青霉素V钾片生产工艺规程

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1、青霉素 V 钾片生产工艺规程1. 品名、剂型、产品概述：21.1 品名：青霉素 V 钾片。 21.2剂型和规格：本品属抗生素类药，为薄膜衣片，规格为0.25g。21.3 产品概述： 21.4 用途、储存条件及有效期21.5 批准文号： 国药准字 H3602235521.6处方与依据22.生产工艺流程 23生产工艺操作要点及工艺技术参数33.1 洁净区工艺控制条件： 33.2 空气调节33.3 清洁消毒33.4 各岗位工艺要点如下： 43.5 压片岗位53.6 包衣岗位53.7 铝塑包装岗位53.8 外包装岗位54生产过程的质量控制：64.1 各工序关键控制点及内控指标： 64.2 半成品检验方

2、法和控制65物料、中间产品、成品的质量标准75.1 成品质量标准75.2 中间产品质量标准75.3 原辅料质量标准86包装要求、包装材料的质量标准及使用说明书的内容106.1 包装材料的质量标准106.2包装要求：12片/板XI板/小盒（或2板/小盒）X10小盒/袋X40袋/箱。.137设备一览表及主要设备生产能力138技术安全、工艺卫生及劳动保护148.1 技术安全与防火158.2 工艺卫生及劳动保护159物料消耗定额、技术经济指标的计算及物料平衡计算169.1 成品率%169.2 物料平衡169.3 消耗定额和技经指标1610操作工时与生产周期（生产量：240,000片） 1711附录 1

3、811.1 各种化学灭菌剂的浓度及配制1811.2片剂通则18.2012.附页：1. 品名、剂型、产品概述：1.1 品名：青霉素 V 钾片。1.1.1化学名：（2S,5R,6R） -3, 3-二甲基-7氧代-6- （2-苯氧基乙酰氨基）-4-硫杂 -1-氮杂双环3.2.0-庚烷-2-甲酸钾盐。1.1.2 英文名： Phenoxymethylpenicillin Potassium Tablets.1.1.3 化学结构式、分子式、分子量。3C16H17KN2O5S388.491617251.2 剂型和规格：本品属抗生素类药，为薄膜衣片，规格为 0.25g。1.3 产品概述：本公司生产的青霉素 V

4、 钾片属抗生素类口服药，本品符合中华人民共和 国药典2000 年版标准。1.4 用途、储存条件及有效期本品适用于治疗由青霉素 G 敏感菌所引起的轻、中度感染及预防风湿热，贮 藏时必须遮光、密封，在凉暗处保存，有效期为两年。1.5 批准文号： 国药准字 H360223551.6处方与依据1.6.1处方：每10万片用量：规格0.25g/片青霉素V钾原药（含量100%）27.72Kg碳酸钙6.93Kg1.6.2 其他：粘合剂：羟丙甲纤维素（5 厘泊）为原辅料用量的 13%：0.351.04Kg润滑剂：硬脂酸镁为颗粒重量的 0.51.0% 包衣辅料：包衣辅料为素片重量的 2.5%1.6.3 依据中华人

5、民共和国药典（ 2000 年版）国药准字 H360223552.生产工艺流程3生产工艺操作要点及工艺技术参数青霉素 V 钾片是在一定的洁净级别，温度及相对湿度的条件下，将合格的 原辅料经前处理、制粒、压片、包衣、包装等工艺过程而制成。3.1 洁净区工艺控制条件：洁净度：30 万级室温：22 土 4C相对湿度： 55 10%3.2 空气调节外界空气先经一道无纺布粗过滤，然后经7C以下冰水冷却，一级无纺布中 效过滤器过滤，蒸汽加热调温，用鼓风机送入各洁净区岗位。洁净区装有高效过 滤器，由风阀调节风量，设计换风次数 15 次/小时，当高效过滤器的风量小于原 设计风量的 70% 时，应更换高效过滤器。

