化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析

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1、化学药物制剂处方及工艺研究化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析申报资料技术要求及案例分析 李李 眉眉 一一.概概 述述(一一)创新性创新性化学药物药学研究与化学药物药学研究与技术评价的基本思路技术评价的基本思路Phase IIbPhase IIbPhase IIIPhase IIIPhase IIaPhase IIa 注册注册Phase IVPhase IV对药物对药物&疾病模型的信心疾病模型的信心不确定性不确定性 Lalonde RL et al.,Model-based drug development.Clinical Pharmacology Therapeutics

2、2007;82:21-32高风险高风险 11-15 YearsI期期II期期III期期长周期长周期新药平均研发时间升至新药平均研发时间升至1414年年3.23.25.15.15.95.96.16.12.52.54.44.45.55.56.36.32.42.42.12.12.82.81.81.802468101214161960s1970s1980s1990sApproval PhaseApproval PhaseClinical PhaseClinical PhasePreclinical PhasePreclinical Phase8.111.611.614.214.214.214.2Dev

3、elopment Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投资高投资 5000个化合物中只有一个被批准为新的药物个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物被筛选的化合物研制研制/临床前研究临床前研究5-61-21-2I期临床试验期临床试验II 期期III 期期注册注册总计总计31-211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间药物研发时间每个处方药的花费每个处方药的花费（百万美元）（百万美元）资料来

4、源：PhRMA 年报2003年年系统复杂系统复杂 v新药研发竞争新药研发竞争激烈激烈，研发投入不断，研发投入不断增加增加极低的临床前成功率（极低的临床前成功率（5 5个个/5000-10000/5000-10000个）个）极低的药品上市率（极低的药品上市率（1 1个个/5000-10000/5000-10000个）个）从研发到上市约需从研发到上市约需 11-1511-15年年的时间的时间每个药品的平均研发费用约每个药品的平均研发费用约 8 8亿美元亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉药品研发所面临的上市审查愈加严厉每每1010个上市的药物，只有个上市的药物，只有3 3个能够赢利个能够赢利大量

5、专利药到期的压力大量专利药到期的压力仿制药和创新药药学研究仿制药和创新药药学研究特点特点比较比较 仿制药仿制药 创新药创新药化合物、剂型明确化合物、剂型明确 目标的目标的不确定性不确定性 研究周期短研究周期短 研究周期长研究周期长 风险在于质量风险在于质量 风险在于安全、有效风险在于安全、有效 药学是药学是“关键性研究关键性研究”药学是药学是“支持性研究支持性研究”创新药与仿制药药学评价的创新药与仿制药药学评价的主要主要关注点关注点 仿制仿制创新创新评价目的评价目的上市质量控制上市质量控制阶段性阶段性质量控制质量控制评价策略评价策略终点评价终点评价过程过程评价评价评价思路评价思路较单一的药学评

6、价较单一的药学评价多专业多专业综合综合评价评价评价阶段评价阶段主要在临床前完成主要在临床前完成分阶段分阶段完成完成仿制药药学研究特点分析仿制药药学研究特点分析v仿制药研发总体假设仿制药研发总体假设-研制产品和已上市产品如具有相同的物质基研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础础，则就具有相同的临床疗效和安全性础v对于仿制药对于仿制药,药学研究是药学研究是关键性关键性研究研究 制备出相同结构的化合物制备出相同结构的化合物 保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当v临床研究的验证性地位临床研究的验证性地位 例如固体口服制剂的生物

7、等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限弥补药学研究的局限v仿制药的研发风险主要来自药学研究仿制药的研发风险主要来自药学研究 药学研究成功与否决定研发的成功与否药学研究成功与否决定研发的成功与否 v仿制药药学研究的特点仿制药药学研究的特点 针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成应基本完成v仿制药药学评价的特点仿制药药学评价的特点 在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价价创新药药学研究特点分析创新药药

8、学研究特点分析v创新药的研发思路创新药的研发思路-假定一个化合物针对某一适应症（或作假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险所研制药物临床应用的风险/利益比。利益比。v临床研究临床研究是创新药研发的是创新药研发的“核心核心”创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因淘汰候选药物的主要原因 临床应用风险临床

