地西泮注册申请资料

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1、注册分类：化学药品6类班级：S2014O1O110申报资料目录第一部分 综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。第二部分 药学研究资料7、药学研究资料综述。8、制剂处方及工艺的研究资料及文献。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品12、样品的检验报告书。13、辅料的来源及质量标准。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据质量标 准。第三部分 药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。19、急性毒性试验资料

2、及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。第四部分 临床研究资料28、内外相关的临床研究资料综述。资料1、药品名称一药品名称 药品名：地西泮通用名：安定 化学名：苯甲二氮卓 英文名：Diazepam 拼音名：DIXIPAN分子式为：C H ClN O 一 16 132分子量为：284.74二、命名依据参考国家食品药品监督管理局国家药品标准，并参照中国药品通用名 称的命名原则，将本品命名为：地西泮片。资料2、证明性文件1、*有限公司营业执照复印件。2、*有限公司药品生产许可证复印件。3、*有限公司药品生产质量管理规范证书复印件。4、保证书。5、直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器

3、注册证复印件。6、药物临床试验批件复印件保证书我们申请注册的地西泮片，属已有国家药品标准产品，药物的处方、工 艺，对他人的专利不构成侵犯。对可能的侵权，申请人承担由此造成的一切 法律责任。申请人：*有限公司资料 3、立题目的与依据立题目的与依据本品为苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫 及中枢性肌肉松弛作用。其抗焦虑作用选择性很强，是氯氮卓的5倍，这可能 与其选择性地作用于大脑边缘系统，与中枢苯二氯卓受体结合而促进Y-氨基丁 酸(GABA)的释放或突触传递功能有关。较大剂量时可诱导入睡，与巴比妥类催 眠药比较，它具有治疗指数高、对呼吸影响小、对快波睡眠(REM)几无影响，

4、对 肝药酶无影响、大剂量时亦不引起麻醉等特点，是目前临床上最常用的催眠药。此外还具有较好的抗癫痫作用，对癫痫持续状态极有效,静脉注射时可使70% 一 80%的癫痫得到控制，但对癫痫小发作及小儿阵挛性发作不如硝西洋。中枢性肌肉松弛作用比氯氮卓强，为其5倍，而抗惊厥作用很强，为氯氮卓的10倍。口服吸收快，约 1 小时达血高蜂浓度，肌注后吸收不规则而慢，静脉注射迅速 进入中枢而生效，但快速再分布，故而持续时间短。血次t1/2为2050小时。 经肝脏代谢为奥沙西泮，仍有生物活性，故连续应用可蓄积。可透过胎盘屏障 进入胎儿体内。主要自肾脏排出，亦可从乳汁排泄。地西泮片是抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫

5、及中枢性肌肉松弛药。临床 可用于下列情况：1焦虑症及各种神经官能症。2.失眠：尤对焦虑性失眠疗 效极佳。3癫痫：可与其它抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫 痫持续状态时应静脉注射。4各种原因引起的惊厥：如子痫、破伤风、小儿高 烧惊厥等。5脑血管意外或脊髓损伤性中枢性肌强宜或腰肌劳损、内镜检査等 所致肌肉痉挛。新应用：1、治疗原发性三叉神经痛据报道，有人用地西泮治疗原发性三叉神经 痛患者，治愈率89%，总有效率达97%。笔者认为与地西泮抑制中脑网状结构神 经元放电及直接抑制神经突触有关。方法：眶上孔封闭：用长3 cm的5号 针头刺入眶上孔约5 mm,缓慢注入地西泮2.5 mg,再注入维

6、生素B1 25 mg与 维生素B12 50 mg混合液。眶下孔封闭：用长约3 cm的5号针头刺入眶下 孔约1 cm,注射2%普鲁卡因0.5 ml，停5分钟后缓慢注入地西泮5 mg,再注 入与上相同剂量的维生素B1及维生素B12混合液。半月神经节封闭：在颧骨 结下1.5 cm和内0.5 cm(距口角3 cm)处，用长8 mm的5号针头向后上内方 向刺入5.56 cm达卵圆孔，凭触觉沿卵圆孔骨缘缓缓滑入0.51 cm即达 半月神经节，抽吸无回血或脑脊液后，注入2%普鲁卡因2m1。如面部有麻木感, 经棉签划痕检查面部感觉丧失范围符合要求，停510分钟，缓慢注入地西泮 10 mg,再注入维生素B1 1

