变应性支气管肺曲霉菌病ABPA

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1、1变应性支气管肺曲霉菌病（allergie bronchpulmonary aspergillosis,ABPA）曲霉菌曲霉菌-菌丝细而规则，中间有隔，菌丝细而规则，中间有隔，4545o o角的角的Y Y型分支，不易弯曲型分支，不易弯曲-孢子：圆形，卵圆形，直径约孢子：圆形，卵圆形，直径约5 510m10m定义定义nABPA变应性支气管肺曲霉病是人体对寄生于支气管内的曲霉抗原发生变态反应所引起的一种肺部疾病。n其特征为对存在于支气管分支的烟曲霉抗原呈现免疫应答，并引起肺浸润和近端支气管扩张。流行病学流行病学n 最常见于哮喘和囊性纤维化的患者中，在支气管哮喘病人中约占1 20%，在难治性哮喘病人

2、占的构成比可达7-14%，而入住ICU的重症支气管哮喘患者中ABPA的患病率为38.6%。在肺囊性纤维化(CF)病人中约占2 15%。n 发病年龄：临床上以20-40岁多见，性别无明显差异。n 发病季节：湿润、温暖气候或冬季室内条件下高发。n 多数患者有特异性体质，对多种食物及药物过敏。发病机制发病机制 1 1n曲霉直接损害：曲霉直接损害：曲霉的分生孢子进入气道后发育长出菌丝，菌体释放出变应原和蛋白酶，损害黏液纤毛的清除功能，破坏气道上皮细胞，降解细胞外基质中的蛋白质，使抗原能够通过上皮细胞层；曲霉菌素还可抑制吞噬细胞的活性，阻碍其对曲霉的吞噬，使曲霉得以在气道中长期定植。曲霉是导致哮喘发作的

3、重要因素，曲霉菌为条件致病菌，引起人类感染的曲霉菌中以烟曲霉为最常见，约占80%90%。、烟曲霉菌孢子在环境中广泛分布并能导致人类各种疾病，可表现为侵袭性支气管肺曲菌病、过敏性支气管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各种形式的过敏性疾病如哮喘样反应和曲霉菌性哮喘。发病机制发病机制2 2n宿主免疫反应及气道炎症：宿主免疫反应及气道炎症：当曲霉被遗传易感个体吸入后，产生芽孢和菌丝，激活T淋巴细胞，释放IL4、IL-5及IL-13，并分泌IgE和IgG抗体，作用于肥大细胞、嗜酸粒细胞及肺泡巨噬细胞等，导致血清总IgE和曲霉特异性抗体升高以及局部嗜酸粒细胞浸润，引起气道壁及周围肺组织炎症反应。因此，ABPA

4、是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的免疫反应，主要包括速发型和迟发型变态反应。n 遗传因素：遗传因素：人类白细胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失与ABPA的发病有相关性。IL-10启动子多态性、表面蛋白A基因多态性、IL-4链受体多态性等也与ABPA的易感性及发病有关。发病机制发病机制3 3n 临床多表现为喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽及咳痰。n 约有31%69%的患者可咳出黑褐色黏液痰n 约90%的患者哮喘发作。n 肺部听诊正常或可闻及哮鸣音，15的患者可闻及湿性罗音，约16%的患者可见杵状指。n 随着病程的延长，可出现肺纤维化、肺动脉高压和呼吸衰竭。临床表现临床表

5、现n 外周血嗜酸粒细胞计数升高n 痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性n 血清总IgE抗体明显升高，1000IU/ml可诊断ABPAn 血清特异性烟曲霉IgE抗体和IgG抗体升高n 血清烟曲霉沉淀试验阳性辅助检查辅助检查n 曲霉皮肤试验：皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，以组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者则可排除ABPA。皮试阳性的患者则应进一步做血清学检查。皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。辅助检查辅助检查n 胸部X线或CT：胸部影像学特异性表现为中心性支气管扩张特异性表现为中心性支气管扩张，

6、约占69%76%。可见黏液栓形成。游走性和反复性肺部浸润影。部分患者肺不张。树芽征及马赛克征等。辅助检查辅助检查12n支气管扩张支气管扩张以囊状扩张为主,管径增宽明显,扩张的支气管轮廓较普通支扩及继发牵拉性支扩更为柔和纡曲,受累范围较长时类似静脉曲张样改变。原因可能与 ABPA 的支扩主要由于支气管腔内黏液栓充填、阻塞引起,且病程反复、漫长,除非到晚期一般无管壁破坏、纤维组织增生；而普通支扩及继发牵拉性支扩的发病过程中支气管壁平滑肌、弹性纤维破坏,周围组织牵拉等因素明显不同。辅助检查辅助检查n 黏液栓：黏液栓：支气管黏液栓有呈棒状、V 字形、Y 字形等,由于常与扫描平面垂直,圆形、蝌蚪状者或葡

7、萄串状更为常见。黏液栓咳出后，呈支气管扩张表现，主要以段或亚段等较大支气管扩张为主，远端支气管显示正常。这与普通支扩病变长期存在明显不同，证实ABPA 的中心性支扩主要由于黏液栓塞引起。ABPA 的变异型放射学表现也可以是仅见孤立存在的黏液栓,肺内基本无实质改变。13辅助检查辅助检查n 树芽征树芽征是小叶中心分布结节的一种特殊形式。树芽征反映扩张的小叶中心性细支气管管腔被黏液、脓液或其他炎性物质等填塞且常伴有细支气管周围炎的一种病理状态。可见于结核的支气管内播散、感染性细支气管炎、囊性纤维化、泛细支气管炎等。由于ABPA 存在细小支气管小叶中心性的非干酪性肉芽肿性炎的病理过程,所以在HRCT

8、上也常出现树芽征样表现。14辅助检查辅助检查15161718n 肺功能：肺功能：急性发作期部分患者表现为可逆性阻塞性通气功能障碍。气道可逆性试验的阳性率为31%56%。慢性ABPA患者晚期出现肺纤维化时可表现为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍。肺功能检查可作为治疗效果的评价指标。辅助检查辅助检查n 病理病理 典型的病理学特征：典型的病理学特征：支气管腔内黏液栓塞 富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细支气管 嗜酸粒细胞性肺炎 中心性支气管扩张辅助检查辅助检查Rosenberg-Patterson诊断标准：诊断标准：（1977 1982）主要标准：主要标准：1、发作性哮喘；2、烟曲霉

9、皮肤试验呈速发阳性反应；3、血清总IgE抗体水平升高；4、血清曲霉特异性IgE抗体和（或）IgG抗体升高；5、肺部浸润影；6、外周血嗜酸粒细胞升高；7、中心性支气管扩张中心性支气管扩张；8、血清曲霉沉淀试验阳性次要标准：次要标准：1、痰涂片可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性；2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰；3、烟曲霉皮肤试验III型变态反应阳性。诊断标准诊断标准 满足主要标准中的满足主要标准中的7项（必须项（必须包括第包括第7项）则可确诊项）则可确诊ABPA 满足主要标准中的满足主要标准中的6项则诊项则诊断断ABPA的可能性很大的可能性很大GreenbergerGreenberger诊断标准（诊断

10、标准（19911991）符合上述主要标准中符合上述主要标准中1 14 4及及7 7条者可诊断为有中心性支气管条者可诊断为有中心性支气管扩张的扩张的ABPAABPA（ABPA-CBABPA-CB）符合符合1 15 5条者可诊断为无中条者可诊断为无中心性支气管扩张仅有血清学阳心性支气管扩张仅有血清学阳性的性的ABPAABPA（ABPA-SABPA-S）ABPA-SABPA-S可能是疾病的早期或可能是疾病的早期或曲霉侵袭性小曲霉侵袭性小 而而ABPA-CBABPA-CB可能为疾病晚期，可能为疾病晚期，其肺功能多有不可逆性改变其肺功能多有不可逆性改变 2008年美国感染学会制定的年美国感染学会制定的曲

11、霉病诊治指南中提出诊曲霉病诊治指南中提出诊断断ABPA的标准的标准要要7 7项主要标准项主要标准1、发作性哮喘；2、外周血嗜酸粒细胞增多；3、曲霉抗原皮试呈速发阳性反应曲霉抗原皮试呈速发阳性反应；4、血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；5、血清总IgE抗体水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸润影；7、中心性支气管扩张。次要诊断标准包括次要诊断标准包括1、多次痰涂片或培养曲霉阳性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特异性IgE增高4、曲霉变应原迟发型皮肤反应阳性诊断标准诊断标准主要条件和次要条件各符合2条以上就可作出诊断。所有哮喘患者所有哮喘患者 曲霉过敏原皮试曲霉过敏原皮试 阳阳 性性 阴阴 性性检测血清总

12、检测血清总IgE抗体水平抗体水平 每每2年重复皮试检查年重复皮试检查 1000U/ml 5001000U/ml 500U/ml胸部胸部X线线胸部高分辨胸部高分辨CT烟曲霉特异性烟曲霉特异性IgE/IgG抗体抗体外周血嗜酸粒细胞计数外周血嗜酸粒细胞计数烟曲霉沉淀抗体烟曲霉沉淀抗体 烟曲霉特异性烟曲霉特异性IgE/IgG抗体抗体 每年随诊血清总每年随诊血清总 I gE抗体水平抗体水平 高于对烟曲霉过敏的高于对烟曲霉过敏的 哮喘患者哮喘患者2倍倍 否否 是是 每每6周复查血清总周复查血清总IgE抗体水平抗体水平 如果升高如果升高1000IU/ml 按按ABPA进行治疗进行治疗变应性支气管肺变应性支气

13、管肺曲霉病诊断流程曲霉病诊断流程24真菌致敏的严重哮喘(severe asthma with fungal sensitisation，SAFS)。n真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或导致慢性持续性哮喘，真菌包括链格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，称为SAFS。nSAFS与ABPA的临床表现与实验室检查有相似之处，如烟曲霉诱发的哮喘病例中，10的患者血清烟曲霉变应原可呈阳性反应。n两者又有许多不同，如SAFS没有肺部浸润病灶和中央型支气管扩张特征等。n目前尚不清楚SAFS与ABPA的关系。鉴别诊断鉴别诊断根据临床及影像学表现，根据临床及影像学表现，ABPAABPA可分为以下可分为以下5 5期

14、期n 急性期（急性期（I I期）：期）：患者常有发作性喘息、发热及体重减轻等；影像学可出现肺部浸润影；血清总IgE抗体常1000IU/ml，血清曲霉特异性IgE抗体和（或）IgG抗体升高；激素治疗有效n 缓解期（缓解期（IIII期）：期）：经治疗后病情缓解，通常无症状，影像学正常或至少在6个月内肺部未再出现新的浸润影；激素治疗6 12周后血清总IgE抗体水平较治疗前下降35%50%；若停用激素超过3个月无病情恶化，称为“完全缓解期”疾病分期疾病分期n 复发加重期（复发加重期（IIIIII期）：期）：大约有25%50%的患者可复发，再度出现急性期症状，伴有新的肺部浸润影（游走性或固定性），血清I

15、gE抗体水平升高2倍，激素治疗反应仍良好。n 激素依赖期（激素依赖期（IVIV期）：期）：必须依靠口服激素控制哮喘症状，激素减量时症状加重，并出现肺部浸润影（游走性或固定性），血清总IgE抗体水平可升高或正常，需要规律性合理激素治疗。n 纤维化期（纤维化期（V V期）：期）：患者症状加重，口唇发绀，可出现低氧血症、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X线CT显示肺纤维化，可出现肺动脉高压、严重不可逆的阻塞性和限制性通气功能障碍。多数患者血清总IgE抗体及血清曲霉特异性IgE抗体异常，激素疗效较差。疾病分期疾病分期n 治疗目标：治疗目标：控制急性发作症状，抑制机体对烟曲霉抗原的变态反应，尽可能清除气道内寄殖

16、的曲霉，防止支气管及肺组织出现不可逆性损害n 治疗原则：治疗原则：首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需联合应用 根据病程分期决定治疗方案 应避免暴露于高浓度曲霉环境 治疗伴随的其他疾病，如变应性鼻炎等治疗治疗28治疗治疗激素治疗：首选口服激素。激素治疗：首选口服激素。治疗方案：治疗方案：n 泼尼松0.5mg.kg-1.d-1,治疗2周后改为0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治疗68周，然后根据病情试行减量，每2周减量510mg至停药，应每68周复查血清总IgE抗体水平和胸部影像学。n 泼尼松0.75mg.kg-1.d-1持续6周，然后0.5mg.kg-1.d-1持续6周，之后每隔

17、6周减量5mg，持续治疗总疗程至少612个月，每68周复查1次血清总IgE抗体水平并持续1年。n 吸入性激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收，不建议采用吸入性激素用于ABPA的初始治疗。治疗治疗30Stevens DA，Schwartz HJ，Lee JY，et al.A randomized trial of Itraconazolein allergic bronchopulmonary as pergillosis.J N Engl J Med,2000,342:756-762.治疗治疗一项前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究：n 28 例糖皮质激素依赖性 ABPA 患者，使用伊曲康唑

