药物动力学模型

《药物动力学模型》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物动力学模型（15页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、药物动力学模型一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必须进入血液，随着 血流到达作用部位。药物从给药部位进入血液循环的过程称为药 物的吸收， 而借助于血液循环往体内各脏器组织转运的过程称为药物的分布。药物进入体内以后，有的以原型发挥作用，并以原型经肾脏排出体外； 有的则发生化学结构的改变-称为药物的代谢。代谢产物可能具有药理活性， 可能没有药理活性。不论是原型药物或其代谢产物，最终都是经过一定的途 径（如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等）离开机体，这一过程称为 药物的排泄。有时，把代谢和排泄统称 为消除。药物动力学（Pharmacokinetics）就是研究药物、毒物及其代谢物在体 内

2、的吸收、分布、代谢及排除过程的定量规律的科学。它是介于数学与药理 学之间的一门新兴的边缘学科。自从20世纪30年代Teorell为药物动力学 奠定基础以来，由于药物分析技术的进步和电子计算机的使用，药物动力学 在理论和应用两方面都获得迅速的发展。至今，药物动力学仍在不断地向深 度和广度发展。药物动力学的研究方法一般有房室分析；矩分析；非线性药 物动力学模型；生理药物动力学模型；药物药效学模型。下而我们仅就房室 分析作一简单介绍。为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的定量规律，通常 从给药后的一系列时间采取血样，测定血（常为血浆，有时为血清或全血）中的药物浓度（C）；然后对血药浓度一一时

3、间数据数据（C数据）进行分析。室模型最简单的房室模型是一室模型。采用一室模型，意味着可以近似地把 机体看成一个动力学单元，它适用于给药后，药物瞬间分布到血液、其它体 液及各器官、组织中，并达成动态平衡的情况。下面的图（一）表示几种常 见的给药途径下的一室模型，其中C代表在给药后时间t的血药浓度，V代 表房室的容积，常称为药物的表观分布容积，K代表药物的一级消除速率常 数，故消除速率与体内药量成正比，D代表所给刘剂量。图（a）表示快速静脉注射一个剂量D,由于是快速，且药物直接从静 脉输入，故吸收过程可略而不计；图（b）表示以恒定的速率K,静脉滴注一 个剂量D；若滴注所需时间为T,则K=D/To图

4、（c）表示口服 或肌肉注射 一个剂量D,由于存在吸收过程，故图中分别用F和心代表吸收分数和一级 吸收速率常数。1.快速静脉注射在图（町中所示一室模型的情况下，设在时间t,体内药物量为x,则按一级 消除的假设，体内药量减少速率与当时的药量成正比，故有 下列方程：(5.1)dt快速静脉注射恒速静脉滴注口服或肌肉注射心F。KO0O1K1 K1 K(b)(c)(a)图（）初始条件为t=0, x=0,容易解得x=DeKt注意到房室的容积为V,故c=x/V；记t=0时血药浓度为C。，因此C0=D/V, 则有C=CQeki（5.3）这就是快速静脉注射（简称静注）一个剂量D时，符合一室模型的药物 及其血药浓度

5、随时间递减的方程。对方程3两边取对数得lnC = lnC（）A7这表明在一室模型的情况下，将实测的c_t数据在以t为横轴，InC为纵轴 的坐标系上作图，各个数据点应呈直线散布趋势。据此，用图测法或最小 二乘法拟合一条直线，其斜率为K,截距为In C。，于是K和C便可求 得。当然，如果数据点的散布明显地不是呈直线趋势，则可断言不宜采用一 室模型来解释该药物在快速静脉注射时的体内动力学过程。在实际应用中，表征药物消除快慢常用的参数是生物半衰期，记为 以它是指药物浓度降至原定值的一半所需的时间。在方程(3)中令t=/2, C =C0/2,可得(5.4)可见半衰期是常数，且与消除速率常数成反比。例如，

6、给一名志愿者一次静脉注射某药物lOOmg，测得给药后一些时刻的血药浓度见下表，和在坐标系上作出各数据点，它们是呈直线 散布趋势，故可采用一室模型。一次静注lOOmg所得数据nC=a-bt(5.5)t(h)C(“g/)InCtlnCr0.55.521.70840.85420.2525.421.690133802435.321.67155.0144964.801.56869.411736124.101.411016.9318144242.941.078425.881857647.59.128061.4741769.25如用最小二乘法拟合如下的直线方程利用实测的C 一 t数据计算直线斜率和截距的公式

7、为:Elfc*nC士 E InC,-口(5.6)n为1Q CiH f=li=l其中n为C t数据点的个数。将上表中的有关数据代入(6)式得b=-0.02744a=1.7386于是，拟合数据点的直线方程为lnC= 1.7386-0.02744与方程(4)对照，便得C。和K的估计值为Q=5.689 fJLg/ml ,K =0.0274 L进而，可得该药物的生物半衰期勺/2和表观分布容积v为2 恒速静脉滴注 在图(b)所示一室模型的情况不，体内药量x随时间t变化 的微分方程如下：dx”(5.7)在初始条件x=0之下，可得其解为v ；(5.8)K其中0rT,这里T为滴注持续的时间。利用x=VC,由（8

8、）式(5 9)C =“-ek,这就是恒速静脉滴注期间，符合一室模型的药物浓度随时间递增的方 程。假如t=T时，所给剂量D滴注完毕，则此后的血药浓度便按静注射时的规律下降（如图二），根也辞滴割间财标主传旦住白。C一七的徐不过此时初始浓度为K（）1 一kt /VK,故滴注停止后的ct方程（为区别起见，特记为C如下：（50）由此可见，我们可以从滴注停止后测得。一数据，求得K和V的估计值（心和T皆已知）假如滴注总是持续进行，则由（10）式可知，血药浓度将趋于一个 极 限，记作c” = im冷i八令这个血药浓度称为稳态浓度，乂称坪水平。记在时刻t的血药浓 度达到坪水平的分数为A-则有-0.693rzl/