7、00 mg与维生素B12 250 mg混合液。以上治疗方法 均为1次/日， 10次为1个疗程，必要时间隔10日行第2个疗程。 2、辅助治疗 偏头痛 有人对85例偏头痛患者，在泼尼松、普萘洛尔、苯妥英钠治疗的基础上酌情加 地西泮2.5 mg, 3次/日，疗程一般1015日，总有效率 100%,适用于偏头痛 并失眠、精神紧张者。3、预防阑尾炎切除术中牵拉。反应方法：术前30分钟以4 cm长的5号细针头快速垂直刺入双侧内关穴皮下，捻转进针25一3 cm, 获得满意针感，抽吸无回血后，注入地西泮0.1 ml(0.5 mg),然后再进针0.5 cm, 取下注射器，保留针头，以消毒纱布覆盖，至关闭腹膜为止

8、。4、减少氯胺酮麻 醉苏醒期不良反应。氯胺酮作用快,持续时间短,能抑制中枢神经系统,其麻 醉后可致幻梦、错觉甚至幻觉等。其与地西洋合用即可减少氯胺酮麻醉苏醒期 不良反应。方法：术前60分钟肌内注射地西泮10 mg,术后再静脉注射地西泮 5一10 mg即可。5、治疗消化性溃疡有人报道，用咲喃唑酮佐以地西泮2.5 mg/ 次，服，3次/日，对消化性溃疡的总有效率达96%。另外，还可用于治疗因 精神紧张所致的难治性消化性溃疡。笔者曾用地西泮5mg/次，服，3次/日， 辅助治疗因精神紧张所致的难治性消化性溃疡8例，经胃镜检查5例治愈。6、 治疗室性心律失常。地西泮对室性心律失常有良效。多在用药2分钟后

9、见效。用法：于发作时静脉注射地西泮10一20 mg/次。7、预防琥珀胆碱引起术后肌痛 全麻诱导快速气管内插管的主要方法是用硫喷妥钠加琥珀胆碱。而琥珀胆碱有 致肌痛不良反应。据报道，术前静脉注射地西泮01一02 mg/kg体重，观察184 例，肌痛的发生率仅为7%_10%0 8、治疗新生儿破伤风。地西泮通过抗惊厥和 肌肉松弛作用而控制破伤风的痉挛、牙关紧闭和强直降低其并发症提高存 活率。国内许多报道均获满意疗效。用药方法：痉挛发作时用2.5-5 mg肌内 注射，待控制后鼻饲地西泮2.5 mg, 4小时1次;最大剂量达10 mg,可3小时 1次。以早期用药为佳。9、治疗肾绞痛有人用地西泮10 mg

10、静脉注射治疗65例 肾绞痛患者,个别重复注射1次。结果： 65例用药后立即停止疼痛46例,缓解 12例，无效7例，总有效率为89%o 10、治疗急性心肌梗死对于缺血性心脏病 和心肌病并发左心衰竭者给予地西泮0.1 mg/kg缓慢静脉注射，可使动脉压 平均下降9.8 mm Hg，左室舒张压显著下降，心肌耗氧量明显减少，改善心功能。 心肌梗死后立即用地西泮10 mg静脉注射，1小时后改为15 mg 服，8小时1 次，共3日，可减少室性心律失常的发生。地西泮10-20 mg静脉注射有助于 室性早搏恢复为窦律一般2分钟可见效，维持40分钟。11、治疗顽固性面肌 痉挛两组各 30例。治疗组取主穴：翳风、

11、四白(均患侧)。配穴：攒竹、阳白、 下关、颊车、地仓、迎香、颧骨翏、巨骨翏。不提插及捻转，留针2小时，1次 /日。并发痉挛在眼轮匝机取攒竹、四白，轮匝肌取地仓、迎香、翳风(均面 肌抽搐较甚处)。每次取2穴,用地西泮注射液,穴位注射,每穴1 ml(5 mg), 2次/周，4次为1个疗程。对照组用卡马西平0.1 g/次，3次/日，服。均10 日为1个疗程。用2个疗程。常见的不良反应,嗜睡,头昏、乏力等,大剂量 可有共济失调、震颤。罕见的有皮疹，白细胞减少。个别病人发生兴奋，多语， 睡眠障碍，甚至幻觉。停药后，上述症状很快消失。长期连续用药可产生依赖 性和成瘾性,停药可能发生撤药症状,表现为激动或忧

