羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化反应.ppt

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1、第二章 羰基化合物的 -烷基化和催化烷基化反应 2.1引言 酮或醛中的羰基在官能团的引入中有多种用途 。 把羰基用作亲电试 剂 ， 反应可在羰基碳上发生；或通过摄取相邻碳上的酸性质子而形 成烯醇 ， 与亲电试剂进行加成反应 。 羰基是构建 C-C键的首要官能团 。 它可表现亲电试剂的功能式 (1)， 或通过它所衍生的烯醇表现亲核试 剂的功能式 (2)和式 (3)。 包括酮、醛和羧酸衍生物的各种羰基化合物构成了一类具酸性质子 的羰基化合物，其酸性为 pKa自 25至 35(在 DMSO中 )的范围。羰基化 合物的代表性 pKa值列于表 2.1。按照羰基化合物的 pKa值可以采用不 同的方法产生烯

2、醇。 从羰基化合物产生烯醇 ， 选用的碱要满足两个条件： 1.足够的碱性 。 2.碱必须有空间位阻 ， 以便阻碍该碱对羰基中心的亲核进攻 。 金属胺化物满足以上条件： 1.二异丙基氨基锂 LDA（ 在有机化学中被认为是最重要的碱 ） 2. 异丙基环己基氨基锂 LICA 3.四甲基哌啶锂 LTMP 4.硅烷基胺化物 2.2 手性传递 手性烯醇：环内烯醇 、 环外烯醇和配位型环内烯醇 环内烯醇 环外烯醇 OM X Z YR * OM X Y Z R OM X Z Y R* * 2.2.1 环内手性传递 原有不对称中心通过环共价键连接到烯醇的两个点 ， 烯醇的几何构 型保持不变并与不对称中心的诱导无

3、直接关联 。 2.2.2 环外手性传递 虽然形成的不对称中心通过共价链连接到烯醇上，但手性传递和烯 醇间的立体化学关系并非固定。因为就构象而言，原有的手性部分 并不是通过连接到发生取代作用的三角中心的共价键固定在两个或 多个接触点上的。由于构象可变性的结果，常难以预料这类反应的 立体选择性。 2.2.3 配位型的环内手性传递 环内手性传递和环外手性传递相结合而产生的一个概念性思想 。 本 章重点 。 2.3 环内手性传递 2.3.1 六元环（环外型） 10E遭受烷基的空间张力 R-X(OM)，亲电试剂更有利于竖键进攻 10A， 而不是平键进攻较不稳定的 10E 图 2 6给出一些实例。 2.3

4、.2 六元环 （ 环内型 ） 亲电试剂进攻发生在烯醇的二个非对映面上，即， A进攻和 E进攻， 产生酮产物 13A和 13E。通过假定的椅型过渡态得到的酮 13A，可以 认为比酮 13E优先形成，后者是由船型过渡态生成的。通过椅型过渡 态形成 13A的“坚键烷基化”的能垒相对铰小。 2.3.3 五元环（环内型） 五元环内烯醇的非对映选择性烷基化反应中， 1， 3 和 1， 2 不对 称诱导都可能发生。在这种情况下， anti 诱导的烷基化过渡态主要 受空间位阻的控制方式所支配。 图 2 10所示的反应是 anti 1,3 不对称诱导的一个实例。 2.3.4 降冰片体系 许多烷基化反应的例子涉及

5、降冰片环系，在此环系中烯醇可以是环 内的或是环外的。由于是刚性的环系，无论是环内的或环外的烯醇 都显现出高度的不对称诱导 (图 2 11)。 2.4 配位型的环内手性传递 配位型的手性烯醇体系 ， 金属离子在固定原有的手性和烯醇部分之 间的立体化学关系至关重要 。 2.4.1-羟基酸 在烯醇化过程中这些底物可以形成 E烯醇或者 Z烯醇 ， 对这两种烯醇 体系的任何一种而言 ， 配位作用在确定烯醇对映面的选择中都可能 是决定性的 。 如图 2 12所示 ， 由于 Re面进攻 Z-或 E-烯酵 ， 结果都形 成了主要的组分 。 存在羟基 Z-烯醇是主要的 ， 不存在羟基 E-烯醇是主要的 。 实例

