药物的体内动力学过程

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1、药物的体内动力学过程第一节 药动学基本概念、参数及其临床意义一、房室模型 房室是一个假设的结构，在临床上它并不代表特定的解剖部位。如体内某些部位中药物与血液建立动态平衡的速率相近，则这些部位可以划为一个房 室。给药后，同一房室中各个部位的药物浓度变化速率相近，但药物浓度可以不等。 单室模型：当药物进入体循环后，能迅速向体内各组织器官分布，并很快在血液与各组 织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。单室模型并不意味着身体各组织药物浓度都一样，但机体各组织药物水平能随血浆药物 浓度的变化平行地发生变化。双室模型假设身体由两部分组成，即药物分布速率比较大的中央室与分布较慢的周边 室。二、药动学参数1

2、. 速率常数药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程大多属于一级速率过稈，即过稈的速度与 浓度成正比。速率常数的单位是时间的倒数，如min-1或h-i。药物从体内消除的途径有肝脏代谢、经肾脏排泄和胆汁排泄等。药物消除速率常数是代 谢速率常数k、排泄速率常数k及胆汁排泄速率常数k之和：bebik=k +k +k +（9-1）b e bi但在临床上，一些药物存在主动转运或载体转运，当药物浓度大到一定程度后，载体被 饱和，药物的转运速度与浓度无关，速度保持恒定，此时为零级速度过稈。2. 生物半衰期牛物半衰期指药物在体内的量或血药浓度降低一半所需要的时间，常以t表示,单位 - 1/2 -取“时间”。t

3、/是药物的特征参数，不因药物剂型、给药途径或剂量而改变。1/2但消除过程具零级动力学的药物，其生物半衰期随剂量的增加而增加。3. 表观分布容积表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。它可 以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。V=X/C （9-2）式中，X为体内药物量，V是表观分布容积，C是血药浓度。V是药物的特征参数，对于具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该 药物的分布特性。从临床角度考虑，分布容积大提示分布广或者组织摄取量多。一般水溶性 或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂 性药

4、物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。在多数情况下表 观分布容积不涉及真正的容积。4. 清除率临床上主要体现药物消除的快慢，计算公式为Cl=kV （9-3）Cl 具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物 的Cl等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和：Cl=Clh+Clr （9-4）r单室模型静除注射给药单室模型彳尿药浓度法血药浓庫法 r稳态血药浓度r这稳态血药浓度的分数咯鬧脉滴 1注和静脉注射联合用药单室模型静勝滴汪给蜀車室模型单剂壘血管外给琦f-二室模型静脉注射给药二室模型血管外给药多刑量给药J单室模型静脉注射1单室模型血管外给药一二室

5、模型非线性药物动力学统计矩庾理艮其在药物动力学第二节单室模型静脉注射给药一、血药浓度分析1血药浓度与时间的关系单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的消除 速度与该时刻体内的药物量成正比。其体内过程的动力学模型如图9-1所示。静脉注射給药r寄樸型示意图X0为静脉注射的给药剂量，X为时间t时体内药物量。单室模型静脉注射给图9-1中， 药后，药物的消除按下列一级速度进行。=-kX 9 - 5 dt式可推出下面的公式：（9-6）（9-7）* Z+lgC； .9-8.2.303 S 式中，dX/dt为药物的消除速度，k常数，负号表示体内药量X随时间t的减少。 从（9-5

6、）X=X e-kt0C=C e-kt0lgC*=-其中C为时间是零时的初始血药浓度。（9-7）式表示单室模型静脉注射给药，血药浓度随时间变化的指数函数表达式，血药浓度一时间曲线如图9-2所示。图9-2单室模型静脉注射给药血商浓度-时间曲线2.基本参数的求算当静脉注射给药以后，测得不同时间t的血药浓度C,根据（9-8 ）式，以l gC对t作ii图，可得一条直线，如图（9-3）所示。采用最小二乘法作直线回归，可求得斜率b和截距 a,根据直线斜率（-k/2.303）和截距（lgC0）求出k和C0ok=-2.303b（9-9）IJ图9-3单室模型静脉注射给药血药浓度对时间的半对数图浓度对时间的半对数图