12、郁。综上所述，为保证药物疗效，满足临床患者的用药需要，改善临床用药 顺应性，增加临床医师的用药选择，我们研制了地西泮片。二、国内研发现状目前，国内已生产阿司匹林的厂家主要有：复方地西泮：广东省汇联达化工有限公司、武汉麦可贝斯生物科技有限公司、 河北智通化工有限公司、地西泮片：安徽丰原药业股份有限公司、常州四药制药有限公司、广东南国药 业有限公司、湖北中天爱百颗药业有限公司、江苏长江药业有限公司、贵州光 正制药有限责任公司、兰州制药厂。地西泮注射液：上海医药（集团）有限公司信谊制药总厂、山东龙山制药有限 公司、广东康博通药业实业有限公司、广州白云山明兴制药有限公司等 三、分类依据根据目前地西泮片

13、国内上市销售药品的规格为25mg/片，考虑用药方 便和准确性，我们研的地西泮片的规格为25mg/片（以C16H13CIN2O计）。 根据药品注册管理方法（试行）附件二：化学药品注册分类及申报资料 要求：一、注册分类（ 6）已有国家药品标准的原料药或者制剂，本品应为 化学药品注册 6 类药。资料 4、主要研究结果的总评和评价一、药学主要研究结果及评价本品为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随用量的加大, 临床表现可自轻度镇静催眠甚至昏迷、抗焦虑和抗惊厥药，用于焦虑恐惧失眠 , 肌肉痉挛从起到抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。二、质量研究及质量标准的总结根据国

14、家药品标准地西泮片质量标准进行质量研究，并制定质量标准。三、药理毒理学研究及临床研究资料总结和评价可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。本类药的作用部位与机制尚未完全阐明，认为可以加强或易 化Y -氨基丁酸（GABA）的抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮卓受体相互作 用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。从而用于抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛等作用。在临床上较常见有不良反应1、中枢神经系统：嗜睡、眩晕、疲劳、大剂量可 有共济失週、错乱、反常的发怒、眩晕、遗忘、乱梦、头痛、言语不清、颤抖、 脑电图改变、

15、迟发性运动障碍等。 2、心血管系统：低血压、心动过速、水肿及 心血管性虚脱。 3、眼：视力模糊、复视及眼球震颤。 4、胃肠道：口干、食欲 不振、恶心及便秘。5、泌尿生殖系统：尿失禁、尿潴留、长期用药者有男子乳 房女性化，月经不调、不排卵及致畸等。6、其它：呃逆、咳嗽、喉及胸痛、喉痉挛、肝功能不良及皮疹等。长期或大剂量服用可引起暂时性白细胞减少。7、个别病人发生兴奋，多语，睡眠障碍，甚至幻觉。停药后，上述症状很快消失。8、长期连续用药可产生依赖性和成瘾性，停药可能发生撤药症状，表现为激动 或忧郁。资料5、药品说明书、起草说明书及相关参考文献药品名称起草参考阿司匹林肠溶片标准书写，相关参考温馨，阿

16、司匹林的说 明书。资料6、药学研究资料综述根据药品注册管理办法（试行）规定化学药品第6类（已有国家药 品标准的制剂）的各项申报资料的要求，我们现已完成了地西泮片临床研究 工作，现就演剧结果作如下总结：一、制剂处方及工艺地西泮（安定）片规格：2.5 毫克处方：地西泮淀粉可压性淀粉 糊精 糖粉润湿剂:主药含量范围：90%110%100万片/料用量2.5 Kg25 Kg15Kg25 Kg12 Kg50%乙醇2326 Kg （内含聚山梨酯-80400 ml）其中：95%乙醇 12.113.6 Kg 聚山梨酯-80400 ml滑料：硬脂酸镁0.8 Kg微粉硅胶0.6 Kg地西泮片的制备工艺：配制 对所用

17、原辅料各项质量指标逐一复核，确定无误后，按处方量称取 各原辅料。每料100万片，每批4 料/400万片。该品种含微量主药，必须先将每料主药与辅料采用等量递加法在槽车中初 混，再进行打粉（60目或100目）混合。制湿颗粒 复核该品种已配制的各原辅料，确定无误后，投入到湿法制粒机 中，干混80秒，加入处方所规定的润湿剂品种及用量，开启湿法制粒机切碎1 速，搅拌 1 速；继而分别增加到 2 速，搅拌软材时间约 50 秒。放出软材用 18 目尼龙筛制粒，湿颗粒状况：成型均匀。干燥及混合将湿颗粒入沸腾床干燥（注意沸腾状况），干燥至水份达到该处方要求后，取出冷却至室温后，同时加入滑料一并用 16目铁丝筛整

