绪言与药效学

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1、药 理 学药学专业 第一章第一章 绪言绪言 1-1 药理学的任务和内容药理学的任务和内容 一、药理学的任务一、药理学的任务 药理学药理学(Pharmacology)是研究是研究药物药物与与机体机体（包括人体和病（包括人体和病原体）间原体）间相互作用相互作用的规律及其机制的一的规律及其机制的一门科学。门科学。药理学的两个分支学科药理学的两个分支学科 药物效应动力学药物效应动力学(Pharmacodynamics)简称药效学，是研究药物对机体的作用简称药效学，是研究药物对机体的作用和作用机制的科学。和作用机制的科学。药物代谢动力学药物代谢动力学(Pharmacokinetics)简称药动学，是研究

2、机体对药物的处置简称药动学，是研究机体对药物的处置过程及血药浓度随时间而变化的规律的科学。过程及血药浓度随时间而变化的规律的科学。药物药物(drug)是指能影响机体组织器官的生理功是指能影响机体组织器官的生理功能及细胞代谢活动，用于预防、诊断、能及细胞代谢活动，用于预防、诊断、治疗疾病的活性物质。治疗疾病的活性物质。根据来源不同可分为：根据来源不同可分为：（1）天然药物：植物、动物、矿物、抗生素）天然药物：植物、动物、矿物、抗生素（2）合成药物）合成药物（3）基因工程药物）基因工程药物 处方药处方药 系指必须凭执业医师或执业助理医师处方才能系指必须凭执业医师或执业助理医师处方才能购买和使用的药

3、。主要包括特殊管理的药、新药、购买和使用的药。主要包括特殊管理的药、新药、毒性大的药、专属性强且病情严重而又需要医药人毒性大的药、专属性强且病情严重而又需要医药人员监督指导使用的药品及注射剂等。员监督指导使用的药品及注射剂等。非处方药（非处方药（OTCOTC）是指不需要凭执业医师或执业助理医师处方可是指不需要凭执业医师或执业助理医师处方可自行判断、购买及使用的药。又分甲类和乙类。自行判断、购买及使用的药。又分甲类和乙类。OTCOTC具有使用安全、疗效确切、质量稳定、应用方具有使用安全、疗效确切、质量稳定、应用方便、标签说明通俗易懂等特点。便、标签说明通俗易懂等特点。二、药理学的研究内容二、药理

4、学的研究内容 通过运用生理学、生物化学、微生物通过运用生理学、生物化学、微生物学、免疫学等学、免疫学等医学基础理论和知识医学基础理论和知识，运用，运用药剂学、药物分析化学、合成药物化学、药剂学、药物分析化学、合成药物化学、天然药物化学等天然药物化学等药学基础理论和知识药学基础理论和知识，阐，阐明药物对机体的明药物对机体的作用作用和和作用机制作用机制、临床用、临床用途、途、不良反应和禁忌证不良反应和禁忌证、药物的、药物的体内过程体内过程和和用法用法等。等。三、学习方法和要求三、学习方法和要求1 1、联系基础医学理论、联系基础医学理论2 2、掌握药物的共性与个性、掌握药物的共性与个性3 3、重视实

5、验能力的培养、重视实验能力的培养4 4、在理解的基础上加强记忆、在理解的基础上加强记忆5 5、培养自学能力，重视预习与复习、培养自学能力，重视预习与复习1-2 药理学的发展简史药理学的发展简史神农本草经神农本草经：最早的药物学专著：最早的药物学专著（365种药）种药）新修本草新修本草：最早的药典：最早的药典（844种药）种药）本草纲目本草纲目：内容丰富、影响深远：内容丰富、影响深远（1892种药）种药）1-3 新药的药理学研究新药的药理学研究 新药的来源新药的来源对已知化合物进行结构修饰对已知化合物进行结构修饰合成新型结构的药物合成新型结构的药物从天然物质中提取、分离从天然物质中提取、分离应用

6、生物技术和基因重组方法制备应用生物技术和基因重组方法制备一、临床前药理试验一、临床前药理试验 药效学研究药效学研究 一般药理学研究一般药理学研究 药动学研究药动学研究 新药毒理学研究新药毒理学研究二、临床药理试验二、临床药理试验 期临床试验：期临床试验：健康志愿者（健康志愿者（20203030人）人）期临床试验：期临床试验：选定的适应证患者（选定的适应证患者（200200 300300人）人）期临床试验期临床试验:大于大于300300例，试生产期间例，试生产期间 期临床试验：上市后期临床试验：上市后第二章第二章 药物对机体的作用药物对机体的作用 药效学药效学 2-1 2-1 药物的基本作用药物