7、3.其他参数的求算1/2（1）半衰期（t ）从上式可见，药物的半衰期与消除速度常数成反比。除药物本身的特性外，生理及病理状况能够影响药物的半衰期，肾功能不全或肝功能受损者，均可使半衰期延长。(2) 表观分布容积(V)：7二如-14式中，X。为静注剂量，C0为初始浓度，可由(9-8)式回归直线方程的截距求得，代入 上式即可求出V。(3) 血药浓度-时间曲线下面积：以给药后测得的血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度-时间曲线 (简称药-时曲线)，血药浓度-时间曲线与横坐标轴之间所围成的面积称血药浓度-时间曲 线下面积(AUC)。AUC可由一些参数计算得到：AUC 厶(973)AUC

8、 = (9-4)当给药剂量X0，表观分布容积V和消除速度常数k已知时，利用上式即可求出AUC。(4) 清除率(Cl)：药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。也可换算后根据下式求得:二、尿药排泄数据分析采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件，大部分药物以原形从尿中排泄，并且 药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比。第三节单室模型静脉滴注给药一、血药浓度与时间关系在滴注时间T之内，以恒定速度k0增加药量，同时又以一级速度过程从体内消除。当 滴注完成后，体内才只有消除过程。体内过程的模型如下图所示。闍A5单室模型静脉滴注给药示意图在OWtWT时

9、间内，体内药物量一方面以k。恒速增加，另一方面从体内消除，药物从 体内的消除速度与当时体内药物量成正比，体内药物的变化速度是这两部分的代数和，用微 分方程表示为：竺=屁-斌 (9-21)(9-22)(9-23)式中，dX/dt为体内药物量的瞬时变化率，k0为零级静脉滴注速度，k为以及消除速度 常数。式（9-22）、（9-23）即为单室模型静脉滴注给药。体内药量X或血药浓度C与时间 t的关系式。二、稳态血药浓度静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于恒定水平，此时的血药浓 度值称为稳态血药浓度或坪浓度，用C表示。达到稳态血药浓度时，药物的消除速度等于SS药物的输入速度。从式中可以看

10、出，稳态血药浓度与静滴速度k成正比。达坪分数f则为：0ss人=1-严 （9-25）从式（9-25）可见，k越大，趋近于1越快，达到坪浓度越快，即药物的t/越短，到1/2达坪浓度越快。以t/的个数n来表示时间，贝y：1/2（9 26）式中，n表示静脉滴注给药达到坪浓度某一分数所需t /的个数。由此式即可求出任何1/2药物达C某一分数f所需的时间（即半衰期的个数），见表9-1。如达到C的90%需3.32SSSSSS个t，达到C的99%需6.64个t。1/2ss1/2表9-1静脉滴注半衰期个数与达坪浓度分数的关系半衰期个数（n）达坪浓度（C %）半衰期个数（n）达坪浓度（C %）150.00596.

11、88275.00698.44387.506.6499.003.3290.00799.22493.75899.61三、负荷剂量在静脉滴注之初，血药浓度距稳态浓度的差距很大，药物的半衰期如大于0.5小时，则 达稳态的95%，就需要2.16小时以上。为此，在滴注开始时，需要静注一个负荷剂量，使 血药浓度迅速达到或接近C，继之以静脉滴注来维持该浓度。负荷剂量亦称为首剂量，可SS由式（9-27）求得。X=C V （9-27）0第四节单室模型血管外给药一、血药浓度与时间的关系血管外给药存在吸收过程，药物逐渐进入血液循环。药物的吸收和消除用一级过程描述, 如图9-6所示。图单-室模型血管外给药示意图图中，X

12、是给药剂量，F为吸收系数，X为吸收部位可吸收的药量，k为吸收速度常数,0aaX为体内药量，k为消除速度常数。在血管外给药的模型中，体内药物的变化速度dX/dt应等于吸收速度与消除速度之差, 即：常圮-宓（9 - 2S）dt由上式导出的其他相关公式包括：其中F为吸收系数（0WFW1），表示吸收占剂量的分数值，或称其为“生物利用度”。二、药动学参数的计算假设kak，若t充分大时，e-kat首先趋于零，则式（9-31）简化为:卩辺）此式描述血药浓度-时间曲线的吸收后相（即此时吸收已不再存在），两端取对数，得:(9-33)血药浓度曲线由多项指数式表示时，可采用残数法求出各指数项中的参数，上式中吸收 速