6、： 2.4.2 脯氨醇型 Evans型试剂：一种基于金属离子配位作用的 ， 由脯氨醇型手性辅剂 衍生的两种形式的烯醇锂的非对映选择性烷基化 ， 为合成 取代羧 酸提供了一条有效的路线 。 对于烯醇体系 16， 烷基化反应优优先从 Si 面发生 ， 而对于 17， 优先从 Re 面发生 。 这个反应的特点是从 同一底物 (16或 17)开始 ， 在烷基化产物酸水解以后 ， 可以得到一对对 映体 。 脯氨醇手性辅剂不易回收 ， 与水混溶 ， 引入两个甲基形成叔醇 18， 后处理容易回收 。 通过改变在酰基和烷基中的 R和 R先后反应顺序 ， 同样可获得羧酸的二个对映体 。 C2对称性的吡咯烷 21

7、： 2.4.3 酰亚胺体系 酰亚胺化合物 22、 23（ Evans试剂 ） ， 不对称烷基化或醇醛缩合反应 的有效手性辅剂 。 Evans酰亚胺 制备烷基酸或相应化合物： Evans试剂有效合成： 2.4.4 手性烯胺的烷基化 手性环己酮亚胺 26 能进行高非对映选择性的烷基化。 26 N O R H O Me H P h C H 2 L D A 2 . R X 1. R X e . e . Me 2 SO 4 8 2 (R) C 3 H 7 I 95 ( R ) CH 2 =CH C H 2 Br 9 0( R ) 2.4.5 手性腙的烷基化 Enders腙试剂法： SAMP/RAMP,可

8、分别由（ S） -脯氨酸和（ R） -谷氨 酸大量制备。 例，合成切叶蚁警戒信息素 31 ： 2.4.6 恶唑啉体系的烷基化 容易从 2-氨基乙醇衍生物和羧酸制备 ， 原料易得 ， 使用于宽的反应温 度范围 ， 对各种试剂稳定 ， 用作合成羧酸的潜在前体 。 手性化合物如羧酸、酯、内酯和醇都可通过恶唑啉化学制备，手性 中心和其它官能团的位置可由制备的方式加以控制。恶唑啉方法学 在有机合成中提供了一种有用的工具。 例，合成欧洲松锯蜂性信息素： 二取代羧酸的制备： 2.4.7 酰基磺内酰胺体系 Oppolzer发展的酰基磺内酰胺 50。 合成 ， -二取代羧酸衍生物： 制备对映选择性纯的氨基酸：

9、50用 N-二 （ 甲硫基 ） 次甲基 甘氨酸甲 酯酰化 。 磺内酰胺 50是优良的手性辅剂。例，氯化亚铜 (I)催化的氯化烷基镁 对 , 二取代 E 烯磺内酰胺 57的 1,4 加成的不对称诱导。 2.5 季碳手性中心的形成 许多生物活性的天然产物含有季碳原子 。 Meyers发展了一种不对称 季碳原子的立体选择性引入的新方法 。 该方法基于 -酮酸和 （ S） -颉 氨醇衍生的手性双环内酰胺的交替锂化和烷基化 。 (S)-缬氨醇 -酮酸 双环内酰胺 NH 2 OH O H O O C R + O N O R 1 . L D A 2 . R X O N O R R 1 . L D A 2 .

10、 R X O N O R R H 2 SO 4 , B u O H R (R =P h ) Ph O CO 2 Bu RR 硝基烯胺能与多种亲核试剂反应 ， 生成加成 消除产物 。 立体中心的自我再生（ SRS）体系： 为了在手性分子的单个手性中心 上置换一个取代基而不发生外消旋，首先非对映选择性地生成一个 暂时的手性中心，通过脱除一个取代基使原先的四面体中心变为三 角形，然后非对映选择性地引入一个新的配体。 从一些易得的环氧基硅烷基醚开始，合成 ， 二取代 氨基酸衍 生物： 具有张力的氨基醇衍生的酮酯或酰胺与格氏试剂反应，制备对映体 纯叔 - -羟基酸 ： 2.6 双内酰亚胺体系 甘氨酸和其

