达格列净的疗效与安全ppt课件

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1、CORE-1糖尿病治疗的新靶点糖尿病治疗的新靶点 -SGLT-2抑制剂抑制剂安徽医科大学第一附属医院内分泌科安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江王长江CORE-2 糖尿病患者肾糖调节的改变及SGLT-2对肾的影响CORE-3DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:773795.高血糖胰岛细胞胰岛素分泌受损胰岛细胞胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少糖尿病病理生理机制八重奏CORE-4肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖Wright EM.Am J Physiol Renal Physi

2、ol 2001;280:F108;Lee YJ,et al.Kidney Int Suppl 2007;106:S2735;Brown GK.J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收SGLT110%近端小管S1肾小球远端小管亨利袢集合管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收S310%的葡萄糖是从S3段重吸收高达90%的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收S2SGLT290%肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调节的重要一环CORE-5SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用转运蛋白主要作用部位功能

3、SGLT1小肠、心脏、气管和肾脏近段小管（S3段）通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖SGLT2肾脏（近端小管S1和S2段）在肾脏近曲小管的S1段的共转运钠和葡萄糖SGLT3小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸转运钠（不转运葡萄糖）SGLT4小肠、肾脏、肝脏、胃和肺转运葡萄糖和甘露糖SGLT5肾皮质 未知SGLT6脊髓、肾脏、大脑和小肠转运肌醇和葡萄糖Bays H.Curr Med Res Opin 2009;25:67181.Charles SH,et al.Am J Physiol Cell Physiol 2010.CORE-6肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象

4、时的血糖浓度，正常值为肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L（160-190mg/dL）血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿Chao EC,et al.Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O.Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄阈13.3饱和阈25012葡萄糖的过滤率/重吸收/排泄 (mmol/min)3葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄排泄的葡萄糖

5、重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈CORE-7*p0.05 Rahmoune H,et al.Diabetes 2005;54:342734.肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能CORE-82型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖

6、(mmol/L)健康受试者阈值斜偏TmG=317血糖(mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)阈值TmG=420肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*Defronzo RA,et al.Diabetes Care.published online 2013 July 26.*P270 mg/dl(46周),240 mg/dl(612周),200 mg/dl 1224周),HbA1c 8.0%(24-52周),HbA1c 7.5%（5276周)和 47.0%(76104周)7天单盲导入期达格列净10 mg qd(n=85

7、)安慰剂(n=84)达格列净5 mg qd(n=83)104周 14天 7天引入时间双盲治疗104周日常饮食+运动 2型糖尿病患者 年龄 18 岁 HbA1c 7.0%且11.0%抗糖尿病药物稳定治疗至少6周并且之前用长效的胰岛素治疗或者是中效胰岛素治疗剂量变化不20%eGFR30ml/min/1.73m2且59 ml/min/1.73m2 BMI45.0 kg/m2患者按1:1:1随机分组(根据研究中心)52周24周入组标准DE Kohan,et al.Kidney Int.2013 Sep 25.doi:10.1038/ki.2013.356.2型糖尿病患者合并中度肾脏损害的长期研究DE

8、Kohan,et al.Kidney Int.2013 Sep 25.doi:10.1038/ki.2013.356.安慰剂达格列净达格列净数值数值数值基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化24小时尿中葡萄糖、肌氨酸酐率（g/g）体重基线6周变化52周变化102周变化疗效和肾脏参数自基线的变化 52 周安慰剂达格列净 5mg达格列净 10mg正常或微量 大量10%2%5%大量 正常或微量 14%38%35%104 周安慰剂达格列净 5mg达格列净 10m

9、g正常或微量 大量27%4%15%大量 正常或微量 17%40%36%DE Kohan,et al.Kidney Int.2013 Sep 25.doi:10.1038/ki.2013.356.蛋白尿转归分析1226364452基线(mL/min/1.73 m2)647888104平均变化(mL/min/1.73 m2)2.088.690.193.543.86.260657090758085平均 eGFR(mL/min/1.73 m2)0时点(周)95100Adapted from Cefalu WT,et al.Lancet 2013;382(9896):94150.Adapted from