18、 200 mg 每天 2 次，治疗反应率为 46%，而对照组为 19%(P=0.04)。n 反应率定义为：糖皮质激素剂量减少至少 50%.，IgE 下降至少 25%以及至少以下一项：运动耐力或肺功能改善至少25%或肺部阴影减少或消失。n 治疗的耐受性很好，两组没有差异。n 在随后的开放性 16 周观察中，伊曲康唑减量至每天 1 次 200 mg。双盲期没有治疗反应的患者中 36%取得了治疗反应。31治疗治疗n将 ABPA 症状稳定的 29 例患者随机分为 2 组：伊曲康唑 每天 400 mg 或安慰剂，16 周。n治疗组急性加重的发生率显著下降，同时治疗组患者痰液中嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞阳

19、离子蛋白减少。血清总 IgE 和 IgG Af 降低。n伊曲康唑治疗后肺功能的变化不明显。Wark PAB Hensley MJ Saltos N et al.Anti inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis a randomized controlled trial J.J Allergy Clin Immunol.2003,111:952-957.32这两项研究证明了不管是在稳定期或糖皮质激素依赖的 ABPA 患者,伊曲康唑均有其治疗价值。n共识共识:ABPA

20、可以使用抗真菌药物。n困惑：困惑：联合抗真菌治疗是否会对患者的长期预后有影响？-目前还不清楚 何时使用？如何判断治疗有效？是否需要检查真菌清除状况或真菌负荷？治疗的疗程？对长期预后的价值？楚治疗治疗n 伏立康唑对囊性纤维化合并ABPA有效，可减少激素用量并降低IgE抗体水平，但肺功能改善不明显。n 伏立康唑可作为治疗ABPA的二线抗真菌药物n 有有报道采用重组抗IgE抗体治疗ABPA可获得良好效果治疗治疗34免疫功能正常宿主：n ABPA患者推荐泼尼松（或其他等价的糖皮质激素）。n起始剂量0.5mg/kg/d，根据症状改善情况逐渐减量。nABPA急性发作者，推荐使用泼尼松0.51.0mg/kg

21、/d治 疗 1 2周，之后612周在临床缓解的前提下使用泼尼松0.5mg/kg，隔天1次；n随后进一步逐渐减量至患者本次急性发作前的剂量。2011年年ATS成人呼吸及成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南患者真菌感染治疗指南治疗治疗35n轻度发作的ABPA：使用吸入糖皮质激素和支气管扩张剂以及白三烯受体拮抗剂，可能对一些患者有效。n患者按上述处理方法治疗后仍反复急性喘息发作者，建议长期应用糖皮质激素治疗，剂量通常需要大于7.5mg/d。n所有ABPA患者都建议常规监测血清IgE水平。n连续监测肺功能及影像学。n当影像学出现肺部浸润、粘液栓、纤维化或支气管扩张加重时，建议调整糖皮质激素剂量。n伊曲

22、康唑200mg bid连续使用16周可以减少ABPA患者的糖皮质激素使用。治疗治疗2011年年ATS成人呼吸及成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南患者真菌感染治疗指南n ABPA患者接受治疗后，应每6周随访1次，进行临床症状及体征评估并检测血清总IgE抗体水平和胸部影像学。n 血清总IgE抗体水平下降说明接受治疗有效，治疗2个月时，如治疗后患者血清总IgE抗体水平较治疗前下降35%50%预示疗效好，血清总 IgE 若下降未达到 35%以上，则需检查诊断的正确性和治疗的依从性。n 当血清总IgE抗体水平升高到基础值的2倍时提示ABPA复发加重。相同的糖质激素治疗方案需要重新开始。治疗治疗n 在影像学检查证实最初的肺部浸润影消失后，应每6个月复查1次胸部影像学及血清总IgE抗体水平，再随诊2年n 糖皮质激素的治过程大约 6-9 个月。n I、II及III期ABPA不主张长期使用激素。n 对于期和期要长期使用口服糖皮质激素的患者，应使用最低效剂量，并注意预防糖皮质激素的不良反应。n 无复发者每年复查1次。n 治疗过程中还应监测激素和抗真菌药物的不良反应。治疗治疗