6、产尘量大的粉碎间、制粒间空气全排，湿度较大的洁具洗涤、干燥间及生产 用具洗涤、干燥间空气全排。3.3 清洁消毒3.3.1 洁净区空气消毒采用臭氧消毒每天 60 分钟。本次生产计划完成，待下次 重新生产时则臭氧消毒一次，时间为 120150 分钟。3.3.2 班前消毒每天生产前须开臭氧发生器消毒 60 分钟，接触药品的设备用 75%酒精揩擦消毒。3.3.3 原辅料、物品、工具的消毒 装有原辅料的桶，须用 1.5% 来苏尔揩擦桶的外表面，然后用 75%的酒精擦消 最后经紫外灯消毒 30分钟后，方可进入配料间。 筛分机及电子秤在末班工作结束后，用饮用水和纯化水清洗、75% 酒精揩擦消 毒。 检修工具

7、、塑料周转桶等须先用饮用水然后用纯化水洗净，再用 75% 酒精荡 洗并揩干，干燥后方可进入洁净区。3.3.4 洁净区菌落检查：每周一次，每次分别放置规定数量的双碟暴露于空气中30分钟，然后置35C恒温室培养48小时，房间菌落以不超过15个/皿为合格， 如超过须加强清洁消毒工作。3.4 各岗位工艺要点如下：3.4.1 前处理岗位3.4.1.1 处方：每 10 万片用量27.72Kg6.93 Kg(0.351.04)Kg适量青霉素 V 钾原药（含量 100%）碳酸钙羟丙甲纤维素（5 厘泊）纯化水3.4.1.2 备料 按配方比例称取粉料，并通过 60 目筛，除去大颗粒及杂物，装桶后，加盖贮 存。粘合

8、剂：按投料量的1 3%称取HPMC,加纯化水配制成浓度3%5%的水溶液， 加盖密封保存。3.4.2 制粒、整粒、总混岗位3.4.2.1 原辅料、物品、工具的消毒 装有原辅料的配料桶须用 75%酒精揩擦桶的外表面后，方可打开盖，将物料 投入料车内。 制粒机、整粒机、总混机在末班工作结束后，先用饮用水然后用纯化水清洗、 75%乙醇揩擦消毒。3.4.2.2制粒：采用FL-120B型沸腾制粒机制粒。 调试安装：按工艺要求设定进风温度小于60C，出风温度W55C左右。物 料温度W55C，每二分钟捕集袋振摇4次振摇时间为68秒，输液泵流量 为 0.20.6 Kg/min,喷雾压力为 0.350.50Mpa

9、。 核对物料及粘合剂的名称、批号、数量、浓度是否正确，确认无误后，将物料倒入料车内，用粘合剂喷雾制粒。喷雾结束后在W55C温度继续干燥35分钟。取样测定颗粒水分，颗粒水分控制应为W0.8%。3.4.2.3 整粒：制粒后所得颗粒以筛分机20目筛网筛分， 20目筛网以上大颗粒采用粉碎整粒机整粒。3.4.2.4 总混：采用多向运动混合机混合。 按配比量称取硬脂酸镁，与整粒后颗粒一起倒入混合机中混合20分钟。3.5 压片岗位3.5.1压片：采用ZPY129型旋转式压片机。 根据总混后颗粒的含量计算出每片药片的填充量。（以0.25g计）每片填充量二标示量（0.25g）三 颗粒百分含量（湿品）检查片芯硬度

10、260N、填充量符合规定后开机正式生产。 生产过程中，每隔1520分钟，抽取20片检测片重，是否符合规定，必要 时应进行调整。3.6 包衣岗位3.6.1 包衣：采用 BGB150B 型高效包衣机。按规定调试及按工艺要求配制包衣液，雾化压力设定为0.40.5MPa，喷雾流量为100140g/min，进风温度W65C，出风温度W50C。 核对素片的名称、批号、数量是否正确。 投入 80140Kg 的素片置包衣机内，按规定量喷包欧伦包衣液。3.6.2 包衣液的配制方法：按素片重量增重 2.5%称取欧伦包衣预混辅料（胃溶 型），加纯化水配成14%的包衣溶液，搅拌4050分钟，至完全溶解。3.7 铝塑包