9、2(5.可见达到稳态的快慢取决于消除速率常数K或半衰 期，与滴注 速率K无关。例如，当滴注持续时间等于5倍半衰期时，由 (12)式算 得l = 0.969，此时血药浓度约为坪水平彻97%。3. 口服或肌肉注射在图(c)所示一室模型的情况下，设在时刻t,体内药量为X,吸收部位的 药量为a,则可建立如下的微分方程组-=Kx-Kxdt .dx, ”(5 J 3)=K( x, dt 在初始条件t=0, =FD, x=0ZF,可解得幻 -Kte e ;K-K侦v(5 4)从而血药浓度随时间变化的方程为(5.15)M=KaFD/V K K,则上式可写为（56）在通常情况下，吸收比消除快的多，即KK，故对于

10、足够大的t,血药浓度实际上是时间的单项指数函数，为区别起见，记为C* = Mek （5.17）或 InClnM A7（5.18）据此可得K和M的估计值，然后计算足够大的t之前各个实测浓度与按（57）式推算的C水与c值之差称为“剩余浓度” or :cm严 .或 In Cr = In M - Kat （5.20）据此可得K的估计值。上述这种估计消除和吸收速率常数的方法称为剩余法。（二）二室型二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分，分别称为中央室和周 边室。中央室一般包括血液及血流丰富的组织（如心、肝、肾等），周边室 一般指血液供应少，药物不易进入的组织（如肌肉、皮肤、某些脂肪组织等）。 在快速静

11、注的情况下常见的二室模型如图4-2所示。,图中代表中央室的容积，Vo代表药物从中央室消除的一级 速率常数，*12和*21分别代表药物从中央室到周边室和反方向的一级转运速率 常数，其余符号同前。设在时刻t,中央室和周边室中的药物量分别为州和勺，则可写 出下列微分方程组:当=*21工2 - (12 +佑0)玉(5.14)ut4 =乩乂 - k* at可解得a- p在初始条件=D, X2 =。之下a-pa Q(5.15)其中a和B由下列关系式决定：、:a + 0 二 k+ k + k“ aP *10人21j(5.16)V由于西=%c，故描述.血药浓度随时间变化的方程为Q(a 幺 21 ) -at D

12、 (g -0)-pt/Cx w +w rr (0)V，(a-Z?).(5.17)令 A = D(a凛者)/%(a-0)，3 W0)/K(a-0)则有 C = Aeai + Bepi (4.18)根据(4.18)式，利用实测Ct数据，用剩余法或电子计算机 作曲线拟合，可得a、B、及A、B的值，而后按下列公式计算模型参数：r DV，A + BA/3 + Ba* A + Bkg(4X2 =a + z-kw-k2这组公式不难从(4.17)、(4.18)式及A、B的定义导出。(三)多次给药在临床药物治疗中绝大多数药物都需要多次给药，以使血药浓 度在 足够长的一段时间内处于安全，有效的治疗范围。因此，认识

13、多 次 给药下血药浓度的变化规律是拟订合理的给药方案的基础。这里， 我们只讨论一室模型多次重复静活的情）兄。假定某药在快速静注下，符合一室模型的动力学规律，那末，每隔一段时间T ,静注一个剂量D时，血药浓度C随时间t将如何 变化呢?静注第一剂后，Ct关系为其中Co = D/V,Orr ,显然，最高浓度为C。，最低浓度为coekr（ci ）ux = C。不难理解，静注第二剂后，则有(G )min =kr静注n剂后，就有(叽7+叫(1+才)G）金丁（2）唤严心（1+严）严，.+ +-(”_1日勺(1-1Q-Kt1 c J(5.21)（弓）血二（以/*由此可知，重复静注n剂后1 Y”1-建）血药浓度

14、随时间的变化规律为=c_o(5.22)G】-Cq -I e Kr 0tT(5.23)1 1 e J假如n充分大使血药浓没达到稳态，那么，对(5.22)式取nf8 的极限，使得稳态浓度的变化规律为C()(5.24)最高和最低稳态浓度分别为(5.25)C 一 K rk 1 右)在一个给药间隔时间内，平均稳在浓度为1 T (=-Cn =C-Kr 5e l Kre -viZr(5.26)c 0 XrO(5.27)图4-4表示每隔6小时重复静注一个剂量D产生的C t曲vbo72tCk)每 6小时重注剂谡D的C -七曲蚊最后，我们举一个实例。卡那霉素的治疗血药浓度范围通常为1-25% /m/o假定该药在其

15、个病人的生物半衰期为3小时，表观分布容积为15/,试问多次重复静注方案应该怎样？首先，注意到最高和最低稳态浓度依赖于给药方案(D和丫)，两者之比为航，故有(dKr1 , 从而得 In K然后，将卡那(5.28)霉素有效治疗范围的上、下限分别定为经多次给药所要达到的最高和最低稳态浓度，并将己知值代入(5.28)式得华= 3.994 4（/?）0.693 110最后利用（5.25）式、（5.26）式计算剂量：（ -兰艺 x3 97）D = V （-e、r）（C ） m=5 1-e 3 x25 = 225 （哗）X mM ）于是，新需的给药方案是每隔4小时静注卡那霉素225mgo（注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!）