T细胞免疫应答

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1、第十二章第十二章 T淋巴细胞介导的适应性淋巴细胞介导的适应性免疫应答免疫应答(Page 102)免疫应答的类型免疫应答的类型 固有免疫（先天性免疫、非特异性免疫）固有免疫（先天性免疫、非特异性免疫）长期种系发育、进化而成长期种系发育、进化而成 适应性免疫（获得性免疫、特异性免疫）适应性免疫（获得性免疫、特异性免疫）后天接受抗原刺激产生后天接受抗原刺激产生,根据效应机制又分为根据效应机制又分为:-B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答 -T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 当初始当初始T T细胞通过细胞通过TCRTCR与与APCAPC表面的表面的抗原肽抗原肽-MHCM

2、HC分子复合物（分子复合物（pMHC)pMHC)特异性结合后，在其他特异性结合后，在其他辅助因素作用下，辅助因素作用下，活化、增殖、分化为效应活化、增殖、分化为效应T T细细胞胞，进而完成对，进而完成对抗原的清除抗原的清除，此过程即为，此过程即为T T细胞细胞介导的免疫应答，也叫细胞免疫应答介导的免疫应答，也叫细胞免疫应答。分三个阶段：分三个阶段：1 1、T T细胞特异性细胞特异性识别识别抗原阶段抗原阶段 2 2、T T细胞细胞活化、增殖和分化活化、增殖和分化阶段阶段 3 3、效应、效应T T细胞的产生及细胞的产生及效应效应阶段阶段主要内容第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别T

3、CRTCR的的MHCMHC限制性识别限制性识别APCAPC向向T T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程 外源性抗原外源性抗原通过通过MHCMHC类类分子抗原提呈途分子抗原提呈途径将抗原提呈给径将抗原提呈给CD4CD4+T T细胞识别。（分泌细胞识别。（分泌细胞因子）细胞因子）内源性抗原内源性抗原（病毒感染细胞合成的病毒蛋（病毒感染细胞合成的病毒蛋白及肿瘤细胞表达的肿瘤抗原）白及肿瘤细胞表达的肿瘤抗原）经经MHCMHC类分子类分子抗原提呈途径将抗原特异性抗原提呈途径将抗原特异性CD8CD8T T细胞识别。细胞识别。（细胞毒作用）（细胞毒作用）T细胞对抗原的识别-APC与T细胞的相互作用 一、一

4、、T细胞与细胞与APC的非特异性结合的非特异性结合二、二、T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合 一、一、T细胞与细胞与APC的非特异性结合的非特异性结合 是是T T细胞与细胞与APCAPC随机黏附结合的过程，本质是随机黏附结合的过程，本质是T T细胞上的黏附分子细胞上的黏附分子LFA-1LFA-1、CD2CD2与与APCAPC上的配体上的配体ICAM-1ICAM-1、LFA-3LFA-3的结合，但是短暂和可逆的。的结合，但是短暂和可逆的。二、二、T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合1、T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽的特异结合，并由CD3分子向胞内

5、传递特异性识别信号。2、LFA-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强。3、CD4、CD8分别与MHC-II 及MHC-I发生识别及结合。增强了TCR与MHC-抗原肽的亲和力。4、多对共刺激分子（CostimulatoryMolecular）维持及加强了T细胞与APC之间的结合。1 1、T T细胞膜表面的细胞膜表面的TCR-CD3TCR-CD3复合物与复合物与APCAPC表面的表面的MHC-MHC-抗原肽的特异抗原肽的特异结合，并由结合，并由CD3CD3分子向胞内传递特异性识别信号分子向胞内传递特异性识别信号。2 2、LFA-1LFA-1分子构象改变，与分子构象改变，与ICAM-1ICAM

6、-1的亲和力加强的亲和力加强免疫突触：免疫突触：指在指在T T细胞与细胞与APCAPC的结合面上，形成的结合面上，形成以以TCR-TCR-pMHCpMHC为中心，周围是一圈为中心，周围是一圈LFA-1-ICAM-1LFA-1-ICAM-1等等黏附分黏附分子对，这个特殊的结构称为子对，这个特殊的结构称为免疫突触免疫突触（immunological synapseimmunological synapse）免疫突触不仅进一步增强免疫突触不仅进一步增强T T细胞与细胞与APCAPC的结合，的结合，还引发细胞膜相关分子的一系列重要变化，促进还引发细胞膜相关分子的一系列重要变化，促进T T细胞信号转导分