9、应用风险/利益比的评估需要依据临床研究利益比的评估需要依据临床研究数据数据v药学研究的目标药学研究的目标 最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性上市产品的质量稳定性、可控性 在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？v对于创新药对于创新药,药学研究是药学研究是支持性支持性研究研究创新药物研究特点之一创新药物研究特点之一:不确定性不确定性(一一)化合物的性质化合物的性质 需进行大量的探索和研究工作需进行大量的探索和研究工作 实例实例1.1.提高血浆中稳定性提高血浆中稳定性 实例实例

10、2.2.增加离解基团增加离解基团-水溶性水溶性-口服吸收口服吸收-有效性有效性实例实例3.3.增加助溶基团增加助溶基团实例实例4.4.延长半衰期延长半衰期 目标特征(TPP)(TPP)化合物特征临床前数据时间“桥接”-体外数据动物模型I I期临床期临床剂型剂型提高生物利用度提高生物利用度优化稳定性优化稳定性采用新的IIII期临床期临床剂型剂型不改变不改变IIII期临床期临床剂型剂型“桥接”-体外数据-人体PKPK研究最终剂量最终剂量&TPP&TPPIIIIII期临床期临床剂型剂型接近上市剂型接近上市剂型适宜的生物利用度适宜的生物利用度确定的稳定性确定的稳定性(二二)剂型、处方和规格剂型、处方和

11、规格 选择剂型的考虑要点之一选择剂型的考虑要点之一v产品起始目标特征（产品起始目标特征（TPPTPP）-给药途径给药途径 -给药剂量给药剂量 -给药频率给药频率 -立即立即/维持释放维持释放 -目标分布目标分布选择剂型的考虑要点之二选择剂型的考虑要点之二v物理化学特征物理化学特征 -化学稳定性（固态和溶液中）化学稳定性（固态和溶液中）-物理稳定性（吸水性、结晶修饰、物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等）熔点等）-溶解性溶解性 -分离系数分离系数 -渗透性渗透性 -与其他成分的兼容性与其他成分的兼容性选择剂型的考虑要点之三选择剂型的考虑要点之三v生物利用度生物利用度 应在临床前研究中评估药物在人

12、体内的应在临床前研究中评估药物在人体内的特性：特性：-在人体模型中使用体内药物吸收模型在人体模型中使用体内药物吸收模型 -设计一个能够预测人体内特征的动物设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子）模型（狗，猴子）生物利用度生物利用度 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度）高血药浓度）新药的生物利用度受到下列因素的影响：新药的生物利用度受到下列因素的影响：溶解溶解/吸收行为吸收行为药物的药物的BCSBCS分类分类-BCS1BCS1：高溶解度，高通透性：高溶解度，高通透性BCS2BCS2：低溶解度，高通透性：低溶解度，高通透性BCS3BCS3

13、：高溶解度，低通透性：高溶解度，低通透性BCS4BCS4：低溶解度，低通透性：低溶解度，低通透性 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度有限的生物利用度需要使用特殊剂型需要使用特殊剂型 情况情况 C:C:有限的口服生物利用度有限的口服生物利用度 (通过消化道分解、快速消除等通过消化道分解、快速消除等)情况情况 A:A:无限的口服生物利用度无限的口服生物利用度 (易溶，易吸收易溶，易吸收)简单的剂型，如：简单的剂型，如：溶液溶液 将原料药装入胶囊将原料药装入胶囊 将制剂装入胶囊将制剂装入胶囊 情况情况 B:B:有限的口服生物利

14、用度有限的口服生物利用度 (难溶难溶/难吸收难吸收)需要特别方法需要特别方法/剂型，如：剂型，如：减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒 脂质载体脂质载体(SEDDS,(SEDDS,微乳剂等微乳剂等)固体分散剂固体分散剂/溶液溶液 (加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等)需要采用特殊方法，如：前体药物需要采用特殊方法，如：前体药物,改进释放速率的剂型等改进释放速率的剂型等研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)剂型的选择剂型的选择-口服剂型口服剂型研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)剂型的选择

15、剂型的选择-非胃肠道给药剂型非胃肠道给药剂型v化合物分子的化合物分子的稳定性稳定性是决定剂型选择策略的关键是决定剂型选择策略的关键 化学稳定性化学稳定性(水解，氧化等水解，氧化等)物理稳定性物理稳定性(单个粒子大小，聚合度等单个粒子大小，聚合度等)其他稳定性因素其他稳定性因素(浸润，吸收，容器完整性等浸润，吸收，容器完整性等)采取的策略采取的策略 使用冻干剂型使用冻干剂型 使用标准包装使用标准包装(通常使用玻璃瓶通常使用玻璃瓶)v研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床期临床研究研究)剂型的选择剂型的选择策略策略-目标产品特征，物理特征和生物利用度是目标产品特征，物理特征和生物利用度是