10、 Cefalu et al,Poster presented at ADA 2013.SGLT2 抑制剂+二甲双胍 或 磺脲类降糖药+二甲双胍治疗104 周对 eGFR影响格列美脲SGLT2抑制:对肾脏功能的长期影响肾脏在血糖调节中起重要的作用：糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸肾脏在血糖调节中起重要的作用：糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用收中起重要作用2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的高型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的高血糖状态血糖状态SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏的葡萄糖重吸收，改善肾脏的抑制剂达格列净主要是部

11、分抑制肾脏的葡萄糖重吸收，改善肾脏的高吸收状态；高吸收状态；SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且减抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且减少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用使用小 结CORE-16达格列净疗效与安全CORE-17达格列净上市前临床研究项目总计24项临床研究，纳入超过11000例患者单药治疗联合口服药联合胰岛素活性对照研究超重/肥胖心血管疾病达格列净研发项目总览92-012JapanOpen LabelN=728009 Add-on to In

12、sulinN=75045 Insulin SensitivityN=44035 Renal FunctionN=75054 China MonoTxN=39392-006 Japan MonoTxN=261008MonoTxN=389018Pts with CVD+HTNN=922019Pts with CVDN=965013 MonoTxN=558032Low doseN=282014Add-on to MetforminN=54690-005Add-on to SUN=596030Add-on to TZDN=420010Add-on to DPP4iN=45190-006 Add-on

13、to InsulinN=80792-005Japan MonoTxN=279降糖疗效机制研究2b期/剂量研究相关合并症区域研究073 HTNACEi/ARB N=944077 HTNACEi/ARB+addl anti-HTN N=582034Dapa 10mg Init Comb with Metand vs MetN=638021Dapa 5mg Init Comb with MetN=598004Add-on to Met vs SU N=814 肾功能不全肾功能不全029 Moderate Renal ImpairmentN=25290-012DXA/Body CompositionN

14、=182高血压高血压CORE-18达格列净 10mg 疗效相当于二甲双胍缓释剂2000mg-1.45-1.44*非劣效范围为0.35%.Dapa：达格列净 METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)R:CSR-034 final达格列净 10mg vs 二甲双胍缓释剂-0.01(-0.22,0.20)*N 基线基线 HbA1c(%)2169.032039.03Dapa 10mg 联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究,-034HbA1c 95%CICORE-19达格列净联合二甲双胍优于两药单用Dapa 10mg 联合二甲双胍缓释剂起

15、始治疗与二甲双胍头对头研究,-034-1.98-1.45-1.44联合用药 与 单药比较*显著优于单药研究 Dapa：达格列净 METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)R:CSR-034 final-0.53*-0.54*N 基线基线 HbA1c(%)2169.032039.032029.10CORE-2052周研究发现达格列净降HbA1c疗效与磺脲类相当，但低血糖发生率低二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）,-004#用回归方程统计校正患者百分比*按分级检验法则统计显著性p0.0001*校正的患者百分比1 次低血糖事件#剂量

16、调整期Dapa+METGlipizide+METN(LOCF)基线值基线值(%)4007.694017.74-0.52-0.52差值 0.00(95%CI 0.11 to 0.11)百分比 95%CI各时间节点患者数各时间节点患者数Dapa+METGlip+MET400401379385364367361369354354342339331334315321Source:CSR-004,Table 20;Table 24*非劣效范围为0.35%.Dapa：达格列净 MET：二甲双胍采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)CORE-21 各时间节点患者人数各时间节点

17、患者人数Dapa+METGlip+MET400401396394386380379371368367365369369361355355340343335332323315*按分级检验法则统计显著性.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)52周减重疗效，达格列净优于格列吡嗪-3.2 kg+1.4 kg剂量调整期Dapa+METGlipizide+METp0.0001*校正患者百分比减重5%#4.6 kg*N(LOCF)基线值基线值(kg)40088.440187.6Source:CSR-004,Table 11.2.4.2,Table 23;Table 25二甲

18、双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）,-004#用回归方程统计校正患者百分比*按分级检验法则统计显著性CORE-22Add-on+MET8.06+DPP4i(MET)7.93+SU8.11+TZD8.38+INS(OAD)8.5324周各项研究均观察到HbA1c显著降低*与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF).降糖疗效,3期安慰剂对照研究Study 032 from Table S.5.26;基线值基线值(%)Low Dose MonoTx7.92MonoTx7.92*n=6668616572133 132 1342232231

19、42 150 143140 140 138210 192 188*CORE-23CSR-032 Table S.5.26BL(kg)Low Dose MonoTx86.9MonoTx90.2Add-on+MET85.9+DPP4i(MET)90.1+SU81.1+TZD86.3+INS(OAD)93.8*n=676862 69 75137 133 136223 224 142 151 145140 140 139210 192 18824周各项研究均观察到体重显著降低降糖疗效,3期安慰剂对照研究*与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF).