13、率常数ka的计算即可用残数法。残数浓度的方程：(9 - 34)三、峰浓度、达峰时间与曲线下面积的计算单室模型血管外途径给药，药物按一级速度吸收进入体内时，血药浓度-时间关系为单峰曲线，如图9-8所示。药时曲线下面积7&91215 U 2124时间9-8单室模型血管外给药的与f嗅消除速度；在到达峰顶的瞬间, 时间称为达峰时间（t ）。max在该曲线中，峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收过程。峰的右边称为消除相，反映了药物的消除情况，此时的吸收速度小于吸收速度等于消除速度，其峰值就是峰浓度（C ），这个max(9 - 37)由（9-37）式可知，药物的t

14、由k、k决定，与剂量大小无关。而C与X成正比。maxamax0药物制剂的达峰时间和峰浓度能够反映制剂中药物吸收的速度。血药浓度-时间曲线下面积求算方法与静脉注射给药时相同，对式（9-32）从时间为零 至无穷大间作定积分可得：丿冗二些.（9-33）kV第五节双室模型给药一、静脉注射血药浓度与时间的关系双室模型药物经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着 可逆性的转运，其体内过程模型如图9-9所示。中央室_ XCjVc Km，即剂量较大，浓度较高时，则(9-60)式简化为:2V2VAUO一丿一C9-62)表明曲线下面积与剂量平方成正比，此时剂量少量增加，会引起血药浓度-时间

15、曲线下 面积比较大的增加。5. 稳态血药浓度具有非线性药动学性质的药物，当多次给药达到稳态浓度时，其药物消除速度和给药速 度相等，则:Q尸尺曲C9-63)%壬式(9-63)表明，当增加剂量时，将使稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加。第八节统计矩分析在药动学中的应用一、统计矩的基本概念用统计矩分析药物体内过程，主要依据血药浓度-时间曲线下面积。药物体内过程是一个随机过程，血药浓度-时间曲线可以看成是一种统计分布曲线，不 论哪种给药途径，从统计矩理论可定义三个矩量。1零阶矩血药浓度-时间曲线下面积2. 一阶矩 药物在体内的平均滞留时间(MRT)3. 二阶矩 平均滞留时间的方差(VRT)为二阶矩

16、，表示药物在体内滞留时间的变异程度零阶矩代表药物的血药浓度随时间的变化过程，一阶矩是在药物临床应用中非常重要 的一个参数，代表了药物在体内的滞留情况，与其作用时间等许多性质有关，二阶矩则代 表了药物在体内滞留的变异程度。通常零阶矩与一阶矩用于药动学研究，而二阶矩因误差 较大，应用不多。二、用矩量估算药动学参数1半衰期 通常用统计矩法计算平均滞留时间，MRT代表给药剂量或药物浓度消除掉 63.2%所需的时间，即：蚯丁日隔0-住)C9-69)对于静脉注射后具单室模型特征的药物，其半衰期t /=0.693/k,则从式（9-69）推得:1/2t1/2=0.639MRTiv（9-70）即半衰期为平均滞留

17、时间的69.3%。平均滞留时间与给药方法有关，非瞬时给药的MRT值总是大于静脉注射时的MRT。如 - - -静脉滴注时：T坯RT旷MRI七（9-7D其中T为输液时间。2. 清除率与稳态表观分布容积清除率定义为静脉注射给药后剂量标准化的血药浓度- 时间曲线的零阶矩量的倒数。（9-72）药物静脉注射后，稳态表观分布容积（Vss）为清除率与平均滞留时间的乘积。三、矩量法硏究吸收动力学口服固体制剂时，在吸收进入体循环前需要先崩解成颗粒，后经溶出，成为溶解在液体 中的药物，再被吸收进入体循环。因此，固体制剂药物在体内的平均滞留时间（MRT）应包 括固体制剂的平均崩解时间（MDIT），药物的平均溶出时间（