16、选择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素选择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素 研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的稳定性稳定性 在早期临床研究中，应考虑采用生产方法在早期临床研究中，应考虑采用生产方法简单并保证快速供应的剂型简单并保证快速供应的剂型 全面开发阶段全面开发阶段(期、期、期临床研究期临床研究)剂型的选择剂型的选择 商业因素商业因素 目标产品特征目标产品特征 成本成本,投资投资,供应链供应链 时限时限 上市剂型上市剂型 活性成分特性活性成分特性 工艺选择工艺选择 临床数据临床数据 溶解性溶解性 原则原则 安全、有效的剂量安全、有效的剂量 吸收速率吸

17、收速率 剂量范围剂量范围 稳定性稳定性 生物利用度生物利用度 固态特性固态特性 药代动力学特征药代动力学特征 与其它成分的相容性与其它成分的相容性 质量质量 质量标准质量标准 法规要求法规要求 稳定性稳定性 工艺稳定工艺稳定 v全面开发阶段全面开发阶段(期、期、期临床研究期临床研究)剂型剂型的选择策略的选择策略-临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的选择起主要作用选择起主要作用 确保研究阶段剂型与确保研究阶段剂型与全面开发阶段全面开发阶段剂型具有剂型具有同等疗效同等疗效 处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并 保证

18、药品质量的稳定保证药品质量的稳定 例例1.1.某某1 1类创新药类创新药例例2.XXXX2.XXXX片剂片剂处方处方1 1 药物粉末药物粉末 40mg I40mg I期期处方处方2 2 胶囊剂胶囊剂 1 1、5 5、10mg I10mg I期期处方处方3 3 片剂片剂 1 1、5 5、10mg II10mg II期期处方处方4 4 片剂片剂 5mg III5mg III期期(三三)质量研究质量研究 由于所开发化合物的性质、剂型的不确定由于所开发化合物的性质、剂型的不确定,带来质量研究的不确定性带来质量研究的不确定性:-根据化合物的结构根据化合物的结构,制备工艺的选择制备工艺的选择,对相对相关的

19、杂质要进行定性和定量研究关的杂质要进行定性和定量研究,测定的方法要测定的方法要进行探索、确定和验证进行探索、确定和验证;-杂质的限度需要根据药理毒理或临床的杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才能确定。虑才能确定。(四四)稳定性稳定性 面对一个全新的药物其稳定性如何面对一个全新的药物其稳定性如何,光、温度光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知和湿度对其的影响程度如何均未知,需要进行深需要进行深入的研究入的研究,逐渐认识和了解逐渐认识和了解;根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料根据药物和剂型的特点选择合适的包装

20、材料,确定药品的包装确定药品的包装,制订产品的有效期制订产品的有效期;需考虑到不同上市国家和地区的气候条件需考虑到不同上市国家和地区的气候条件,可可能需要进行多气候带的稳定性研究。能需要进行多气候带的稳定性研究。创新药物研究特点之二创新药物研究特点之二:阶段性阶段性v根据药物开发进程，分阶段推进根据药物开发进程，分阶段推进-进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和质量可控性研究的要求是不同的质量可控性研究的要求是不同的 也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制研究和安全性方面数据的支持研究和

21、安全性方面数据的支持 1.1.研究阶段研究阶段(临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究)v 这个阶段属于药物研发的初期这个阶段属于药物研发的初期,也是淘汰率最高也是淘汰率最高的阶段的阶段,一般来说这个阶段的淘汰率在一般来说这个阶段的淘汰率在85%85%以上。以上。v 药学研究特点药学研究特点:-原料药用量大原料药用量大(供动物试验供动物试验)-制剂的剂型未定且用量小制剂的剂型未定且用量小 -研究以研究以快快为主为主v原料药制备工艺研究原料药制备工艺研究制备工艺应有依据制备工艺应有依据,可可对工艺中产生的杂质对工艺中产生的杂质(反应副产物反应副产物、有机溶剂、重金属等、有机溶剂、重金属等)

22、进行有效地控制进行有效地控制;重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构和构型、含量和杂质等构和构型、含量和杂质等);需制备充足的原料药和制剂需制备充足的原料药和制剂,以供药理毒理和以供药理毒理和期临床的期临床的研究研究;采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验证目标化合物的结构（包括构型）验证目标化合物的结构（包括构型）如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例 v制剂处方与工艺研究制剂处方与工艺研究 此阶段一般可采用一些工艺简单此阶段一

23、般可采用一些工艺简单,影响因素少的剂型影响因素少的剂型;如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型适应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工艺等或工艺等;处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验;制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在制备工艺应综合考虑剂型的一

24、般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品合剂型质量要求的样品;为保证临床受试者的安全与临床样品的质量为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求按照法规的要求,临床临床研究用样品应在符合研究用样品应在符合GMPGMP要求的车间生产。要求的车间生产。v质量控制质量控制 v 在此阶段的质量研究一般可采用在此阶段的质量研究一般可采用“通用通用”的方法的方法,按按照药典对原料药和制剂的一般要求照药典对原料药和制剂的一般要求,进行相关的研究进行相关的研究,以以保证化合

25、物的质量的可控。保证化合物的质量的可控。重点关注影响样品安全性的项目：重点关注影响样品安全性的项目：杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度分布等）等度分布等）等安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验证验证其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善v稳定性

26、稳定性 需设计各种条件的强制降解需设计各种条件的强制降解,了解原料药的降解途径了解原料药的降解途径与降解产物与降解产物,为原料药的包装与贮存条件的确定、为原料药的包装与贮存条件的确定、制剂制剂剂型与工艺的确定等提供参考。剂型与工艺的确定等提供参考。由于化合物的处方工艺会发生变化由于化合物的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。步的稳定性研究的方案和数据。v2.2.全面开发阶段全面开发阶段(期临床研究、期临床研究、期临床研究期临床研究)v 这个阶段属于药物的全面开发阶段这个阶段属于药物的全面开发阶段,通过对化合物的通过对化合物的毒性和疗效的全面研究毒性和疗效

27、的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。充分的认识。v 在此阶段的研究中在此阶段的研究中,对于对于CMCCMC来说需要对药物的剂型、来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更处方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效以达到降低毒性、提高疗效的目的。的目的。v 如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。的桥接试验。v原料药制备工艺原料药制备工艺进行工艺放大研究和工艺验证研究进行工艺放大研究和工艺验证研究 （包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产（包括：设备的选择和评估；原材料

28、和试剂的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）的工艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺险，固定完善制备工艺v制剂处方与工艺研究制剂处方与工艺研究 该阶段该阶段,基本确定了药物的剂型和规格基本确定了药物的剂型和规格,故需要故需要对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选对药物的处方和制备工艺进行的详细研

29、究和筛选,并并进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）工艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺程的风险，固定完善制备工艺 临床研究用样品应在符合临

30、床研究用样品应在符合GMPGMP要求的车间生产。要求的车间生产。v质量控制质量控制 因药物的处方工艺基本确定因药物的处方工艺基本确定,故需进行全面的质量研究故需进行全面的质量研究工作。如工作。如:对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究方法学研究,以考察方法的可行性。以考察方法的可行性。重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进一步验证方法的可行性。进一步验证方法的可行性。根据不同规模样品的数据积累

31、、毒性研究和稳定性试根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。修订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。v稳定性稳定性 三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试验和长期留样试验验和长期留样试验,制定合理的稳定性研究方案制定合理的稳定性研究方案 加速试验加速试验6 6个月，长期留样试验至少个月，长期留样试验至少6 6个月，以保证临个月，以保证临床试验期间样品的质量符合要求床试验期间样品的质量符合要求 在临

32、床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品的包装、贮藏条件和有效期的包装、贮藏条件和有效期 v3.3.上市申请阶段上市申请阶段 经过临床前研究和临床研究经过临床前研究和临床研究,对药物的价值对药物的价值有了充分的认识有了充分的认识,可根据相关的法规和技术要可根据相关的法规和技术要求求,根据前期的研究结果准备申报资料根据前期的研究结果准备申报资料,上报审上报审批。批。重点重点关注关注:上市药品质量控制体系上市药品质量控制体系的研究和建立的研究和建立v生产控制体系生产控制体系(GMP)(GMP)生产工艺和生产设备生产工艺和生产设备 原材料的来源和质量控