7、的基本作用 一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式 （一）药物作用的性质（一）药物作用的性质 1、药物作用药物作用(drug action)是指药物与机体组织间，通过分子的是指药物与机体组织间，通过分子的相互作用所致的相互作用所致的初始初始作用。作用。2、药物效应药物效应(drug effect)是指药物作用引起机体原有生理生化是指药物作用引起机体原有生理生化功能的功能的继发性改变继发性改变，是机体反应的表现。，是机体反应的表现。3、药物的基本作用、药物的基本作用 主要是调节一些组织、器官原有的生理主要是调节一些组织、器官原有的生理生化功能，包括生化功能，包括兴奋兴奋和和抑制抑制。兴

8、奋作用兴奋作用：凡能使机体：凡能使机体原有原有的生理功能与的生理功能与生化代谢生化代谢增强增强的作用，如心率加快。的作用，如心率加快。抑制作用抑制作用：凡能使机体：凡能使机体原有原有的生理功能与的生理功能与生化代谢生化代谢减弱减弱的作用，如心率减慢。的作用，如心率减慢。兴奋作用和抑制作用在兴奋作用和抑制作用在一定条件一定条件下是可以下是可以互相转化互相转化的。的。（二）药物作用方式（二）药物作用方式 1、局部作用局部作用 药物在药物在未吸收入血以前未吸收入血以前，在用药部位出现，在用药部位出现的作用。如口服抗酸药中和胃酸的作用。的作用。如口服抗酸药中和胃酸的作用。2、吸收作用吸收作用 药物从给

9、药部位药物从给药部位吸收入血后吸收入血后分布到机体各分布到机体各组织器官后产生的作用。如口服安眠药产生的组织器官后产生的作用。如口服安眠药产生的镇静催眠作用。镇静催眠作用。二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性 （一）药物作用的（一）药物作用的选择性选择性 即药物对机体不同组织器官在作用性质即药物对机体不同组织器官在作用性质或作用强度方面的差异。或作用强度方面的差异。药物选择性药物选择性高高，在治疗中针对性较强，副，在治疗中针对性较强，副作用较作用较少少，但应用范围，但应用范围窄窄。药物选择性药物选择性低低，在治疗中针对性不强，副，在治疗中针对性不强，副作用较作用较多多，但应

10、用范围，但应用范围广广。（二）药物作用的两重性（二）药物作用的两重性 1、药物的治疗作用、药物的治疗作用(therapeutic action)（1）对因治疗对因治疗(etiological treatment)用药目的在于消除病因。用药目的在于消除病因。（2）对症治疗对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善疾病症状。用药目的在于改善疾病症状。原则原则：“急则治标，缓则治本，标本兼治急则治标，缓则治本，标本兼治。”2、药物的、药物的不良反应不良反应(adverse reaction)凡不符合用药目的或给病人带来凡不符合用药目的或给病人带来痛苦与危害的反应痛苦与危害

11、的反应。（1）副作用副作用(side reaction)药物在药物在治疗剂量时治疗剂量时出现的与治疗目的无关出现的与治疗目的无关的不适反应。的不适反应。特点特点 副作用的发生与药物选择性不高有关。副作用的发生与药物选择性不高有关。副作用与治疗作用可以互相转化。副作用与治疗作用可以互相转化。副作用是可以预知的，可设法减轻或纠正。副作用是可以预知的，可设法减轻或纠正。副作用对人体的危害较小，多数为可恢复副作用对人体的危害较小，多数为可恢复的功能性变化。的功能性变化。（2）毒性反应毒性反应(toxic reaction)药物在用量药物在用量过大过大，用药时间，用药时间过长过长或机体对药或机体对药物敏

12、感性物敏感性过高过高时产生的危害性反应。时产生的危害性反应。急性毒性反应：用量过大立即发生的。急性毒性反应：用量过大立即发生的。慢性毒性反应：长期使用由蓄积而逐渐发生的。慢性毒性反应：长期使用由蓄积而逐渐发生的。特点特点 毒性反应一般也可预防。毒性反应一般也可预防。毒性反应对人体危害较大，多数为不可毒性反应对人体危害较大，多数为不可恢复的器质性变化。恢复的器质性变化。（3）变态反应）变态反应(allergy)药物作为抗原或半抗原作用于机体后引起药物作为抗原或半抗原作用于机体后引起组织损伤或功能紊乱的异常免疫反应。组织损伤或功能紊乱的异常免疫反应。特点特点 首次用药很少发生，常在第二次或多次首次

