳洛酮氯丙嗪和镇静催眠药，吗啡和纳洛酮四、四、CNS药物易形成瘾性、依赖性药物易形成瘾性、依赖性五、药物必须通过五、药物必须通过BBB才可发挥用才可发挥用 小分子、脂溶性高小分子、脂溶性高 易通过易通过中枢

5、神经系统药物中枢神经系统药物 镇静催眠药镇静催眠药 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药 治疗退行性疾病药物治疗退行性疾病药物 抗精神失常药抗精神失常药 镇痛药镇痛药 解热镇痛抗炎药与抗痛风药解热镇痛抗炎药与抗痛风药睡眠生理：睡眠生理：非快动眼睡眠非快动眼睡眠(NREMS(NREMS）与体力的恢复、促进生长有关。与体力的恢复、促进生长有关。快动眼睡眠快动眼睡眠（REMSREMS）与智力的恢复有关。与智力的恢复有关。1 234REMS20-30min80-120minSWSFWSNREMSv镇静催眠药镇静催眠药sedatives-hyponoticssedatives-hyponotics：抑：

6、抑制制CNSCNS，缓解过度兴奋，引起近似生理睡缓解过度兴奋，引起近似生理睡眠的药物。眠的药物。镇静药镇静药(Sedatives)(Sedatives)：一类能引起中枢神一类能引起中枢神经系统轻度抑制，使患者由兴奋、激动经系统轻度抑制，使患者由兴奋、激动和躁动恢复为安静情绪的药物。很少或和躁动恢复为安静情绪的药物。很少或不影响运动和精神活动。不影响运动和精神活动。催眠药催眠药(hypnoticshypnotics)：能促进和维持近能促进和维持近似生理睡眠的药物。似生理睡眠的药物。镇静镇静v BenzodiazepinesBenzodiazepines多为多为1,4苯并二氮苯并二氮卓卓的衍生物。

7、的衍生物。v不同衍生物作用不同衍生物作用各有侧重。各有侧重。NCCNR7R2R4R2R1CR3v作用部位作用部位：CNS内内-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）能神经末稍的突触部位苯二氮能神经末稍的突触部位苯二氮卓卓受体受体。该受体分布以皮质该受体分布以皮质边缘系统和中脑边缘系统和中脑脑脑干和脊髓。干和脊髓。v作用机制作用机制：促进：促进GABA与与GABAA受体结受体结合而使合而使Cl-通道开放的频率增加，通道开放的频率增加，Cl-内流内流增加。增加。Cl-Cl-u GABAGABA能够促进氯离子能够促进氯离子内流，使神经元超极化内流，使神经元超极化而起中枢抑制作用而起中枢抑制作用Cl-BZ +

8、BZ受体（结合）受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，通道开放（频率增加，Cl-内流）内流）超极化（中枢抑制）超极化（中枢抑制）苯二氮苯二氮 类作用机制类作用机制药理作用药理作用临床应用临床应用抗焦虑抗焦虑焦虑症、麻醉前给药焦虑症、麻醉前给药 镇静催眠镇静催眠 失眠症失眠症抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫 惊厥、癫痫惊厥、癫痫中枢性肌肉松驰中枢性肌肉松驰 中枢性肌强直中枢性肌强直v不良反应不良反应：头昏、嗜睡、乏力；大：头昏、嗜睡、乏力；大剂量共济失调；中毒昏迷和呼吸抑制剂量共济失调；中毒昏迷和呼吸抑制但安全范围大。久服依赖性和成瘾。但安全范围大。久服依

9、赖性和成瘾。v特异解毒药特异解毒药：氟马西尼：氟马西尼 flumazenilv长效类：长效类：地西泮地西泮(diazepam,t1/2:3060h)氟西泮氟西泮(flurazepam,t1/2:50100h)v中效类：中效类：氯氮氯氮卓卓(chlordiazepoxide,t1/2:515h)奥沙西泮奥沙西泮(oxazepam,t1/2:510h)v短效类：短效类：三唑仑三唑仑(triazolam,t1/2:24h)常用药物常用药物 长效类（长效类（68h）苯巴比妥苯巴比妥 phenobarbitol 中效类（中效类（36h）戊巴比妥戊巴比妥 phentobarbitol 短效类（短效类（23