18、MDT），溶出药物的平均吸收 时间（MAT）和药物在体内的平均处置（分布、代谢、排泄）时间（MRTiv）。MRT=MRTlv 十 MAT融十 MDT刪十 MD%如果同一药物制成不同固体制剂，如片剂、散剂、溶液剂与注射剂同时进行体内试验, 求出它们的MRT,则可获得这个药物不同剂型的MDIT、MDT、MAT。如片剂的平均崩解时间为:MDIT士二MRT匕-hfRT昭|h-hmS.iHJ第九节给药方案设计与个体化给药一、给药方案设计1给药方案设计的一般原则给药方案设计的目的是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度,产生最佳的治疗作用和最小 的副作用。安全范围广的药物不需要严格的给药方案。对于治疗指数小的药物

19、，要求血药浓度的波动范围在最低中毒浓度与最小有效浓度之 间，因为患者的吸收、分布、消除的个体差异常常影响血药浓度水平，因而需要制定个体化 给药方案。对于在治疗剂量即表现出非线性动力学特征的药物，剂量的微小改变，可能会导致治疗 效果的显著差异，甚至会产生严重毒副作用，此类药物也需要制定个体化给药方案。2. 根据半衰期确定给药方案当给药间隔T= t /时，按一定剂量多次给药后，体内药物浓度大约经57个半衰期达1/2到稳态水平。根据式X壬处，即貝=1.44瓦，药物在体内不会造成很大积累。当Tt/1/2 时，血药浓度波动大；当T4.处X0=2OOOC Pg /(3)检查给药方案的治疗效果，计算如和_(

20、XO/V)e_kl _(2000/ 200 e-0231 4 75l-e-Rl_e-0.231 4.76W喊嘔/ml)2000-uliilCSf = -=9.09( P-g/ml)VIct 200 0.23V 4.765. 静脉滴注给药方案设计对于具有单室模型特征的药物，静脉滴注给药后稳态血药浓度(C )为:SSCfi_kV上式整理后得为达到稳态血药浓度C所需要的滴注速率:SS%(9-82)例4体重为75kg的患者用利多卡因治疗心律失常，利多卡因的表观分布容积V=1.7L/kg,消除速率常数k=0.46h-1，希望治疗一开始便达到2ug/ml的治疗浓度，请确 定静滴速率及静注的负荷剂量。解：静

21、注的负荷剂量 X0=C0V=2X 1.7X75=255 (mg)静滴速率 k=C kV=2X0.46X1.7X75=117.3 (mg/h)0 ss二、个体化给药1. 血药浓度与给药方案个体化2. 给药方案个体化方法(1) 比例法(2) 点法(3) 重复一点法3. 肾功能减退患者的给药方案设计肌酐清除率是判断肾小球滤过功能的指标三、治疗药物监测治疗药物监测(TDM)主要任务是通过灵敏可靠的方法，检测患者血液或其他体液中的 药物浓度，获取有关药动学参数，应用药动学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整， 以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。并不是所有药物都需要进行血药浓度监

22、测，在血药浓度-效应关系已经确立的前提下， 有下列情况需进行血药浓度监测：(1) 个体差异很大的药物，即患者间有较大的药动学差异，如三环类抗抑郁药。(2) 具非线性动力学特征的药物，尤其是非线性特征发生在治疗剂量范围内，如苯妥 英钠。(3) 治疗指数小、毒性反应强的药物，如强心苷类药、茶碱、锂盐、普鲁卡因胺等。(4) 毒性反应不易识别，用量不当或用量不足的临床反应难以识别的药物，如用地高 辛控制心律失常时，药物过量也可引起心律失常。(5) 特殊人群用药，患有心、肝、肾、胃肠道疾病者，婴幼儿及老年人的动力学参数 与正常人会有较大的差别，如肾功能不全的患者应用氨基糖苷类抗生素。(6) 常规剂量下没

23、有疗效或出现毒性反应，测定血药浓度有助于分析原因。(7) 合并用药而出现的异常反应，药物之间的相互作用使药物在体内的吸收或消除发 生改变，因此需要通过监测血药浓度对剂量进行调整。(8) 长期用药，血药浓度可受各种因素的影响而发生变化，有的可在体内逐渐蓄积而 发生毒性反应；也有的血药浓度反而降低，导致无效；需测定血药浓度，调整剂量。(9) 诊断和处理药物过量或中毒。 治疗药物监测其临床意义简单归纳如下：(1) 指导临床合理用药、提高治疗水平。(2) 确定合并用药的原则。(3) 药物过量中毒的诊断。(4) 作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段。第十节 生物利用度与生物等效性一、生