13、用药很少发生，常在第二次或多次用药时出现。用药时出现。变态反应常与剂量无关，很小剂量时就变态反应常与剂量无关，很小剂量时就易发生。易发生。变态反应是不可预知的，且与原有药效变态反应是不可预知的，且与原有药效无关。无关。（4）继发性反应继发性反应(secondary reaction)是药物治疗作用所产生的不良后果，又称是药物治疗作用所产生的不良后果，又称治疗矛盾。如治疗矛盾。如二重感染二重感染。（5）后遗效应后遗效应(after effect)指停药后机体血药浓度降低到最低有效浓指停药后机体血药浓度降低到最低有效浓度度（阈浓度）以下（阈浓度）以下时，所残存的生物效应。时，所残存的生物效应。（6

14、）致畸、致突变和致癌致畸、致突变和致癌(teratogenesis,mutagenesis and carcinogenesis)一、一、受体受体(receptor)的基本概念的基本概念 受体是一类存在于细胞膜、细胞浆或细受体是一类存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内能介导细胞信号转导的功能胞核内能介导细胞信号转导的功能蛋白质蛋白质，可可特异特异地识别某些微量化学物质，首先与之地识别某些微量化学物质，首先与之暂时结合，并通过中介的信息放大系统，如暂时结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理反应或药理效应。触发后续的生

15、理反应或药理效应。2-2 受体理论受体理论 二、受体的特性二、受体的特性 敏感性敏感性：只需极低浓度的药物即能与：只需极低浓度的药物即能与其结合产生显著效应。其结合产生显著效应。选择性选择性（特异性）：一种特定受体只（特异性）：一种特定受体只与它的特定配体结合，产生特定的生理效应。与它的特定配体结合，产生特定的生理效应。饱和性饱和性：体内受体的数量是有限的，：体内受体的数量是有限的，这种与药物结合的可饱和性，决定药物具这种与药物结合的可饱和性，决定药物具备出现最大效应和存在竞争性拮抗的作用。备出现最大效应和存在竞争性拮抗的作用。可逆性可逆性：受体与药物的结合是可逆：受体与药物的结合是可逆的，与

16、受体结合的药物可解离或被其它结的，与受体结合的药物可解离或被其它结构相似的药物所置换。构相似的药物所置换。三、受体类型和受体调节三、受体类型和受体调节（一）受体的类型（一）受体的类型离子通道型受体：如离子通道型受体：如N N型乙酰胆碱受体型乙酰胆碱受体G-G-蛋白耦联受体：如蛋白耦联受体：如M M型乙酰胆碱受体型乙酰胆碱受体具有酪氨酸激酶活性的受体：如胰岛素受体具有酪氨酸激酶活性的受体：如胰岛素受体调节基因表达的受体（核受体、细胞内受体）调节基因表达的受体（核受体、细胞内受体）（二）受体调节（二）受体调节 向下调节向下调节(down regulation)长期应用长期应用受体激动药受体激动药，

17、可能使该效应，可能使该效应器部位受体数目逐渐器部位受体数目逐渐减少减少，是产生，是产生耐受性耐受性的原因之一。的原因之一。向上调节向上调节(up regulation)长期应用长期应用受体拮抗剂受体拮抗剂后可出现受体数后可出现受体数目目增加增加，是药物呈现，是药物呈现敏感性增高或出现反敏感性增高或出现反跳现象跳现象的原因之一。的原因之一。同种调节同种调节（homospecific regulation）配体作用于特异性受体，使自身的受体配体作用于特异性受体，使自身的受体发生变化。发生变化。异种调节异种调节(heterospecific regulation)配体作用于其特异性受体，对另一种配配

18、体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生产生的调节作用。如体的受体产生产生的调节作用。如GABA受受体可被苯二氮卓调节。体可被苯二氮卓调节。四、受体学说四、受体学说 1、占领学说、占领学说 该理论认为药理效应的大小与药物占领该理论认为药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比。当全部受体被占领时，的受体数量成正比。当全部受体被占领时，药物效应达到最大值。药物效应达到最大值。占领学说适用于激动剂，但无法解释拮占领学说适用于激动剂，但无法解释拮抗剂效应。抗剂效应。2、备用受体学说和速率学说、备用受体学说和速率学说（1）备用受体学说）备用受体学说药物至少具备两种特性即药物至少具备两种特性即亲和力亲