11、装岗位3.7.1 铝塑包装：采用 DPP250C 型自动泡罩包装机包装。调试设定上加热温度90C110C、下加热温度90C110C、热封温度155C 200C。 将药片加入承料斗中，药片应为承料斗的 2/3，开机热封。 将少装、漏装、热封不平整等不合格品检出，并返工重新热封包装。3.8 外包装岗位 核对小盒、纸板箱与铝塑包装的品名、规格、批号、有效期是否一致。 装小盒：每小盒内放二板（或一板），每板12片，放入说明书一张。 装塑封袋：每塑封袋内放10小盒，检查数量无误后，封口、热封。 装箱打包：每箱装40袋，放入装箱单一张，封箱打塑料打包带两道，装箱应数量准确无误，封箱应严密牢固。4生产过程的

12、质量控制：4.1 各工序关键控制点及内控指标：工序关键控制点关键控制项目内控指标前处理原辅料粉碎过筛品种、数量、细度、异物全部通过60目筛，无异物。制粒颗粒整粒 总混粘合剂浓度 物料温度 水分 筛网 时间35%W55CW0.8%20目20分钟压片素片片芯硬度 片重差异 外观260N3.5% 片面光洁包衣包衣片外观片重差异片面光洁，色泽均一，粘片W0.5%3.5%铝塑铝塑板批号打印 外观同包衣片批号致 无空、麻、破、漏、皱夕卜包包装包装形式 外观批号打印严格按包装要求操作 整洁完好 同铝塑板一致4.2 半成品检验方法和控制4.2.1 备料序号控制项目指标检查部门检查方法1原辅料外观A. 100%

13、通过60目筛B. 无黑点、杂质M_r/亠冈位A. GG60目筛B. 目检2周转桶无异物、脏物M_r/亠冈位目检4.2.2 颗粒序号控制项目指标检查部门检查方法1颗粒水分W0.8%中间分析快速水分测定仪2颗粒粒度100g颗粒中16目以上V1g60目以下V80g中间分析16目、60目GG筛4.2.3 素片序号控制项目指标检查部门检查方法1片芯硬度260N冈位硬度计2片重差异 3.5% + 3.5%冈位、 中间分析电光天平 称重法序号控制项目指标检查部门检查方法1装盒厂订标准岗位、中间分析目检2装箱厂订标准岗位、中间分析目检4.2.5 包装5 物料、中间产品、成品的质量标准4.2.4 包衣片序号控制

14、项目指标检查部门检查方法1夕卜观片面光洁，无缺片，片面杂物W0.5%冈位、 中间分析目检2片重差异 3.5% + 3.5%中间分析电光天平称重法5.1成品质量标准序 号标准名称项目中华人民共和国药典2000年版企业内控标准1性状白色片或薄膜衣片、糖衣片 除去包衣后显白色白色片或薄膜衣片、糖衣片 除去包衣后显白色2夕卜观完整光洁、色泽均匀完整光洁、色泽均匀3鉴另U应符合规定应符合规定4含量（以 C16H18N2O5 计）应为标示量的90.0110.0 %（分光光度法）应为标示量的90.0110.0 %（分光光度法）5溶出度三标示量的75 %三标示量的75 %6片重差异5 %5 %7贮藏条件遮光、

15、密闭、凉暗处遮光、密闭、凉暗处8有效期二年二年5.2 中间产品质量标准序号准 名称、中间产品质量标准1备料A.全部通过60目筛 B.无黑点、无杂质2颗粒A.水分：W0.8%B.含量测定：71 4%C.粒度：100克颗粒中16目以上vig100克颗粒中60目以下V80g3素片A.片芯硬度：$60NB.片重差异：3.5%C.含量测定：704%4包衣片A. 外观：片面光洁、无缺片、粘片W0.5%B. 片重差异：3.5%5.3 原辅料质量标准5.3.1青霉素V钾原料药序 号标准名称 标准中华人民共和国药典2000年版企业内控标准1性状白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末2比旋度+ 215 + 23

16、0 (0.01g/ml)+ 215 + 230 (0.01g/ml)3鉴另U应符合规定应符合规定4吸收度274nm：0.50306nm：W0.33274nm：$0.50306nm：W0.335酸碱度PH5.0 7.5(5mg/ml)PH5.0 7.5(5mg/ml)6水分W1.5%W 1.5%（费休氏法）（费休氏法）7含量$95.0 %$95.0 %（电位滴定法）（电位滴定法）8贮藏条件遮光、密封、凉暗处遮光、密封、凉暗处9有效期三年三年5.3.2 碳酸钙（药用级）序号、标准名称 标准 项目中华人民共和国药典2000年版1性状白色极细微的结晶性粉末，无臭、无味2鉴另U应符合规定3酸中不溶物W0