11、它氨基酸经过二酮哌嗪， 进行 O 甲基化得到六元杂环产 物，水解以后以高对映体过量获得了 甲基氨基酸。 2.7 用于羰基化合物的 -烷基化的手性辅剂一览表 2.8 手性缩醛的亲核取代 缩醛 （ 酮 ） 是最广泛使用的醛和酮的保护形式 。 中性条件下 ， 缩醛 对于亲核试剂是惰性的的 ， 然而 ， 在 Lewis酸的存在下 ， 缩醛官能团 成为强亲电性的试剂 ， 能与富电子的双键或亲核试剂发生反应 。 手 性从缩醛中的二醇传递到了新形成的不对称碳中心上 。 以下辅剂和亲核试剂常用于这个目的： H-用作亲核试剂： TiCl4诱导的手性缩醛裂解用于制备 肾上腺素能阻断剂 99 ： 2.9 手性催化剂

12、诱导的醛的烷基化 -不对称亲核加成 在手性配体存在下，烷基金属对碳基化合物的亲核加成是受到最广 泛研究的反应之一。具有 C2对称性的各种类型的手性氨基醇和二胺 己发展为优良的手性配体，用于有机锌催化的醛的对映选择性烷基 化。虽然二烷基锌对于一般的碳基底物是惰性的，但其反应性可用 一些添加剂来提高。 质子性辅剂催化的不对称烷基化的可能历程： 大部分工作是设计新的手性配体 ， 主要是 -氨基醇 ， 最成功的是 DBNE(114)和 DAIB（ 115） 。 烷基锌在醛和酮同时存在时选择性地与醛加成 （ 多数有机金屑试剂 如烷基锂和格氏试剂是强亲核试剂 。 在醛和酮同时存在时一般难以 化学选择性地只

13、与醛加成 ） 。 93 e.e. 双环脯氨酸类似物衍生的光学活性 -氨基 128， 催化二乙基锌对醛的 对映选择性加成 ， 光学产率高达 100 。 比 (S)-脯氨酸衍生物 (S)-129 效果好 。 在同环桥键羟基氨基二茂铁 ( ) 130存在下 ， 11种芳族和脂族醛与 Et2Zn进行烷基化反应 。 生成的醇具有 67 一 97 的 e e 值 。 这种 二茂铁催化剂成功地用于使芳族醛和直链或支链脂族醛的烷基化 ， 产生的仲醇 e e 值高达 97 。 即使用 支链的脂族醛 ， 得到的光 学产率也比用 131所报道的要高 。 手性四齿磺酰胺配体 132以优异的化学产率和对映选择性催化二乙

14、基 锌对醛的对映选择性加成 。 手性二醇配体催化，手性配体 TADDOL133作为替代氨基醇的新型配 体。 氨化锌衍生物 135-137催化，芳香醛效果好，脂肪醛效果不佳 。 BINOL Ti(OPri)4催化体系 ： 139容易由 BINOL与 Ti(OPri)4混合制得 BINOL 为达到有效催化 ， Ti(OPri)4相对于 BINOL大量过量 ， 乙基锌对于醛过 量对于反应高产率也是必要的 。 Nakai提出 ， 催化剂不是 139本身而 是 140。 5， 6， 7， 8和 5， 6， 7， 8被氢化的 BINOL即 （ S)或 （ R)141催化二 乙基锌对芳香醛的加成能给出更好的

15、结果 。 大多定量转化 ， ee值超 过 95 。 三乙基铝化合物可从氢化铝和乙烯很经济地以工业规模制备，因此 这类化合物成功的烷基化反应肯定会开辟一个活跃的新研究领域。 一些新配体： 2.10 ZnR2对酮的催化不对称加成： 叔醇不对称中心的对映选择性形成 许多生物活性的天然产物含有季碳原子，通过碳亲核试剂对酮的加 成来不对称合成叔醇近来越来越受到关注 (也参见 2 5节 )。 DAIB（ 142）催化二苯基锌对酮的对映选择性加成： 樟脑磺酰胺 -钛醇盐衍生物催化二甲基锌和二乙基锌对潜手性酮的对 映选择性加成： 2.11 不对称氰醇化反应 光学活性的磺肟 145和 Ti(OPri)4生成手性钛试剂催化三甲基甲硅烷基 氰化物对醛的不对称加成 。 假定的反应机理： 139（ X=CN） 催化三甲基甲硅烷基氰化物与醛的反应 。 手性的二氰 基络合物在原位生成 ， 不对称氰硅烷化给出的 e e 值达到 75 。