7、子的相互作用、信号通路的激细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构及功能变化，活及细胞骨架系统和细胞器的结构及功能变化，从而引起从而引起T T细胞的激活和效应作用的发挥。细胞的激活和效应作用的发挥。免免 疫疫 突突 触触3 3、CD4CD4、CD8CD8分别与分别与MHC-II MHC-II 及及MHC-IMHC-I发生识别及发生识别及结合。增强了结合。增强了TCRTCR与与MHC-MHC-抗原肽的亲和力。抗原肽的亲和力。4 4、多对共刺激分子（、多对共刺激分子（CoCostimulatorystimulatoryMolecularMolecular）维持及加强了

8、）维持及加强了T T细胞与细胞与APCAPC之间之间的结合。的结合。一、T细胞的活化涉及的分子（一）活化信号（一）活化信号1(1(抗原识别信号抗原识别信号)（二）活化信号（二）活化信号2(2(协同刺激信号协同刺激信号)（三）细胞因子（三）细胞因子(如如IL-2IL-2等等)第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化（一）（一）T T细胞活化的第一信号：细胞活化的第一信号：(抗原识别信号抗原识别信号)*特异性识别特异性识别:TCR-pMHCII/MHCI:TCR-pMHCII/MHCI *共受体共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI:CD4-MHCII,CD8-MHC

9、I *CD3 CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号，使得使得T T细胞初步活化。细胞初步活化。（二）（二）T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号APCAPC及及T T 细胞上的多对共刺激细胞上的多对共刺激分子如分子如B7-CD28B7-CD28等相互作用产生第等相互作用产生第二信号。二信号。T T细胞完全活化。（表达细胞完全活化。（表达多中细胞因子和细胞因子受体）多中细胞因子和细胞因子受体）T T细胞在接受第一信号的刺激后，细胞在接受第一信号的刺激后，若缺乏第二信号的作用，非但不若缺乏第二信号的作用，非但不被激活，反而会导致细胞失能。被激活，反而会导致细胞失能。（三）细胞因子

10、促使（三）细胞因子促使T T细胞充分活化细胞充分活化 T T细胞完全活化后还需要多种细胞因子才能增殖细胞完全活化后还需要多种细胞因子才能增殖分化。分化。IL-2IL-2对对T T细胞的增殖至关重要。细胞的增殖至关重要。如果缺乏细胞因子，活化的如果缺乏细胞因子，活化的T T细胞不能增殖分化，细胞不能增殖分化，导致活化后凋亡。导致活化后凋亡。二、二、T T细胞活化的信号转导途径和靶基因细胞活化的信号转导途径和靶基因 1 1）PLC-PLC-活化途径活化途径 2 2）MAP MAP 激酶活化途径激酶活化途径 转录因子转录因子NFATNFAT、NF-BNF-B、AP-lAP-l等转入细胞等转入细胞核内

11、，促使靶基因开始转录。核内，促使靶基因开始转录。T T细胞活化信号的靶基因：细胞活化信号的靶基因：涉及细胞活化、增殖及分化的基因。如多涉及细胞活化、增殖及分化的基因。如多种细胞因子及其受体等。种细胞因子及其受体等。其中其中IL-2IL-2作为作为T T细胞自分泌生长因子，其基细胞自分泌生长因子，其基因的转录对于因的转录对于T T细胞的活化是必需的细胞的活化是必需的三、抗原特异性三、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化被特异性抗原活化的被特异性抗原活化的T T细胞进入有丝分细胞进入有丝分裂而大量增殖，并进一步在细胞因子裂而大量增殖，并进一步在细胞因子作用下分化成为效应细胞，发

12、挥效应作用下分化成为效应细胞，发挥效应作用。作用。IL-2IL-2是促进活化后是促进活化后T T细胞增殖的最重要细胞增殖的最重要的细胞因子的细胞因子IL-2RIL-2R表达：表达：静止静止T T细胞：中等亲和力受体，细胞：中等亲和力受体，活化活化T T细胞：高亲和力受体，细胞：高亲和力受体，因此因此IL-2IL-2选择性地促进经抗原活化的选择性地促进经抗原活化的T T细细胞增殖。胞增殖。T T细细胞胞的的增增殖殖1、CD4+T T细胞的分化细胞的分化 活化活化T T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 Th Th IL-12,IFN-IL-4I

13、L-2+IL-2RTregTh1Th2TGF-IL-2IL-21、IL-6TfhIL-1（人）、（人）、IL-6IL-6Th17 ThTh细胞依赖性细胞依赖性 常见于低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞。常见于低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞。需需APCAPC及及CD4CD4+Th1Th1的辅助。的辅助。ThTh细胞非依赖性细胞非依赖性 高表达协同刺激分子的病毒感染的高表达协同刺激分子的病毒感染的DCDC，无需，无需 APCAPC、CD4CD4+T T协助即可活化并增殖分化为协助即可活化并增殖分化为CTLCTL。2、CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化CD8+CTL 间接激活机制间接激活机制

14、（1）CD8+CTL 间接激活机制间接激活机制（1）*信号信号1 1作用的作用的CD8TCD8T细胞表达细胞表达IL-2R,IL-2R,在活化在活化ThTh细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2的作用下增殖分化。的作用下增殖分化。Th细胞依赖性的CD8+CTL 直接激活机制直接激活机制*病毒感染的病毒感染的APCAPC持续性高表达持续性高表达B7B7分子，从而提供活化信号分子，从而提供活化信号1 1、2 2，激活，激活 CD8TCD8T并使其表达并使其表达IL-2RIL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。Th细胞非依赖性的第三节第三节 T T细胞的免疫效应与转细

15、胞的免疫效应与转归归介导特异性免疫效应的T细胞Th细胞CTL细胞Th1 Th2 Th17 Tfh抑制或清除记忆一、一、ThTh细胞的免疫效应细胞的免疫效应(一一)Th1)Th1细胞的效应细胞的效应主要有两种效应：主要有两种效应：1 1）通过直接接触诱导）通过直接接触诱导CTLCTL分化分化2 2）通过释放细胞因子募集和活化单核）通过释放细胞因子募集和活化单核/巨噬细胞和巨噬细胞和淋巴细胞，诱导细胞免疫反应，又称单个核细胞淋巴细胞，诱导细胞免疫反应，又称单个核细胞为主的炎症反应或迟发型炎症反应。为主的炎症反应或迟发型炎症反应。1 1、Th1Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 Th1T

16、h1细胞在宿主抗细胞在宿主抗胞内病原体胞内病原体感染中起重要作用。感染中起重要作用。Th1Th1可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而对胞内寄生病可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而对胞内寄生病原体加以清除。原体加以清除。激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：Th1细胞通过产生的IFN-等细胞因子，表面的CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，向巨噬细胞提供激活信号。激活的巨噬细胞进一步促进Th1效应。诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞：Th1细胞产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；TNF-、LT和MCP-1等，可分别诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进单核细胞和淋巴细胞黏

17、附于血管内皮细胞，继而穿越血管壁趋化到局部组织。2 2、Th1Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 分泌产生分泌产生IL-2IL-2，促，促Th1Th1、Th2Th2、CTLCTL和和NKNK细细胞增殖。胞增殖。IFN-IFN-还可促还可促B B细胞产生具有调理作用细胞产生具有调理作用的抗体的抗体IgG2aIgG2a，增强巨噬细胞对病原体的吞噬。，增强巨噬细胞对病原体的吞噬。3 3、Th1Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 产生的产生的LTLT、TNF-TNF-可活化中性粒细胞，促可活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。进其吞噬杀伤作用。（二）（二）Th2Th2细胞的效应细胞的

18、效应 1 1、辅助体液免疫应答、辅助体液免疫应答 如如IL-4IL-4、5 5、1010、1313等。等。2 2、参与超敏反应性炎症、参与超敏反应性炎症 Th2Th2分泌的分泌的CK CK 可激活肥大细胞、嗜碱和嗜酸粒细可激活肥大细胞、嗜碱和嗜酸粒细 胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。（三）（三）Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性Th17细胞分泌细胞分泌IL-17、IL-22、IL-21，刺激上皮细，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子：种细胞因子：分泌分泌IL-8、MCP-1等

19、趋化因子，趋化和募集中性等趋化因子，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；粒细胞和单核细胞；分泌分泌G-CSF和和GM-CSF等集落刺激因子，并可刺等集落刺激因子，并可刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞；激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞；分泌分泌IL-1、IL-6、TNF-和和PGE2等诱导局部炎等诱导局部炎症反应。症反应。因此，因此，Th17参与了炎症反应、感染性疾病以参与了炎症反应、感染性疾病以及身免疫性疾病的发生。及身免疫性疾病的发生。（四）Tfh的效应 分泌IL-21，并通过表达CD40L和ICOS与B细胞的CD40和ICOSL相互作用，辅助B细胞在生发中心的存活、增殖、分化为浆细胞产生抗体