17、.2%4干燥失重W1.0%5钡盐应符合规定6镁盐与碱金属盐应符合规定7铁盐W0.04%重金属W30ppm8砷盐W 0.0004%9含量（干品）$98.5%10贮藏条件密封保存5.3.3羟丙基甲基纤维素（HPMC）序号、标准名称 标准 项目中华人民共和国药典2000年版1性状白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，无臭2鉴另U应符合规定3粘度0.005 0.075 Pa s4干燥失重W5.0 %5炽灼残渣W1.5 %6重金属W15ppm7砷盐应符合规定8贮藏条件密闭保存5.3.4 硬脂酸镁序号标准名称 标准v中华人民共和国药典2000年版1性状白色轻松无砂性细粉2鉴另U应符合规定3氯化物W0.15 %4

18、硫酸盐W0.6 %5干燥失重W5.0 %6铁盐W0.01 %7重金属W15ppm8含量（）6.5 7.5 %9贮藏条件密闭保存5.3.5 欧伦药用薄膜包衣预混辅料（胃溶型）名称：药用薄膜包衣预混辅料标准依据：企业内控标准序号项目名称质量要求1夕卜观色泽均匀的粉末2鉴另U应符合规定3色差EW3.04溶化性符合规定5干燥失重W6.0%6炽灼残渣W35%7贮藏条件密闭保存6 包装要求、包装材料的质量标准及使用说明书的内容6.1 包装材料的质量标准6.1.1 药用 PVC名称：药用PVC标准依据：GB566385项目名称质量要求一、规格尺寸宽度$300 2；0.3mm不允许有，d=0.10.3mm不超

19、过1个。物理性能粘合层热封强度$5.88N/15mm保护层粘合性胶带试验无明显脱落保护层耐热性(200 C)无明显脱落粘合层涂布差异W12.5%开卷性能粘合层面应与保护层面不粘合破裂强度98Kpa化学性能荧光物质不得呈片状挥发物W4mg/0.02m2溶出 物 实验重金属W0.25ppm易氧化物消耗0.02mol/L KMnO量不大于1.0ml4异常毒性试验应符合规定微生物限度应符合规定印刷质量文字图案正确、清晰牢固。在高温热合后，文字、图案仍 清晰，不变色。印刷错位应符合指定位置+ 1.5mm。6.1.3 说明书质量标准名称：青霉素V钾片说明书标准依据：厂定项目名称质量要求外形尺寸(cm)长：

20、26.0 +0.2；宽：9.0土 0.2色边(mm)左边：11.5 + 0.5；右边：3 + 0.5； 色边上下端宽度相差V 0.5纸质5060克/平方米特白书写纸文字内容详见附页说明书样张颜色6.1.4纸箱质量标准(0.25g/片，1板装或2板装)名称：青霉素V钾片纸 箱标准依据：厂定项目名称质量要求外形尺寸(cm)长 55.0(+1.0) X 宽 26.0(+ 1.0) X 高 28.5(+ 1.0)色边(cm)左：3 + 0.5右：1 + 0.3材质外层：300克/平方米牛皮纸中间：平板一层，粗细瓦楞纸各一层，180克/平方米黄版 纸内层：360克/平方米箱版纸文字内容正面：品名、规格、

21、数量、注册商标、批准文号、符合药 典标准、厂名侧面：批号、体积、毛重、有效期颜色1. “中”字和“J”商标为绿色(3282c)2. 其它颜色色标为659c夕卜观1箱体方正，表面不允许有明显的损坏和污染，切断口表 面裂损宽度不超过8mm。2.箱面印刷图字清晰，深浅一致，位置准确。3纸箱接头钉合拾舌边宽度35-50mm，金属钉应沿拾接部 分中线钉合，采用斜钉(与纸箱立边成45度角)或横 钉，箱钉应排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm，钉 距均匀、头尾钉距、底面压痕边线不大于20mm，钉合 接缝应钉牢，钉透，不得有叠钉、翘钉、不转角等缺陷。4瓦楞纸箱的压痕线宽度不大于7mm，折线居中，不得有 破裂