20、CORE-24DXA=双能X线吸收仪采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF).Pbo+METN=79Dapa 10mg+METN=82kg 非脂肪组织和脂肪组织(kg)24周时DXA检测结果(SE)基线体重:91.5 kg-0.9-3.0-2.1 kg*DXA 体质组分研究,90-012*按Hochberg法统计，与安慰剂比较有统计学差异(p0.001)*与安慰剂比较，有统计学差异(p0.0001)脂肪非脂肪Source:CSR-012 Table 18,Table 14体重减轻主要源于体脂减少CORE-2512周时收缩压显著下降Source Topline 73

21、/77.pptx Slide 35/41;Table 7.2.1-1校正平均 收缩压(mmHg)95%CI糖尿病合并高血压患者研究,-073 and-077*P值显著PlaceboN=224151.0 151.3073研究077研究Dapa 10mg N=225基线值(mmHg)149.8 149.5+ACEi/ARB+addl anti-HTNPlacebo N=311Dapa 10mgN=302+ACEi/ARB 与安慰剂差值与安慰剂差值(95%CI)P值值-3.1(-4.9,-1.2)0.0010*-4.3(-6.5,-2.0)0.0002*Significant Systolic Bl

22、ood Pressure Reduction at Week 12校正平均 收缩压(mmHg)95%CICORE-26达格列净治疗2年尿糖排出稳定重复测量混合模型分析.BL每个时间节点的样本量达格列净+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍 393 386379373355346362351352352337341329329319310305297 264 2442402212282056N基线基线 平均尿糖:肌酐(g/g)3931.913862.32达格列净+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）,-004CORE-27在二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类头对头比

23、较研究：208周 HbA1c变化降HbA1c 持久性，达格列净优于格列吡嗪。u与格列吡嗪相比，52-208周HbA1c的升幅较少,在208周时两组间差异显著Del Prato S,et al.ADA 2013;poster 62-LB.*数据经过基线值校正95%CI 重复测量混合模型检测CORE-2852周时在达格列净组观察到的减重效果可持续至208周,然而同期观察到的格列吡嗪组体重增加值也稳定至208周。Del Prato S,et al.ADA 2013;poster 62-LB.*数据经过基线值校正95%CI 重复测量混合模型检测在二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类头对头比较研究：20

24、8周 体重变化CORE-29Bailey,et al.BMC Med.2013;11:43.达格列净联合二甲双胍治疗降HbA1c稳定达格列净联合二甲双胍治疗：102周HbA1c变化*CORE-30达格列净联合胰岛素治疗2年间胰岛素使用剂量保持稳定Source:Study 006 Figure4,Table 11.2.6.1.1联合胰岛素,90-006 Sample Size Per Time PointDapa 10mg+INSPlacebo+INS189185185176180170177168175164173158166157145121146118144114142110140104D

25、ifference vs comparator-19.2(-25.5,-12.9)Repeated measures mixed model analysis,including data after insulin up-titration.Baseline Insulin dose 77 IU/dayCORE-31所有2b期与3期研究汇总 u21 项研究u为期 12208 周u达格列净(所有剂量)N=5936 对照 N=3403安慰剂对照研究汇总(短期，ST)u13 项研究u为期 1224 周u达格列净(10mg)N=2360 安慰剂 N=2295安慰剂对照研究汇总(短期+长期,ST+LT

26、)u9 项研究u为期48104 周u达格列净(10mg)N=2026 Placebo N=1956安全性数据汇总分析策略Source 30MU Tables 2,3,4,6广泛的研究汇总，用于罕见事件的监测强有力的汇总研究，有助于全面了解安全性和耐受性确认长期安全性30MU30MUCORE-32不良事件总结至少一次AE至少一次严重不良事件(SAE)由于AEs中止试验死亡数患者数(%)达格列净10mgN=23601416120102达格列净总N=593637(60.0)(5.1)(4.3)(0.6)安慰剂N=2295127912382对照 N=340324(55.7)(5.4)(3.6)(0.7

27、)Source:30MU Tables 12,1630MU安慰剂对照汇总研究,ST所有2b/3期汇总研究,ST+LTCORE-33最常见不良反应 鼻咽炎 尿路感染 背疼 头疼 腹泻 上呼吸道感染 晕眩 尿频 流感 外周水肿 关节痛 高血压患者数(%)达格列净10mgN=23601269183817972544947434141(5.3)(3.9)(3.5)(3.4)(3.3)(3.1)(2.3)(2.1)(2.0)(1.8)(1.7)(1.7)安慰剂N=22951336156838791421644554666(5.8)(2.7)(2.4)(3.6)(3.8)(4.0)(1.8)(0.7)(1

28、.9)(2.4)(2.0)(2.9)Source:30MU Appendix 112;rt-ae-commonstplac.lst.doc任一治疗组至少2%30MUCORE-34致低血糖的可能性低安慰剂对照研究发生不良事件的患者总人数*主要事件*活性对照研究单药治疗联合二甲双胍联合噻唑烷二酮类联合DPP4抑制剂联合磺脲类联合胰岛素vs.磺脲类(联合二甲双胍)达格列净vs.二甲双胍n/N(%)患者数达格列净 10mg309/2360(13.1)2/2360(0.1)2/70(2.9)5/135(3.7)0/140(0.0)5/225(2.2)11/151(7.3)83/196(42.3)n/N(

29、%)患者数达格列净 10mg14/406(3.5)*2/219(0.9)安慰剂242/2295(10.5)1/2295(0.1)2/75(2.7)4/137(2.9)1/139(0.7)3/226(1.3)7/146(4.8)69/197(35.0)对照162/408(40.8)*6/208(2.9)*Placebo-controlled Pool*Adjusted percent using modified logistic regression analysisSource:30MU Table 37;CSR 004 Table 30;CSR 034 Table 8.6.1ST 30MU

30、CORE-35尿路和生殖感染*Source:rl-ae-saeutilt23,30MU Tables 38,41,42尿路感染生殖感染肾盂肾炎尿路感染SAEs生殖感染SAEs患者数(%)达格列净 10mgN=2360110(4.7)130(5.5)达格列净总N=59367(0.1)8(0.1)1(0.1)安慰剂N=229581(3.5)14(0.6)对照组N=3403 7(0.2)6(0.2)0 30MU*基于预先确定的推荐术语列表安慰剂对照研究汇总,ST所有2b/3期研究汇总,ST+LTCORE-3636J Diabetes Complications.2013 Sep-Oct;27(5):

31、473-8达格列净10mg尿路感染发生率与安慰剂相当女性及反复尿路感染患者发生率较高CORE-3737J Diabetes Complications.2013 Sep-Oct;27(5):473-8尿路感染多发生于第一年，第二年未见复发90%的尿路感染一个标准疗程即治愈汇总达格列净上市前的12项2/3期临床试验中，3152例达格列净受试者共临床诊断174例尿路感染，其中136例有尿感治疗记录。在这136例患者中，123例尿感仅一个标准治疗疗程即可治愈，占90%。同时发现，尿感都发生在第一年，第二年复发很少。CORE-3838J Diabetes Complications.2013 Sep-

32、Oct;27(5):473-8尿糖排泄与剂量相关，尿路感染不呈剂量依赖性CORE-39实验室结果u以下方面未发现具有临床意义的平均值变化 电解质(钠,钾,氯,碳酸氢盐)钙,镁,磷,PTHu高血钾发生率与安慰剂类似(无论肾功能,ACEi/ARB,或保钾利尿药)u血清尿酸自基线平均降低10%u红细胞容积自基线平均增加2.3%安慰剂对照研究汇总,ST 30MUCORE-40Source:30MU,Appendix 170;rt-lb-lipidobsstplac,rt-lb-nhdlcstplacas073安慰剂对照研究汇总,ST 30MUBL mean(mg/dL)n 181.91851180.6

33、1747101.21840100.71736136.91851135.3174745.0185145.31748187.11844177.2173624周时的脂质百分比变化CORE-41第一次无特定部位恶性肿瘤发生的时间Source:fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls;30MU fig.303有风险的患者数达格列净达格列净对照对照59363403534730703446206732761929183896717208691588800198185191178183171174159162150158144153134达格列净 vs 对照发病率比率(95%CI)1.0

34、3(0.71,1.51)数据未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成。2b 和3期研究汇总,ST+LT 30MUCORE-42根据肿瘤类型分类的恶性肿瘤任一肿瘤类型无统计学意义对照更佳达格列净更佳数据未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成。6.11(0.827,272.00)包含该病例数据。2b/3期研究汇总,ST+LT 30MU肿瘤来源总体膀胱乳腺(仅女性)胰腺前列腺(仅男性)肝脏甲状腺和内分泌皮肤呼吸和纵膈女性生殖系统(仅女性)转移性&无特定位点胃肠泌尿系统血液和淋巴骨骼肌&软组织患者/事件140101581

35、731031154510571达格列净对照 N=5936N=3403发病率比率(95%CI)CORE-43达格列净无致癌性临床前毒理学数据未显示癌症信号u无遗传毒性u为期2年的研究未观察到达格列净相关的肿瘤发生 肿瘤或癌前病变的发生率未增加 未缩短肿瘤潜伏期和膀胱癌之间无机制上的联系uSGLT2在膀胱中无表达u在下述情况中糖尿不伴有肿瘤或癌前病变:动物致癌模型 SGLT-/-小鼠发生糖尿而无肿瘤发生 已经批准上市的 SGLT2 抑制剂CORE-44膀胱癌病例Source:30MSU Table 266个月1 年2 年3 年4 年*该病例进入研究前即发生血尿.*该病例在93-005 研究中确诊，

36、该项研究在数据提交给FDA前尚未完成年年龄龄4855606366676775765366性别性别 M*MMMMMMMM F*M吸烟吸烟（千）（千）2486622873046000365146292365达格列净病例对照病例第一次血尿发生 诊断为膀胱癌诊断时间血尿6个月前已出现CORE-45所有乳腺癌病例确诊都在用药后一年内Source:rgaetmbreastlt235a042.csvAll Phase 2b and 3 Pool,All Cases as of May 2011Female only52周周CORE-46不加速肿瘤生长达格列净不刺激人类膀胱癌生长u在体外细胞增殖模型以及体内异

37、种移植模型中，检测了多个膀胱移行细胞癌株葡萄糖不刺激人类膀胱癌细胞生长u在体外检测了多个人类膀胱移行细胞癌株u葡萄糖浓度在 2550mM时(低于患者尿液中观察到的浓度）会抑制细胞生长CORE-47确定CV终点30MU对照更佳达格列净更佳FDA 通过批准的95%CI上限标准Cox 百分比风险模型主要终点:CV 死亡,心梗，卒中,心绞痛所有2b和3期数据汇总1769339CV疾病史1283214次要终点:CV死亡,心梗,卒中,心绞痛,充血性心衰,血管重建所有2b和3期数据汇总2369339CV疾病史1813214CV死亡,心梗,卒中所有2b和3期数据汇总 1349339CV疾病史953214发生事

38、件的患者数患者数量CORE-48终点组成2b和3期研究汇总,ST+LT 30MU 研究分层。纳入分析的研究至少有一次可明确判定的心血管事件发生。事件CV 死亡心梗卒中不稳定心绞痛非计划的冠脉重建心衰住院发生事件的患者数发生事件的患者数达格列净N=593620/382530/524425/422726/459258/552510/2576对照N=340318/220033/301418/241220/269755/315316/1780偏倚达格列净 对照风险比 vs.对照(95%CI)0.70(0.36,1.36)0.57(0.34,0.95)1.00(0.54,1.86)0.87(0.48,1.59)0.73(0.50,1.07)0.36(0.16,0.84)Source:ADCOM CV22to24.docCox 百分比风险模型CORE-49SGLT2 抑制剂治疗:2型糖尿病患者临床获益1Holman RR,et al.N Engl J Med 2008;359:1577-89;2Neumiller JJ.Drugs 2010;70:377-85;3Lo MC,et al.Am J Ther 2010 Epub ahead of print.CORE-50Thank you！