19、和力和和内内在活性在活性才能引起生物效应才能引起生物效应药物产生最大效应不需要占领全部受药物产生最大效应不需要占领全部受体，多余的受体称备用受体。体，多余的受体称备用受体。药物占领受体引起的效应，有一定阈药物占领受体引起的效应，有一定阈值。对部分被占领而不能引起效应的受值。对部分被占领而不能引起效应的受体称静息受体。体称静息受体。（2 2）速率学说）速率学说 药物的作用主要与单位时间内药物的结药物的作用主要与单位时间内药物的结合速率常数合速率常数k k1 1和解离速率常数和解离速率常数k k2 2有关。有关。激动剂的激动剂的k k2 2大，作用较快而短大，作用较快而短 部分激动剂或拮抗剂的部分

20、激动剂或拮抗剂的k k2 2小，解离速率小，解离速率慢，故本身仅有微弱激动作用或完全没有作慢，故本身仅有微弱激动作用或完全没有作用。用。3、变构学说和能动受体学说、变构学说和能动受体学说变构学说认为，受体本身至少有两种构象变构学说认为，受体本身至少有两种构象状态，即无活性的静息态和有活性的活化态，状态，即无活性的静息态和有活性的活化态，两者可互变。两者可互变。激动剂可与活化态结合引起生物效应激动剂可与活化态结合引起生物效应拮抗剂对静息态的亲和力较大，结合后不拮抗剂对静息态的亲和力较大，结合后不产生生理效应产生生理效应 2-3 2-3 药效学概述药效学概述 一、作用于受体的药物一、作用于受体的药

21、物 （一）激动剂和部分激动剂（一）激动剂和部分激动剂 1 1、激动剂激动剂(agonist)指与受体有较强的亲和力，又有较强指与受体有较强的亲和力，又有较强效应力的药物。效应力的药物。2、部分激动剂部分激动剂(partial agonist)：指与：指与受体有亲和力，但仅有弱效应力的药物。受体有亲和力，但仅有弱效应力的药物。部分激动剂具有激动剂和拮抗剂的部分激动剂具有激动剂和拮抗剂的双重双重特性特性：剂量很小或单用剂量很小或单用时，可呈现出时，可呈现出激动受体激动受体并产生效应；并产生效应；剂量增加或与同类激动药合用剂量增加或与同类激动药合用时，则表时，则表现出对激动剂现出对激动剂竞争性拮抗竞

22、争性拮抗作用，使激动剂的作用，使激动剂的量效曲线平行右移。量效曲线平行右移。（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 受体拮抗剂受体拮抗剂(receptor antagonist)指与受体有较强的亲和力，但没有效应指与受体有较强的亲和力，但没有效应力的药物。力的药物。1、竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(competitive antagonist)与激动剂争夺与激动剂争夺相同受体相同受体而产生的拮抗效而产生的拮抗效应，通常根据两者的浓度和亲和力而定。当应，通常根据两者的浓度和亲和力而定。当拮抗剂浓度加大时，将使激动剂的量效曲线拮抗剂浓度加大时，将使激动剂的量效曲线逐渐逐渐

23、向右平移向右平移，但，但斜率和最大效应不变斜率和最大效应不变。2、非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂(noncompetitive antagonist)不与激动剂争夺相同受体不与激动剂争夺相同受体，但它与相，但它与相应受体结合后，可妨碍激动剂与特异性受应受体结合后，可妨碍激动剂与特异性受体结合或改变效应器的反应性。不仅使激体结合或改变效应器的反应性。不仅使激动剂的量效曲线右移，而且动剂的量效曲线右移，而且抑制其最大效抑制其最大效应应。二、药物作用机制二、药物作用机制 （一）非特异性药物作用机制（一）非特异性药物作用机制 主要与药物的理化性质有关，如改变主要与药物的理化性质有关，如改变周围环境的渗透

24、压、酸碱性等。周围环境的渗透压、酸碱性等。（二）特异性药物作用机制（二）特异性药物作用机制 药物的生物活性与其化学结构密切相关药物的生物活性与其化学结构密切相关 1、对受体的激动或拮抗、对受体的激动或拮抗 2、影响递质释放或激素分泌、影响递质释放或激素分泌 3、影响自身活性物质、影响自身活性物质 4、影响酶活性、影响酶活性 5、影响离子通道、影响离子通道（三）药物作用和信号转导（三）药物作用和信号转导1、配体跨膜调节胞浆基因表达、配体跨膜调节胞浆基因表达 如如肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素、性激素性激素、甲状腺素甲状腺素等等2、配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶、配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 如如胰岛