24、物利用度的概念生物利用度(BA)是指药物被吸收进入血液循环的速度与程度，是衡量制剂疗效差异的 重要指标。生物利用度包括两方面的内容：生物利用速度与生物利用程度。生物利用速度即药物进入血液循环的快慢。常用血药浓度-时间曲线的达峰时间比较制 剂间的吸收快慢，达峰时间短，药物吸收快。生物利用程度，即药物进入血液循环的多少，可用血药浓度-时间曲线下的面积表示， 因为它与药物吸收总量成正比。药物的疗效不但与吸收量有关，而且也与吸收速度有关。如果一种药物的吸收速度太慢，在体内不能产生足够高的治疗浓度，即使药物全部被吸 收，也达不到治疗效果。制剂的牛物利用度应该用峰浓度C、达峰时间t 和血药浓度-时间曲线下

25、面积AUC三maxmax个指标全面地评价，它们是制剂生物等效性评价的三个主要参数。图9-15三种制剂的血药確度硏间曲纯的比较二、生物利用度的研究方法生物利用度的研究方法有血药浓度法、尿药数据法和药理效应法等。血药浓度法是生物 利用度研究最常用的方法。试验制剂（T）与参比制剂（R）的血药浓度-时间曲线下的面积的比率称相对生物利用 度。当参比制剂是静脉注射剂时，则得到的比率称绝对生物利用度,因静脉注射给药药物全 部进入血液循环。三、生物等效性研究生物等效性（BE）是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下,给以相同剂量，反映其 吸收程度和速度的主要药动学参数无统计学差异。通常制剂生物等效的标准为：供试

26、制剂与参比制剂的AUC的几何均值比的90%置信区间 在80%125%范围内,且C几何均值比的90%置信区间在75%133%范围内，则判定供试制I 剂与参比制剂生物等效。t可用非参数法检验。max1、表观分布容积v=x/c2、清除率Cl=kV3、单室模型静脉注射给药igC = -2.3034、半衰期(t /)1/25、血药浓度-时间曲线下面积丿冗二五乡i为AUC=-(9-A册6、单室模型静脉滴注给药 = k-kX (9-21) di疋虽(1_严)(9 - 22)(9-|7、单室模型静脉滴注给药稳态血药浓度8、单室模型静脉滴注给药负荷剂量X=C V (9-27)0 ss9、单室模型血管外给药工二仝

27、U宀严(9 - 30)c = y(ka-ky(9-31)10、单室模型血管外给药峰浓度(Cmax 积AUC、达峰时间(t )、血药浓度-时间曲线下面maxIlia:-:2.303 . ka log (9-36)i2niazcp7(9-38)Ag-生11、单室模型血管外重复给药产(9-44)12、单室模型静脉注射重复给药稳态血药浓度厂(9 -46)13、单室模型静脉注射重复给药平均稳态血药浓度14、单室模型口服给药时的平均稳态血药浓度限二弄 C9 - 49)Vk百15、单室模型血管外重复给药血药浓度:II16、7宀ZY ll-t丄口丿根据半衰期确定给药方案，维持剂量(xo)与首剂量的关系(9-4

28、5)例：某药静脉滴注3个半衰期后，其血药浓度达到稳态血药浓度的A. 50%B. 75%C. 88%D. 94%E. 97%正确答案C答案解析n=-2.3031og (1-fss)当t为3个半衰期时，即n=3,代入上式得f =88%。SS或如此记忆：静脉滴注一个半衰期，血药浓度达稳态血药浓度的1-(1/2)i； 2个半衰期，血药浓度 达稳态血药浓度的1- (1/2) 2； 3个半衰期，血药浓度达稳态血药浓度的1- (1/2) 3；8个半衰期， 血药浓度达稳态血药浓度的1- (1/2)表9-1静脉滴注半衰期个数与达坪浓度分数的关系半衰期个数（n）达坪浓度（Css%）半衰期个数（n）达坪浓度（Css%）150.00596.88375.00698.44387.506.6499.003.3290.00799.22493.75899.61注意：3.32个半衰期达稳态浓度为90%6.64个半衰期达稳态浓度为99%B.C.D.E.C=Coea1-e 卜VK -K，U.KV