10、h）司可巴比妥司可巴比妥 超短效类（超短效类（0.25h）硫喷妥硫喷妥C CN NH HC CN NH HC CC CO OO OO OH HH H123456 巴比妥酸巴比妥酸巴比妥类的构效关系：巴比妥类的构效关系：为巴比妥酸在为巴比妥酸在C5C5位上进取代的一组位上进取代的一组中枢抑制药中枢抑制药1.C51.C5上的上的2 2个个H H被取代则有镇静被取代则有镇静 催催眠作用眠作用2.C52.C5上的上的H H以苯环取代，抗惊厥、以苯环取代，抗惊厥、抗癫痫强抗癫痫强3.C53.C5侧链有分支或双键，脂溶性高侧链有分支或双键，脂溶性高4.C24.C2上的上的O O被被S S取代，脂溶性更高，

11、取代，脂溶性更高，快强短快强短特点特点:1.1.易吸收、易分布，与药物脂溶性成正比。易吸收、易分布，与药物脂溶性成正比。硫喷妥钠硫喷妥钠 i.v.i.v.可立即奏效；可立即奏效；2.2.脂溶性高的在肝脏代谢，持续时间短；脂溶性高的在肝脏代谢，持续时间短；脂溶性低的以脂溶性低的以原形原形从肾脏排泄从肾脏排泄,肾小管重肾小管重吸收；吸收；3.3.苯巴比妥等中毒时可苯巴比妥等中毒时可碱化尿液碱化尿液促进其排泄。促进其排泄。巴比妥类巴比妥类 巴比妥类作用巴比妥类作用 抑制中枢神经系统抑制中枢神经系统 剂量由小至大，相继出现剂量由小至大，相继出现镇静，催眠，抗惊厥，麻醉，抑制呼吸镇静，催眠，抗惊厥，麻醉

12、，抑制呼吸 巴比妥类应用巴比妥类应用 1.1.失眠（少用）失眠（少用）2.2.惊厥惊厥 （戊巴比妥）（戊巴比妥）im.im.3.3.癫痫癫痫 （苯巴比妥）大发作（苯巴比妥）大发作4.4.静脉麻醉静脉麻醉 （硫喷妥）（硫喷妥）作用机制作用机制 GABAGABA的抑制作用（增强的抑制作用（增强GABAGABA介导的介导的ClCl-内流内流,延长延长ClCl-通道开放时间）通道开放时间）抑制电压依赖性抑制电压依赖性NaNa和和K K通道，防止通道，防止神经元高度放电神经元高度放电1.1.减弱或阻断减弱或阻断谷氨酸谷氨酸与其受体作用后去与其受体作用后去极化产生的兴奋性极化产生的兴奋性巴比妥类巴比妥类【

13、不良反应不良反应】1.1.最常见最常见后遗效应后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥服用催眠剂量的巴比妥类，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不类，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称振，亦称“宿醉宿醉”。驾驶员和从事高空作业。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。人员应警惕。2.2.短期反复服用产生短期反复服用产生耐受性耐受性 表现为药效逐表现为药效逐渐降低，需渐降低，需加大剂量加大剂量，才能维持原来的作用，才能维持原来的作用 巴比妥类巴比妥类3.3.长期连续服用产生长期连续服用产生依赖性依赖性 对对REMSREMS影响大，停药后快动眼睡眠影响大，停药后快动眼睡眠代偿性反跳代偿性反跳，引，引起梦魇增多

14、，造成停药困难，导致习惯和成瘾。一起梦魇增多，造成停药困难，导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状。旦停药，出现严重戒断症状。4.4.影响影响呼吸系统呼吸系统 大剂量明显大剂量明显抑制呼吸中枢抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比。，抑制程度和剂量成正比。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。巴比妥巴比妥类类中毒中毒:10倍于催眠剂量倍于催眠剂量中毒中毒 1520倍倍严重中毒严重中毒表现：表现：深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血压深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克、肾功能衰竭。下降、体温降低、休克、肾功能衰竭。中毒解救：中毒解救：维持

15、呼吸循环功能、清除毒物、碱维持呼吸循环功能、清除毒物、碱化化 尿液、强迫利尿、对症处理、血液透析尿液、强迫利尿、对症处理、血液透析巴比妥类巴比妥类（1 1）排除毒物）排除毒物洗胃洗胃导泻导泻NaHCONaHCO3 3(P.O.)(P.O.)碱化尿液碱化尿液血液透析法血液透析法 解救措施：解救措施：（2 2）对症治疗：吸）对症治疗：吸O O2 2，输液，升压药等。，输液，升压药等。三、其它类三、其它类 水合氯醛水合氯醛 chloral hydratechloral hydrate 1.1.作用类似巴比妥类作用类似巴比妥类 2.2.用于顽固性失眠、惊厥用于顽固性失眠、惊厥 3.3.有局部刺激性有局

16、部刺激性 常用常用10%10%稀释液稀释液 口服或直肠给药口服或直肠给药镇静催眠药镇静催眠药 掌握苯二氮卓类药物药理作用、临床应用、掌握苯二氮卓类药物药理作用、临床应用、作用机制作用机制 熟悉苯二氮卓类药物的体内过程、不良反应熟悉苯二氮卓类药物的体内过程、不良反应和所属药物和所属药物 了解巴比妥类药物分类、中枢抑制作用、应了解巴比妥类药物分类、中枢抑制作用、应用和不良反应。水合氯醛作用及不良反应用和不良反应。水合氯醛作用及不良反应学习目标学习目标:镇静催眠药镇静催眠药 简述巴比妥类急简述巴比妥类急性中毒的表现及解救性中毒的表现及解救措施。措施。简述苯二氮卓类简述苯二氮卓类与巴比妥类催眠作用与巴

17、比妥类催眠作用的异同点。的异同点。抗癫痫药抗癫痫药anti-epileptic drugsv癫痫类型癫痫类型：各种原因引起的脑灰质的偶然、：各种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过度、快速和局限性的放电而导致突发、过度、快速和局限性的放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为大发大发作作、小发作小发作、局限性发作局限性发作及及癫痫持续状态癫痫持续状态等等。v用药目的用药目的：在于减少或防止发作。需长期：在于减少或防止发作。需长期服药。服药。癫痫癫痫 发病机理发病机理 病灶神经元同时去极化，产生高频、病灶神经元同时去极化，产生高频、同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织

18、扩散，同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织扩散，致脑组织兴奋。致脑组织兴奋。药物机制药物机制 抑制过度放电；抑制过度放电；抑制异常放电扩散抑制异常放电扩散癫癫 痫痫抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠苯妥英钠(Phenytoin Sodium，大仑丁，大仑丁，Dilantin）作用机制作用机制 阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有:1.抑制突触传递的强直后增强（抑制突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation,PTP）。）。2.膜稳定作用：阻断神经元钠、钙离子通道膜稳定作用：阻断神经元钠、钙离子通道(L型型)，抑制抑制Na+、Ca2+的内

19、流，动作电位不易产生。的内流，动作电位不易产生。苯妥英钠作用和用途苯妥英钠作用和用途 1.1.癫痫大发作、部分性发作的首选药癫痫大发作、部分性发作的首选药2.2.治疗周围神经痛治疗周围神经痛3.3.抗心律失常抗心律失常 抗癫痫药癫痫药苯妥英钠药动学苯妥英钠药动学1.口服吸收慢、不规则，不宜口服吸收慢、不规则，不宜im，连续用连续用610天，达有效血药浓度天，达有效血药浓度2.血浆蛋白结合率高，血浆蛋白结合率高，90%3.经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂4.血药浓度个体差异大血药浓度个体差异大5.消除方式与血浆浓度有关消除方式与血浆浓度有关 10ug/ml,零级动

20、力学零级动力学t1/2 2060h 抗癫痫药癫痫药 不良反应不良反应 1.1.胃肠反应胃肠反应2.2.与剂量有关的毒性反应与剂量有关的毒性反应 静注过快静注过快心律失常、血压下降心律失常、血压下降 血药浓度血药浓度2020ug/ml ug/ml 眼球震颤，眩晕眼球震颤，眩晕,30ug/ml30ug/ml共济失调，共济失调，3.3.慢性毒性反应慢性毒性反应 齿龈增生齿龈增生,低血钙和佝偻病，贫血低血钙和佝偻病，贫血4.4.过敏反应、致畸反应过敏反应、致畸反应药物相互作用：肝药酶诱导剂。药物相互作用：肝药酶诱导剂。卡马西平卡马西平,carbamazepine,酰胺咪嗪酰胺咪嗪1.大发作和单纯部分性

21、及精神运动性发作首选大发作和单纯部分性及精神运动性发作首选2.对周围神经痛效好对周围神经痛效好3.机制：机制：阻滞钠通道，稳定细胞膜，抑制神经元放电。阻滞钠通道，稳定细胞膜，抑制神经元放电。抗癫痫药癫痫药carbamazepine 酰胺咪嗪酰胺咪嗪v机制机制：稳定细胞膜（阻滞钠通道）。：稳定细胞膜（阻滞钠通道）。v应用应用：(1)大发作、局限性发作的首选药大发作、局限性发作的首选药物之一；物之一；(2)精神运动性发作疗效较好，精神运动性发作疗效较好，(3)中枢疼痛综合征；中枢疼痛综合征；v不良反应不良反应：用药早期：头昏、眩晕、呕吐、：用药早期：头昏、眩晕、呕吐、共济失调等；少见严重反应：骨髓

22、抑制、共济失调等；少见严重反应：骨髓抑制、肝损害、心血管虚脱等。肝损害、心血管虚脱等。v体内过程体内过程：口服吸收慢不规则。：口服吸收慢不规则。NCONH3Phenobarbitol;Primidonev苯巴比妥对除失神小发作以外的各种癫苯巴比妥对除失神小发作以外的各种癫痫有效；扑米酮对部分性和大发作效优。痫有效；扑米酮对部分性和大发作效优。v苯巴比妥不良反应是中枢抑制症状。苯巴比妥不良反应是中枢抑制症状。v扑米酮类似于苯巴比妥。扑米酮类似于苯巴比妥。N NH HN NH HO OO OO OC C2 2H H5 5N NH HN NH HO OO OC C2 2H H5 5v乙琥胺是防治癫痫

23、乙琥胺是防治癫痫失神小发作失神小发作的首选药。的首选药。对其它癫痫无效。对其它癫痫无效。v常见副作用常见副作用：眩晕、：眩晕、呃逆等。偶有嗜酸性呃逆等。偶有嗜酸性白细胞增多症和粒细白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重可发胞缺乏症。严重可发生再障。生再障。CCNHCCHOH3CH5C2Ov丙戊酸钠丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药，为一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各种癫痫都有一定疗效。对各种癫痫都有一定疗效。v作用机制作用机制：(1)增强增强GABA作用（作用（抑制抑制GABAGABA的降解酶系）的降解酶系）；(2)抑制电压敏感性抑制电压敏感性钠通道钠通道。v不良反应不良反应：轻，：轻，主要为肝损害；

24、主要为肝损害；血液系统损害。血液系统损害。CH3CH2CH2CH COONaCH2CH2CH3地西泮地西泮diazepamdiazepam 氯硝西泮氯硝西泮clonazepamclonazepam硝西泮硝西泮nitrazepam nitrazepam 氯巴占氯巴占clobazamclobazam。viviv地西泮地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药：治疗癫痫持续状态的首选药(1(1mg/min)mg/min)。v硝西泮硝西泮：肌阵挛性癫痫、：肌阵挛性癫痫、不典型小发作、婴儿痉不典型小发作、婴儿痉挛。挛。v氯硝西泮氯硝西泮 氯巴占氯巴占：各型：各型癫痫。癫痫。NCCNR7R2R4R2R1CR3 大发

25、作大发作 小发作小发作 部分部分 癫痫持续癫痫持续苯妥英钠苯妥英钠 首选首选 +首首 iv苯巴比妥苯巴比妥 +iv乙琥胺乙琥胺 +首首 地西泮地西泮 +iv首首氯硝西泮氯硝西泮 +iv丙戊酸钠丙戊酸钠 +卡马西平卡马西平 +首首 +首首 （复杂性）（复杂性）抗癫痫药物的比较抗癫痫药物的比较v惊厥惊厥：指由各种原因引起：指由各种原因引起CNS过度过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。烈收缩。v常见常见：小儿高热、破伤风、癫痫大：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫、中枢兴奋药中毒。发作、子痫、中枢兴奋药中毒。v常用药物常用药物：巴比妥类、水合氯醛、安：巴比妥类、水

26、合氯醛、安定、硫酸镁等定、硫酸镁等v药理作用药理作用：(1)口服口服MgSO4有泻下和利胆有泻下和利胆作用作用;(2)注射注射MgSO4可产生中枢抑制、可产生中枢抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。v骨骼肌松弛机制骨骼肌松弛机制：钙镁对抗，抑制递质：钙镁对抗，抑制递质释放和骨骼肌收缩。释放和骨骼肌收缩。v临床应用：临床应用：惊厥；高血压危象惊厥；高血压危象v不良反应：不良反应：过量引起呼吸抑制，血压剧过量引起呼吸抑制，血压剧降导致死亡，预防措施：腱反射检查，降导致死亡，预防措施：腱反射检查，解救：解救：iv 钙剂。钙剂。请分别列出治疗癫痫大发作、癫痫小发请分别列出治疗癫痫大发作、癫痫小发作、癫痫持续状态、癫痫精神运动性发作、癫痫持续状态、癫痫精神运动性发作的首选药。作的首选药。苯妥英钠的不良反应有哪些？该如何预苯妥英钠的不良反应有哪些？该如何预防？防？