22、断线，箱壁不允许有多余的压痕线。5.瓦楞纸箱盖经开、合80度往复5次以上，箱面层里层 都不得有裂缝。水分(%)W14.0%样式对翻盖式配套衬垫6.1.5 小盒质量标准名称：青霉素V钾片小盒标准依据：厂定项目名称质量要求外形尺寸(cm)长 100.2宽 6.00.2高 1.40.2白 边(mm)左：161右：61白边上、下两端相差V1mm材 质250300克/平方米白版纸、压光样式底部折叠式颜色色标为659c水分W9.0%6.2包装要求：12片/板XI板/小盒(或2板/小盒)X10小盒/袋X40袋/箱。7设备一览表及主要设备生产能力设备一览表序号设备名称规格型号材质数量生产能力1沸腾制粒机FL1

23、20BS. S1台120Kg/H2整粒机GHD160S. S1台100Kg/H3压片机ZPY129S. S1台7.8万粒/H4多向混合运动机HDA-600S. S1台150Kg/次5咼效包衣机BGB-150BS. S1台6自动泡罩包装机DPP250CS. S1台7移动空压机V0.36/11.5组合件1台8电热搅拌保温箱BJG60S. S1台60L9烘手器S. S2台10光电洗手器LH-150SS. S2台11给皂器S. S2台12组合式空调机组ZKJ-20组合件1台20000m3/H13手消毒器LH-IS. S1台14除尘排风机CP-4500S. S1台15咼效过滤热风机RGL-4000S.

24、S1台16筛分机XZS-500S. S1台120Kg/H17粉碎整粒机FZB-3001台10-30Kg/H19压片吸尘器DL320S. S1台20电子台秤ACS6LS. S1台6Kg21电子台秤TCS60S. S1台60Kg22输送器电机2.2KW1台23配浆缸300LS. S1台24臭氧发生器KYX-G301台25全自动电光分析 天平TG328A组合件1台26蠕动泵制粒机附件组合件1台27蠕动泵RD-120AS.S1台28模具2套29卤素水分测定仪HB43组合件1台序号设备名称规格型号材质数量生产能力30洁净水池800X600X600S.S3台31纯化水过滤器600X400S.S1台32传递

25、窗0150组合件1台33空气过滤器0 200S.S1台34纸盒印字机K520-D组合件1台35水池500X400S.S2台36热收缩包装机4525 (B)组合件1台8 技术安全、工艺卫生及劳动保护8.1 技术安全与防火8.1.1 工作场所禁止在车间通道、走廊、仓库进出口及灭火器处堆放物品。 设备的布置应便于安全操作，通道宽度不得小于 1 米。 各岗位、库房、走廊、照明应符合规定。8.1.2 机械电器设备 设备必须装有防护罩。 机器发生故障必须立即停车切断电源。对正在运转的机器不得触及，所有 电器非电工人员不得擅自修理，电器设备保持良好接地，不得冲水。操作受压容器须使降为零，再行拆卸。 操作人员

26、不得在紫外线灯下、臭氧消毒器消毒期间从事工作。空调系统应不断补充新鲜空气，新风量$20%。8.1.3 防火 易爆、易燃、有毒、有腐蚀性物品需专人管理，限额领用。 走廊、楼梯和工作场所设置的消防设备需定期检查，确保完好备用状态。 烘箱附近不准堆放易燃、易爆物品。8.2 工艺卫生及劳动保护8.2.1 洁净区 配料间、制粒间、压片间、包衣间、铝塑包装间按洁净区要求管理，进入 人员必须经过体格检查，身体健康。患有精神病、传染病及体表有伤口者不得入 内。进入洁净区必须穿戴消毒过的洁净服、口罩和白跑鞋，同时洗手消毒。工 作服等每天更换洗涤。工作人员不得留过肩发、长指甲，不得化妆。 不得携带首饰、手表、钢笔

27、等非生产物品进入洁净区。工作前先用 75%酒精揩擦台面和消毒双手，工作结束后用 75% 酒精对洁净 区各室的各部位、用具、机器设备进行清洁消毒。8.2.2 一般生产区 包装间按控制区管理，进入包装岗位必须按规定穿戴白工作衣、工作鞋等，每周至少更换洗涤一次。生产中要随时保持室内整洁，门窗关闭，包装材料和待检品堆放整齐。每 班工作结束后要进行工作台、地面、设备等的清洁卫生工作，对废包装材料要由 专人监督计数销毁。9物料消耗定额、技术经济指标的计算及物料平衡计算9.1 成品率%成品率 =实际产量子理论产量100%理论产量万片）=青霉素V钾投入量（Kg） 1030.902 青霉素V钾含量%（干品（1