25、素胰岛素 配体与受体结合配体与受体结合 构象改变构象改变 酪氨酸蛋白激酶活化酪氨酸蛋白激酶活化 酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化 产生继发生理效应产生继发生理效应3、配体门控离子通道、配体门控离子通道 如如N胆碱受体为胆碱受体为Na+通道通道 受体本身由识别部位与离子通道或其受体本身由识别部位与离子通道或其一部分构成。配体与受体的识别部位结合，一部分构成。配体与受体的识别部位结合，导致受体蛋白的构象改变，离子通道暂时导致受体蛋白的构象改变，离子通道暂时开放。开放。4、G蛋白的信号转导蛋白的信号转导 G蛋白蛋白（鸟嘌呤核苷调节蛋白，简称（鸟嘌呤核苷调节蛋白，简称转导蛋白或调节蛋白），由转导蛋白或调节蛋白

26、），由、和和三个三个亚基组成亚基组成（1）激活腺苷酸环化酶）激活腺苷酸环化酶（2）抑制腺苷酸环化酶）抑制腺苷酸环化酶（3）调节离子通道）调节离子通道（4）激活钙和肌醇磷脂代谢）激活钙和肌醇磷脂代谢（5）激活鸟苷酸环化酶）激活鸟苷酸环化酶 三、药物的构效与量效关系三、药物的构效与量效关系 （一）药物的构效关系（一）药物的构效关系 （二）药物的量效关系（二）药物的量效关系 1 1、最小有效量和最小中毒量、最小有效量和最小中毒量 （1）最小有效量最小有效量：出现疗效的最小剂量。：出现疗效的最小剂量。（2）治疗量治疗量：大于最小有效量而小于极：大于最小有效量而小于极量，能使机体产生显著效应又不至于中毒

27、的量，能使机体产生显著效应又不至于中毒的剂量。剂量。（3）极量极量：能产生最大效应而不至于中：能产生最大效应而不至于中毒的剂量，又称最大治疗量。极量是毒的剂量，又称最大治疗量。极量是国家药典国家药典明确规定允许使用的最大剂量明确规定允许使用的最大剂量，属安全剂量的，属安全剂量的极限。极限。（4）中毒量中毒量和和致死量致死量：分别为引起中毒：分别为引起中毒和致死的剂量。和致死的剂量。（5）安全范围安全范围：最小有效量和最小中毒：最小有效量和最小中毒量之间的距离。量之间的距离。2、量反应和质反应曲线、量反应和质反应曲线 （1）效能效能(efficacy)：是指药效强度随：是指药效强度随剂 量 增

28、大 相 应 增 加，达 到 的 最 大 效 应剂 量 增 大 相 应 增 加，达 到 的 最 大 效 应（Emax）。它反映药物内在活性的大小。）。它反映药物内在活性的大小。（2）效价强度效价强度(potency)：是表示某药：是表示某药达到一定效应时所需的剂量和浓度。药物引达到一定效应时所需的剂量和浓度。药物引起等效反应时，使用起等效反应时，使用剂量越小，则效价强度剂量越小，则效价强度越大越大。（3）量反应与质反应）量反应与质反应 量反应量反应：药理效应可用数或量分级表：药理效应可用数或量分级表示其作用强度的反应。示其作用强度的反应。质反应质反应：是指药理效应只能用阳性或：是指药理效应只能用

29、阳性或阴性表示的反应。阴性表示的反应。质反应量效曲线质反应量效曲线 半数有效量半数有效量（median effective dose,ED50）凡能引起凡能引起50%阳性反应（质反应）或阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的剂量。最大效应（量反应）的剂量。半数致死量半数致死量（median lethal dose,LD50）如上述效应指标为死亡，则称为半数致死量。如上述效应指标为死亡，则称为半数致死量。治疗指数治疗指数(therapeutic index,TI)通常将药物的通常将药物的LD50/ED50的比值称为治的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性，疗指数，用以表示药物的安全性，比值越比值越大越安全大越安全。安全指数安全指数(safety index)(safety index)安全指数安全指数=LD=LD5 5/ED/ED9595 思考题思考题 1、如何区别局部作用和吸收作用，对、如何区别局部作用和吸收作用，对症治疗和对因治疗？试举例说明。症治疗和对因治疗？试举例说明。2、药物不良反应种类常见的有哪些？、药物不良反应种类常见的有哪些？请举例说明。请举例说明。3、如何区别受体激动剂、部分激动剂、如何区别受体激动剂、部分激动剂、拮抗剂、竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂？拮抗剂、竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂？