苯妥英锌的合成完整版

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1、苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、【药物概述】中文名苯妥英锌英文名Phenytoin-Zn化学名5,5-二苯基乙内酰脲锌化学结构” NOZn2物化性质白色粉末,mp.222227C（分解）， 微溶于水，不溶于乙醇，氯仿，乙醚.性状本品水溶液里显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊，此系吸收二 氧化碳而析出游离基苯妥英之故。理化性质有效血清浓度范围为10-20ug/mg，浓度在20-40ug/ml时，可产生副 作用。在剂量为100ug以上时，半衰期随投药量而定；其血浆半衰 期大约在7-40h范围内，苯妥英能广泛和迅速地分布于全身，存贮 于乳汁，蓄积在红细胞内。药理作用1.本品对癫癇大发作

2、有良效，而对失神性发作无效。2.本品缩短动作 电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性， 抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3其稳定 细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。 4本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效 成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用， 增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.副反应该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震 颤、共济失调、机体锌缺之等副作用.二、【实验目的】1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。2、掌握用三氯化铁氧化的实验方法。三、【实验原理】

3、合成路线如下:cCHII IO OHOCFc_cHNONaNHNONZn四、【仪器和试剂】1、实验仪器：圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯， 电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器2、试剂： FeCl6H0,冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%32稀盐酸，氨水，ZnSO7H0,联苯甲酰423、主要物理性质：试剂名称登录号熔点(C)沸点(C)相对分子 质量溶解性性状苯妥英钠CAS登录号:630-93-3 EINECS登录 号：211-148-2290299275.26在水中易溶，在乙醇 中溶解，在氯仿或乙 醚中几乎不溶白色粉末；无臭， 味苦；

4、微有引湿 性。苯妥英锌222227317.66微溶于水，不溶于乙 醇、氯仿、乙醚。白色粉末。苯妥英CAS登录号:57-41-0 EINECS登录 号:200-328-6293.5-295252.27白色粉末，无臭味。FeCl 6H O3237280285162.204极易溶于水，易溶于 乙醇、丙酮，也可溶 于液体二氧化硫、乙 胺、苯胺，不溶于甘 油、三氯化磷。橙黄色晶体或褐黄 色固体块，在空气 中可潮解成红棕色 液体。冰醋酸16. 6117. 960.05易溶于水和乙醇，其 水溶液呈弱酸性常温下是一种有 强烈刺激性酸味 的无色液体安息香CAS登录号119-53-9;579-44-2EINECS

5、登录号:209-441-5133344212.25不溶于冷水，微溶于 热水和乙醚，溶于乙 醇。无色或白色晶体。联苯甲酰95346348210.22溶于乙醇、乙醚、氯 仿、乙酸乙酯、苯、 甲苯和硝基苯，不溶 于水。黄色结晶体尿素CAS登录号：57-13-6EINECS登录 号:200-315-5132.760.06溶于水、醇，不溶于 乙醚、氯仿，呈弱碱 性。无色或白色针状 或棒状结晶体，呈 弱碱性。氢氧化钠EINECS 登号：215-185-5318.4139040.01易溶于水，其水溶液 呈强碱性，能使酚酞 变红。常温下是一种白色 晶体，具有强腐蚀 性乙醇CAS登录号：64-17-5-114.

6、378.446.07能与水、氯仿、乙醚、 甲醇、丙酮和其他多 数有机溶剂混溶。无色、透明、易挥 发具有特殊香味 的液体。ZnSO 7H O42CAS登录号：7446-20-0100 500287.56易溶于水。无色斜方晶体、颗 粒或粉末，无气 味，味涩。五、【实验方法】1实验步骤1.1.联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g,冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。稍冷，加入安息香1.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水25 mL 及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入100 mL烧杯中，搅拌，

7、放冷，析 出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.8890C，计 算收率。12苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰1 g，尿素0.35 g，20%氢氧化钠3mL, 50%乙醇5mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min， 然后加入沸水30mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 %盐酸调pH 6,析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。1.3.苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水(15 mLNH3.H2O+10mL H2O), 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另

8、取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶 解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥, 得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。2.实验装置图：3. 实验流程图：31联苯甲酰的制备FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL,水3 mL及沸石一粒稍冷入装有球形0冷m凝器 的100 mL圆底烧瓶 中，石棉网上直火加l热沸腾5吶厂结晶用少量水洗，干燥，得 粗品，测熔点，mp.8890C, 计算收率。稍冷，加水25mL力口入安 息香1.5g再加热至沸腾后，将反 应液倾入100 mL烧杯 中，搅拌，放冷，析出 黄色固体，抽滤J3.2苯妥英的制备联苯甲酰1g,尿素0.35

9、g, 20%氢氧化钠3 mL, 50%乙醇 5mL及沸石一粒放入装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中直火加热，回流反应30 min加入沸水30mL，活性碳0.3 g,煮沸脱色10 min,放冷过滤滤液用10 %盐酸调pH 6,析出结晶，抽滤。结晶 用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。3.3.苯妥英锌的制备4. 结构确证（1）红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。（2）核磁共振光谱法。苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为3587.4cm-l区域为C-NH-C的 特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1 区域为C-C的特征伸缩

10、频率，吸收峰为1033.81275.8cm-l区域为C-O的特征伸缩频率, 吸收峰为1648. l.l1669.3cm-l区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为 1652.91733.9cm-l区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。六、【注意事项】1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸(温度不宜过高)，通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。3苯妥英钠本品水溶液呈碱性，在空气中会渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊， 所以要尽量避免苯妥英钠与空气接触。4. FeCl3.6H2O的固体很硬，称量是尽量要搅拌才能装入三颈瓶中。5沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡

11、现象。6加入25ml水时，不要加太快，防止瓶炸裂。7加入活性炭脱色时，不要在沸腾时加入，这样容易导致爆沸而冲料。正确方法：溶液稍冷 却加入少量活性炭，煮沸5-10分钟，趁热过滤取滤液。8. 目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3.6H2O作氧化剂可以使反应在较 为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后 静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。 硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色N02气体，使用FeCl3.6H2O做氧化剂，可避 免上述污染。氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和

12、的条件下进行，而 且收率有所提高。9. 在苯妥英的合成中，应分批加入20%NaO H溶液，若一次性加入，则会产生副反应， 使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到苯 妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用8 0%的乙醇进行重结 晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。10. 二苯乙二酮初始冷却结晶时，应用玻棒搅拌，以免结成大块，避免包进杂质。七、【其他合成路线及方法改进】方法一：(1 )联苯甲酰的制备FeCl3.6H2O改成HNO3改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3,会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染 严重，“三废”处

13、理量大。原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。(2) 烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热优点:反应安全可靠，容易加料缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。(3) 反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低, 操作可行性低。【3】方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮，再与脲环合得 苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2： l时，成

14、盐一步收率为92. 8%。【4】方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反 应瓶合成2,4,5-三苯基咪唑。受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在 乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，23小时反应完 全，产率79.0%。法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为 省时间和能源。一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂应而无谓的 和合成步骤，操作简吧时间延长，便易行产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前 景。八、【思考题】1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。二苯乙二酮在强碱作

15、用下发生重排生成二苯羟乙酸的反应叫做二苯羟乙酸重排。由于二 苯羟乙酸也叫安息香酸，所以也称为安息香酸重娜。这一重jjF过程很象拜耶尔一维利格重 排，首先是一个羰基上发生亲核反应，由OH 一进攻羰基产生氧负离子，然后苯基从背面带 着一对电子迁移到未与亲核基团结合的另一个羰基上，所以这种重排可以看作是亲核重排, 而也有人把它看作为亲电重排，后一种观点主要是从反应中间生成负离子中间体系来考虑o HeH -O 一0一one迁一11J- -*IITrO0 C一V0亠OLi竺0HCCOOH二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的 a-酮，也可以发毕这类雷排。如：RCCRI

16、IIIOOOH-OHH+ I R一CCOO H I厂/OH J/COOHR2、为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把 已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH，必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnS04反 应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn （OH） 2。3、为什么临床上一般选择用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？答：苯妥英钠是疗效显苦的抗癫痛药，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均产生刺激性。由 于味很苦，吸湿性较强，给生产贮存和应用带来困难,，据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑 重量

17、减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯 要英纳的上述缺点。4、氧化剂为什么用FeCl3的能否用其他试剂代替？3f答：在第1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用HNO3、KMnO J H+、CuSO4 /Py、BI2O3 /H+等；有机溶剂可用 DMSO/（COCI）2 /CH2CI2、Pr4N-t -RuO4 一等1 。但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免 了上述不足，尤其改善了传统工业生产中用hno3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。5、苯妥英钠与苯妥英锌有什么不同答：苯妥英钠味苦，吸湿性强，给生产、贮存和应用带来

18、困难。且其水溶液PH值高，刺激 性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应，因此制备了苯妥英锌。6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为酮羰基，自身还 原成二氧化铁。7、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中，为什么醋酸要在回流装置安装好后放入， 而不是和安息香一起先放？答：因为醋酸会和三氯化铁反应，从而使其丧失氧化性，所以必须在三氯化铁和安息香充分 反应后再加醋酸，其目的是为了防止氯化铁水解，同时增强三价铁的氧化性。8、制备苯妥英为什么要在碱性条件下进行？答：苯妥英显软酸性，几乎不溶于水，与

19、碱成盐改善其溶解度。9、试述二苯乙二酮与尿素合成5, 5二苯基乙内酰脲（苯妥英）的反应机理答：二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程：1）缩脲的所有氮和醇钠作 用得到2） 个氮负离子和羰基加成3）霍夫曼消去4）共轭体系（OCN）中重排5）重 新形成羰基。如下：重排0II 中一OH-(-H2O)（子关系不大,H2A.Uf;J 也N1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无 同时也支持了王氏难，且其氷溶提出的锌离子在体内不只中毒的观点。味高，刺激性大，长、0，吸湿性强，给生产、贮存和应用带来困 羊缺乏和小脑损伤等毒性反应。苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的

20、刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、W BC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。【4】3、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH值在12以上），肌肉注射部位产生 沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。在动物实验中，由于药物 水溶液与泪液pH的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂 经测定，其pH值在57范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作 用。【4】5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液pH值太高，口服和积弱注射均产生刺激

21、性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报道，大鼠长期服用 苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药 效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我 们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。6、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创 面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机理：增加成纤维细胞 数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合, 此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。【6】7、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。九、【参考文献】【1 】.【2】王沛：制药工艺学实验当前第:2526页【3】.陈新：苯妥英钠合成实验的改进，（皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省 级实验室，安徽六安237012）【4】.蒲其松 李毓倩崔刚陆天才：苯妥英锌的制备及初步药理学研究，（石河子医学院 药学系一医学系，新疆8B2000）【5】刘志良张康华 曹小华陈福山吕国阳：苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英，（九江 学院化工学院江西九江332005）【6】中国临床药理学与治疗2003Apr;8（2）:192194