33、制原材料的来源和质量控制 关键中间体的质量控制关键中间体的质量控制v质量标准质量标准 检测项目选择的依据检测项目选择的依据 分析方法及其验证研究分析方法及其验证研究 限度的设定限度的设定v稳定性研究稳定性研究关注关注:变更的支持性研究变更的支持性研究v原料药制备工艺的变更原料药制备工艺的变更-质量对比研究（例如杂质的变化）等质量对比研究（例如杂质的变化）等v制剂处方工艺的变更制剂处方工艺的变更-质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生物等效性研究等物等效性研究等v 剂型的变更剂型的变更-生物等效性研究等生物等效性研究等v 质控方法的变更质控方

34、法的变更-对比研究、方法学的研究与验证等对比研究、方法学的研究与验证等v盐基、粒度、晶型的变更盐基、粒度、晶型的变更-生物等效性研究等生物等效性研究等 小 结:v 创新药物的药学研究要能够支持相应阶创新药物的药学研究要能够支持相应阶段的安全性、有效性的评价，保证上市药段的安全性、有效性的评价，保证上市药品的质量可控品的质量可控 -在临床研究阶段，保证受试者的安全是药在临床研究阶段，保证受试者的安全是药学评价的学评价的关注焦点关注焦点 -变更研究要能保证研究信息的变更研究要能保证研究信息的合理合理“关联关联”-在申请上市阶段，药品质量控制体系是药在申请上市阶段，药品质量控制体系是药学学评价的核心

35、评价的核心 (二二)制剂的概念制剂的概念:药物应用于临床必须设计处方药物应用于临床必须设计处方,加工生产加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式成为适宜于治疗或预防应用的形式,称之为称之为药物制剂。药物制剂。v药剂学的概念药剂学的概念 研究药物制剂的基本理论、处方设计、研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学制备工艺和合理应用的综合性技术科学。研发中的地位研发中的地位 药品质量控制的基础药品质量控制的基础 安全有效质量可控的基础安全有效质量可控的基础处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究与其他质量控制研究的关系 处方工艺研究处方工艺研究 质量研究质量研究 稳

36、定性研究稳定性研究药品质量控制理念的变化药品质量控制理念的变化检验控制质量检验控制质量生产控制质量生产控制质量设计控制质量设计控制质量Quality by Design,QbDQuality by Design,QbD 药品质量是通过检验药品质量是通过检验来控制的来控制的药品质量是通过生产过程药品质量是通过生产过程控制来实现的控制来实现的药品质量是通过良好的设药品质量是通过良好的设计而生产出来的计而生产出来的 (三三)相关法规相关法规 药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号）正文：正文：生产现场检查生产现场检查 附件附件2 2：制剂处方及工艺研究资料：应包括起始制剂处方

37、及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及物料、处方筛选、生产工艺及验证验证资料。资料。SFDASFDA发布的指导原则发布的指导原则:化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原已有国家标准化学药品研究技术指导原则则 化学药品技术标准化学药品技术标准 多组分生化药技术多组分生化药技术标准标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准标准 化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求(试行试行)多组分生化药注射剂基本技术要求多组分生化药注射剂基本技术要求(试行试行)国外技术指导原则的翻译

38、和转化国外技术指导原则的翻译和转化与原料及制备工艺相关与原料及制备工艺相关 8 8项项 制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（要求（DMFDMF）仿制药晶型研究的技术指导原则仿制药晶型研究的技术指导原则 工艺验证的一般原则和方法工艺验证的一般原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 与制剂相关与制剂相关 3 3项项 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服固体

39、制剂溶出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则性评价技术指导原则 临床药理学方面的指导原则临床药理学方面的指导原则 1515项项临床研究进程中相关的指导原则临床研究进程中相关的指导原则2020项项不同治疗领域的指导原则不同治疗领域的指导原则4444项项审评质量管理规范审评质量管理规范2 2 项项 管理程序管理程序3 3项项中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件v20102010年年5 5月月5 5日发布了日发布了关于对关

40、于对CTDCTD格式申报格式申报资料征求意见的函资料征求意见的函（食药监注函（食药监注函201086201086号）号）v20102010年年9 9月月3030日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTDCTD格格式申报资料撰写要求式申报资料撰写要求 （国食药监注（国食药监注20103872010387号）号）有关事项的通知有关事项的通知:v一、一、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2化学药品注册分类化学药品注册分类3 3、4 4、5 5和和6 6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的印发的CTDCTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临

41、床格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按试验阶段的药学资料，暂不按CTDCTD格式提交资料。格式提交资料。v二、二、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2化学药品注册分类化学药品注册分类1 1和和2 2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTDCTD格式提交资料。格式提交资料。v三、为鼓励三、为鼓励CTDCTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。作，目前拟采取以下方式。（一）按（一）按药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2申报资料要求申报资料

42、要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交（二）技术审评部门将对提交CTDCTD格式申报资料的注格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。册申请单独按序进行审评。化学药品化学药品CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求vCTDCTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）格式申报主要研究信息汇总表（原料药）vCTDCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表（制剂）vCTDCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药）vCTDCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂）

43、v各资料的基本要求各资料的基本要求:综述资料综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作研究工作,证明药品的质量确实是稳定、证明药品的质量确实是稳定、可控的可控的申报资料申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等试验的实施过程及数据、图表与照片等 注意掌握注意掌握-关键点关键点综述中关键点（综述中关键点（1 1）v原料药原料药制备工艺制备工艺：研发过程、工艺变化情况：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表及批次汇总表结构确证结构

44、确证：杂质的定性研究与溯源：杂质的定性研究与溯源质控质控：分析方法的验证与对照品的标：分析方法的验证与对照品的标定定稳定性稳定性：样品情况、结果的表述：样品情况、结果的表述综述中关键点（综述中关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺处方工艺：研发过程、变化情况及批：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次次汇总表（代表性批次）质量控制质量控制：放行标准、有关物质方法放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定可能含有的杂质、对照品的标定稳定性稳定性：上市后的承诺和方案、使用：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性中产品稳定性、相容

45、性试验相容性试验 申报资料的关键点（申报资料的关键点（1 1）v原料药原料药制备工艺制备工艺：物料与中间体质控方法的必：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求艺验证的分类要求结构确证结构确证：杂质的结构确证与溯源：杂质的结构确证与溯源包材包材：检验报告、选择依据、相容性研：检验报告、选择依据、相容性研究究申报资料的关键点（申报资料的关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺研究处方工艺研究：与对照药品对比研究结：与对照药品对比研究结果（包括果（包括f2f2相似因子的比较相似因子的比较）、批分）、批分析汇总表、包材的相容性研究析汇总表

46、、包材的相容性研究生产工艺生产工艺：详略要求、主要设备的技术：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（参数、大生产规模的要求（1010倍量）、倍量）、工艺验证的要求与内容工艺验证的要求与内容 稳定性稳定性：中试以上规模的样品、使用中：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案 二二.制剂处方研究的技术要求制剂处方研究的技术要求和评价要点和评价要点 药物制剂设计是新药研究和开发的起药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。性、稳定性和顺应性的重要

47、环节。重点关注：重点关注：1.1.剂型剂型的选择要有依据的选择要有依据 2.2.辅料辅料的筛选要优化的筛选要优化 3.3.处方处方的研究考察要全面的研究考察要全面1.1.剂型的选择要有依据剂型的选择要有依据 主要考虑因素：主要考虑因素：(1)(1)药物的理化性质、稳定性和生物药物的理化性质、稳定性和生物学性质学性质 (2)(2)临床治疗的需要临床治疗的需要 (3)(3)临床用药的安全性、顺应性临床用药的安全性、顺应性 (4)(4)工业化生产的可行性工业化生产的可行性v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定 -v制剂剂型的选择应符合制剂剂型的选择应符合化学药物制剂研化学药物制剂研究基本技术指导

48、原则究基本技术指导原则的基本要求的基本要求 选择剂型时应综合考虑选择剂型时应综合考虑:-药物的理化性质、稳定性和生物学特药物的理化性质、稳定性和生物学特性性 -临床治疗的需要临床治疗的需要 -临床用药的顺应性临床用药的顺应性 v 注射剂的剂型选择还应符合注射剂的剂型选择还应符合化学药品注射化学药品注射剂基本技术标准剂基本技术标准的规定，要根据药物的特性综的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂 -无菌保证水平无菌保证水平 -杂质的控制水平杂质的控制水平 -工艺的可行性工艺的可行性 -临床使用的方便性等临床使用的方便性等v 基于以

49、上基本原则，经专家审评会议讨论基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1 1）对于注册分类）对于注册分类5 5，所改剂型的质量、稳定，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；符合临床需要的；（2 2）对于注册分类）对于注册分类6 6，所仿品种在质量可控性、，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；不符合临床需要的；（3 3）注射剂中大容量注射剂、小容量

50、注射剂和）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。提高的。(1)(1)药物的理化性质、稳定性药物的理化性质、稳定性 和生物学性质和生物学性质溶解度和溶解度和pKapKa最适稳定性及最终药品溶解性的要求最适稳定性及最终药品溶解性的要求粒径粒径影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度多晶性多晶性可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变吸湿性吸

51、湿性吸潮可影响药品的物理结构及稳定性吸潮可影响药品的物理结构及稳定性分配系数分配系数药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解和溶出性质差和溶出性质差相容性相容性辅料与药物相容性辅料与药物相容性,辅料辅料-辅料相容性及其对药品稳定性辅料相容性及其对药品稳定性影响影响pH-pH-稳定性关系稳定性关系介质介质pHpH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和肠值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和肠中中pHpH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解药物的理化性质药物的理化性质v 稳定性稳定性（对光、湿、热的

52、稳定性，固、液状态（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）下的稳定性和配伍稳定性）v 生物学特性生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。至可能限定剂型的选择。v 对于易溶于水的药物，可以制成各对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。途径。目前认为目前认为不合理不合理的改剂型：的改剂型：-溶解性较好的药物，制成分散片溶解性较好的药物，制成分散片 -溶解性较好的药物，制成混悬剂或干溶解性较好的药

53、物，制成混悬剂或干混悬剂混悬剂 -溶解性较好的药物制成软胶囊溶解性较好的药物制成软胶囊 溶解度溶解度v 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。来的不良反应。目前认为目前认为不合理不合理的改剂型：的改剂型：-难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒 -难溶性药物制成粉针难溶性药物制成粉针 实例实例1.1.水溶性药物水溶性

54、药物 分散片分散片 或软胶囊或软胶囊 如：加替沙星及甲磺酸加替沙星如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 -本品水溶性好，制成分散片加水后在本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并不是实际意义上的分散片；因此并不是实际意义上的分散片；-制成软胶囊形成油性混悬液导致产制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的体内吸收状况改变品的体内吸收状况改变 ；v如如:复方甘草酸苷分散片复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂氨酸组成的复方制剂 甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘甘氨酸、蛋氨酸均

55、为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水草酸单铵盐也可溶于热水 制成分散片不合理。建议不批准。制成分散片不合理。建议不批准。实例实例2 2：为将难溶性药物制成粉为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的针剂而增加临床使用方法复杂性的作法作法:如如:氟康唑、替硝唑氟康唑、替硝唑 粉针剂粉针剂 为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的药液的pHpH值在人体耐受范围内，值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量临床使用时加入一定量的的5 5碳酸

56、氢钠注射液以调节碳酸氢钠注射液以调节pHpH值值。这一过程必然造成临。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。稳定性。如如:辅酶辅酶Q10Q10粉针剂粉针剂 因辅酶因辅酶Q10Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加表在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性剂助溶，聚山梨酯面活性剂助溶，聚山梨酯8080加入后，辅酶加入后，辅酶Q10Q10被聚山梨酯被聚山梨酯8080分子的疏水基团包裹，以水包分子的疏水基团包裹，以

57、水包“油油”的形式形成微团的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液溶解于水中，形成乳浊液 。临床使用时需采用特殊的加热方式临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶才能使产品复溶后得到澄明的液体后得到澄明的液体对胃肠中酸碱环境不稳定对胃肠中酸碱环境不稳定 首过性代谢问题首过性代谢问题 化学稳定性化学稳定性 物理稳定性：如乳剂，混悬剂物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性生物稳定性 配伍问题配伍问题(复方、辅料复方、辅料)稳定性稳定性 目前认为目前认为不合理不合理的改剂型的改剂型：-不稳定的药物制成水针、输液不稳定的药物制成水针、输液 -不稳定的药物制成口服溶液剂不稳定的药物制成口服溶液剂实例实

58、例1:1:穿琥宁由粉针剂穿琥宁由粉针剂大输液大输液 实例实例2 2：盐酸多巴胺：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液葡萄糖注射液 实例实例3 3：阿法骨化醇：阿法骨化醇 口服溶液剂口服溶液剂生物学特性生物学特性效应器官效应器官组织贮存组织贮存游离游离 结合结合药物生物学性质药物生物学性质吸收的速度和程度吸收的速度和程度 药物的治疗窗药物的治疗窗 消除速度消除速度 GIGI中不稳定性中不稳定性体内分布情况等体内分布情况等毒性或刺激性等毒性或刺激性等 吸收部位吸收部位 对于有特定部位吸收的药品，在剂对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注