28、一水分%）+细粉投入量（Kg） 103细粉含量（湿品）子标示量10-49.2 物料平衡9.2.1物料平衡计算：a. 理论产量万片）=青霉素V钾投入量（Kg） 103 0.902 青霉素V钾含 量%（干品）（1-水分%） +细粉投入量（Kg） 103细粉含量 （湿品）子标示量10-4b. 原辅料总投入量（Kg）=原料药投入量（Kg）+各辅料投入量（Kg）c. 成品量=包衣片总重一（铝塑废料量外包废料量）d. 原辅料重量平衡结果=（成品量+尾料量+废料量）斗原辅料总投入量100%e. 内包装材料平衡结果=（实用量+残损量+结余量）斗上班结存量+领用量） 100%f. 外包装材料领用量=实用量+结余

29、量+残损量9.2.2 物料平衡限度：a. 成品率：9498%；b. 原辅料重量平衡限度：9799%；c. 内包装材料平衡限度：99100.5%9. 3消耗定额和技经指标9.3.1 原辅料单耗：单耗二总投料量子实际产量100%9.3.2 主要原材料消耗定额名称处方理论值/十万片消耗定额青霉素V钾（含量100%）27.72Kg1.06碳酸钙6.93 Kg1.06羟丙甲纤维素0.35- 1.04Kg1.06硬脂酸镁0.36 Kg1.03欧伦包衣辅料0.90Kg1.03PVC硬塑片18 Kg1.25铝箔3.4 Kg1.20小盒4167只（24片/只）8334只（12片/只）1.02塑封袋417只（24

30、0片/只）833只（120片/只）1.08纸箱11只（9600片/只）21只（4800片/只）1.01说明书4167张（24片/小盒）8334张（12片/小盒）1.02封箱带156cm（9600 片/箱）312cm（4800 片/箱）1.01装箱单11张（9600片/只）21张（4800片/只）1 .0210 操作工时与生产周期（生产量：240,000 片）编号工序单元操作操作时间（时）总时间1前处理原辅料过筛58小时原料粉碎1尾料过筛1/2称量1/2清洁1.02制粒烘锅1/47小时50分钟投料1/4混合1/4喷雾3出锅1/4整粒1总混1/3称量1/2清洁2.03压片压片7.08小时称量1/6

31、清洁5/6编号工序单元操作操作时间（时）总时间11.1 各种化学灭菌剂的浓度及配制序号名称配比11.5%来苏尔溶液30ml来苏尔加纯化水至1000ml20.2%新洁尔灭溶液40ml新洁尔灭液加纯化水至1000ml375%酒精溶液790ml 95%的酒精加纯化水至1000ml43%麝香草酚酒精溶液30克麝香草酚加75%酒精至1000ml11.1.1 1.5%来苏尔溶液配制说明浓来苏尔浓度一般为50%，取此液30ml加纯化水至1000ml卩1.5%溶液。4包衣包衣液配制17.5小时投料1/6喷雾5出锅1/6称量1/6清洁15铝塑预热1/27.5小时铝塑6尾料处理1/2清洁1/26夕卜包准备工作1/28小时包装7清洁1/211 附录11.1.2 0.2%新洁尔灭溶液配制说明浓新洁尔灭浓度一般为5%,取此液40ml加纯化水960ml，即：0.2%溶液。 本品忌接触铝器。11.1.3 75%酒精溶液配制计算乙醇原液总量=所需乙醇浓度X配制溶液的量三乙醇原液的浓度11.2 片剂通则11.2.1中华人民共和国药典2000 年版12.附页起草人审核人批准人起草部门起草日期审核日期批准日期执行日期颁发部门：质量部Copy Nq：行政部物供部质量部QA质量部QC研发部生技部XXX车间分包装车间工程部保安部营销部财务部变更记载：修订号批准日期执行日期变更原因及目的：新程序。