20、、抗体类别转换、抗体亲和力的成熟。（一）（一）CTLCTL杀伤靶细胞的过程杀伤靶细胞的过程1 1、效、效-靶细胞的结合阶段：靶细胞的结合阶段：-效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合2 2、CTLCTL的极化：的极化：TCRTCR及共受体向效及共受体向效-靶接触部位聚集靶接触部位聚集细胞骨架、细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布布3 3、致死性攻击：、致死性攻击：二、二、CTL细胞的效应细胞的效应Interact

21、ion of T cells with their targetsCTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞CTLCTL的杀伤特点：抗原特异性、的杀伤特点：抗原特异性、MHCMHC限制性、高效性与连续性限制性、高效性与连续性（二）（二）CTLCTL杀伤靶细胞的机制（途径）杀伤靶细胞的机制（途径）1、穿孔素、穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡 2、死亡受体途径、死亡受体途径 FasL/Fas和和TNF/TNFRI，通过激活胞内，通过激活胞内胱天蛋白酶参与的细胞途径，介导靶细胞胱天蛋白酶参与的细胞途径，介

22、导靶细胞凋亡。凋亡。脱颗粒机制脱颗粒机制:释放穿孔素释放穿孔素CTLCTL杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制Antigen SpecificT Cells Direct Effector Molecule Release To The Cell Affected三、特异性细胞免疫应答的生物学三、特异性细胞免疫应答的生物学意义意义1、抗感染：胞内菌、抗感染：胞内菌2、抗肿瘤：、抗肿瘤：CTL、细胞因子的作用、细胞因子的作用3、免疫病理作用：迟发型超敏反应、移、免疫病理作用：迟发型超敏反应、移植排斥、自身免疫病植排斥、自身免疫病四、活化四、活化T细胞的转归细胞的转归一、效应一、效应T T细胞的抑制或

23、清除细胞的抑制或清除1 1、TregTreg的免疫抑制作用：的免疫抑制作用：在应答晚期可被诱在应答晚期可被诱导产生，抑制免疫应答导产生，抑制免疫应答2 2、活化诱导的细胞死亡（、活化诱导的细胞死亡（AICDAICD）活化活化T T细胞表达细胞表达FasFas增加，与多种细胞表达增加，与多种细胞表达 的的FasLFasL结合，启动凋亡信号，诱导凋亡。结合，启动凋亡信号，诱导凋亡。凋亡的凋亡的T T细胞被巨噬细胞清除。细胞被巨噬细胞清除。1 1、记忆性、记忆性T T细胞（细胞（Memory T CellMemory T Cell，TmTm）：）：对特异性抗原有记对特异性抗原有记忆能力的长寿细胞。在

24、再次遇到抗原时，这类细胞可迅速活化、忆能力的长寿细胞。在再次遇到抗原时，这类细胞可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。一般认为由效应细胞分化而来，机制增殖、分化为效应细胞。一般认为由效应细胞分化而来，机制不清。不清。2 2、TmTm的作用特点：的作用特点：Naive T Cell Memory T Cell表型表型 CD45RA+、CD45RO-CD45RA-、CD45RO+需抗原浓度需抗原浓度 较高较高 较低较低协同刺激分子依赖协同刺激分子依赖 较高较高 较低较低分泌细胞因子分泌细胞因子 较少较少 较高较高细胞因子敏感性细胞因子敏感性 较低较低 较高较高（二）记忆性（二）记忆性T T细胞的形成和作用细胞的形成和作用3、CD8+记忆T细胞：（1）CD8+Tm的产生无需T细胞分泌的细胞因子参与；（2）CD8+Tm的维持无需抗原持续刺激和B细胞参与，亦无需Th辅助，但有赖于与MHC类分子的接触，可能需要T细胞CD28与CD80和CD86结合所产生的共刺激信号持续存在；（3）IFN-及IL-15等细胞因子在维持CD8+Tm中发挥重要作用。Summary：要求T细胞对抗原的识别（MHC限制性），T 细胞活化的信号要求（双信号刺激）；效应性T细胞的应答效应（Th、CTL）