59、。如对于主要吸位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。了应有的疗效。实例实例.大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 肠溶制剂肠溶制剂 局部用药局部起效局部用药局部起效 常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等角质保湿剂、萜烯类等 。如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成吸收剂，可能导

60、致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。不必要的不良反应。实例：实例：v 如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。用上的安全性隐患。改变药物的体内行为改变药物的体内行为 (吸收、分布、吸收、分布、代谢等代谢等)静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳米粒米粒 ，由于单核巨噬系统对上述微粒体的，由于单核巨噬系统对上

61、述微粒体的吞噬，改变了药物的体内行为吞噬，改变了药物的体内行为 。实例实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较循环脂质体药代参数的比较（2）临床治疗的需要临床治疗的需要 结合临床治疗需求选择剂型。结合临床治疗需求选择剂型。全身起效全身起效/局部起效局部起效 急症、重症急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释速效、长效？（口崩，缓释/控释）控释）治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）服）长期用药、短期用药、一次性用药？长期用药、短期用药、一次性用药？特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达

62、特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低当降低 例如：用于出血、休克、中毒等急救治例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。剂。如口服药物已可满足临床需求，除特殊如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。药。实例实例1 1：盐酸维拉帕米小针：盐酸维拉帕米小针大输液大输液 实例实例2.2.苯海拉明苯海拉明+布洛芬布洛芬缓释胶囊缓释胶囊 实例实例3.3

63、.盐酸大观霉素盐酸大观霉素 阴道泡腾片阴道泡腾片 (3)(3)临床用药的安全性与顺应性临床用药的安全性与顺应性 药品做为一种特殊的商品，其使用药品做为一种特殊的商品，其使用的的安全性安全性是剂型选择中需要关注的问是剂型选择中需要关注的问题。题。用药的用药的顺应性顺应性一般特殊味觉的药一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期用药不宜注射长期用药不宜特殊途径：如长期用药不宜特殊途径：如:栓剂栓剂不包衣以白色为好不包衣以白色为好药物的外观药物的外观性价比性价比实例实例1:1:利巴韦林利巴韦林

64、 口腔崩解片口腔崩解片 实例实例2:2:罗格列酮罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊依替膦酸罗格列酮胶囊实例实例3:3:碘化钾片碘化钾片 治疗女性经治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛前期乳腺增生引起的疼痛 实例实例4 4：解热镇痛药及抗生素：解热镇痛药及抗生素 口腔崩解片口腔崩解片 (4)工业化生产的可行性工业化生产的可行性 重点重点:化学药品注射剂化学药品注射剂灭菌工艺灭菌工艺的问题的问题灭菌安全相关的药害事件灭菌安全相关的药害事件 美国：美国：19711971年年3 3月，月，7 7个州个州8 8家医院发家医院发生了生了405405起败血症起败血症;中国：中国：20062006年年8 8月，月，“欣

65、弗欣弗”事件，事件，涉及十几个省，涉及十几个省，160160多起严重不良反应，多起严重不良反应，8 8人死亡人死亡;引发药引发药害事件的产品均通过了无菌害事件的产品均通过了无菌检查。检查。注射剂具体剂型选择原则注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平无菌保证水平 杂质的控制水平杂质的控制水平 工业生产的可行性工业生产的可行性 临床使用的方便性临床使用的方便性 选择最优剂型选择最优剂型 无菌保证水平的具体考虑无菌保证水平的具体考虑 （1 1）首先要考虑被选剂型可采用的灭）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用上首选剂型应能采用终

66、端灭菌工艺终端灭菌工艺（F08F08），以保证），以保证SAL10SAL10-6-6。大大,小容量注射剂小容量注射剂（2 2）对于有充分的依据证明不适宜采用）对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（终端灭菌工艺（F08F08）且临床必需注）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用射给药的品种，可考虑选择采用无菌无菌生产工艺生产工艺的剂型。的剂型。粉针剂或部分小容量注射剂粉针剂或部分小容量注射剂 改变上市产品的剂型（粉针剂、小容改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一一:无菌保证水平不能降低无菌保证水平不能降低 。剂型的选择剂型的选择 -应以尽可能安全为原则，对同一应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。主药，应选择无菌保证水平高的剂型。2.2.辅料的筛选要优化辅料的筛选要优化 辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。的重要组成部分。在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要的功能。增溶、