18、料过筛。过 筛后的干颗粒入总混合机内混合 20分钟，放出用口袋及桶子装好，称重。计算 片重。理论片重：0.809 克/10片，干颗粒含水量：2%3.5%。注意：1该品种含主药微量，必须先将主药与辅料采用等量递加法在槽车中初混。 否则出现均匀度不合格。2该品种要测定均匀度，干混合时间必须保证。二、质量研究和质量标准制定1、含量限度本品含地西泮片应为标示量的93107%。2、性状根据原辅料来源可能不同及药品贮存条件、稳定性考虑结果，将本品性状定为: 本品为片剂，除去包衣后显白色订入质量标准（草案）3、鉴别（1）化学鉴别法，将此项订入质量标准（草案）中。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液

19、主峰的保留时间应与对照 品溶液主峰的保留时间一致。4、检查（1）释放度：照释放度测定法，采用溶出度测定法第一法装置，限度应不大 于地西泮标示量的10%。（2）有关物质 采用高效液相色谱法。（3）微生物限度 照中国药典2000年版二部附录XI J检查，本品个批样品均 符合规定。将此项订入质量标准（草案）中。5、含量测定采用高效液相色谱法测定本品含量，检测波长为276nm，理论板数按地 西泮峰计算不低于3000,地西泮与水杨酸峰分离度应符合要求。类别：本品属镇静催眠药规格：根据本品用法用量制订。贮藏：根据本品稳定性试验结果制订。 有效期：根据本品稳定性试验结果，暂定两年。质量研究结果表明，本公司制

20、订的质量标准可较好的控制阿司匹林的质 量，所采用的检测方法简单、准确、重复性好、可行性强。三、稳定性研究总结经影响因素试验、加速试验和长期实验观察，表明本品基本稳定，所采 用的直接接触样品的包装材料符合本品生产、贮存、运输等要求，能够保证 其稳定性。根据目前稳定性实验结果，将本品有效期暂定为24个月。贮藏时 应密封、在干燥处保存。8、处方及工艺的研究资料及文献资料一、制剂处方及工艺地西泮（安定）片规格：2.5毫克主药含量范围：90%110%处方：100万片/料用量地 西 泮2.5 Kg淀粉25 Kg可压性淀粉15Kg糊精25 Kg糖 粉12 Kg润湿剂:50%乙醇2326 Kg （内含聚山梨酯

21、-80400 ml）其中：95%乙醇 12.113.6 Kg聚山梨酯-80400 ml滑料：硬脂酸镁0.8 Kg微粉硅胶0.6 Kg配制 对所用原辅料各项质量指标逐一复核，确定无误后，按处方量称取 各原辅料。每料100万片，每批4 料/400万片。该品种含微量主药，必须先将每料主药与辅料采用等量递加法在槽车中初 混，再进行打粉（60目或100目）混合。制湿颗粒 复核该品种已配制的各原辅料，确定无误后，投入到湿法制粒机 中，干混80秒，加入处方所规定的润湿剂品种及用量，开启湿法制粒机切碎1 速，搅拌 1 速；继而分别增加到 2 速，搅拌软材时间约 50 秒。放出软材用 18 目尼龙筛制粒，湿颗粒

22、状况：成型均匀。干燥及混合 将湿颗粒入沸腾床干燥（注意沸腾状况），干燥至水份达到该处 方要求后，取出冷却至室温后，同时加入滑料一并用16目铁丝筛整料过筛。过 筛后的干颗粒入总混合机内混合 20分钟，放出用口袋及桶子装好，称重。计算 片重。理论片重：0.809克/10片， 干颗粒含水量：2%3.5%。成品易受温度、湿度等条件的影响，包装要求采用稳定性好，密封，防潮的 容器。操作室内湿度要求为 6550%。目前，采用塑料瓶作为分装容器。成品 外包装材料包括标签、说明书、中纸盒、塑料瓶、纸箱、隔板等，要求各种包 装材料应配套。将内包装材料（包装用的塑料瓶、瓶盖、纸垫、填充物）按规 定除去外包装后，消

23、毒处理进入内包装分装间，按数片机及分装相应S0P操作。 装好片子的塑料瓶，塞 好填充物，盖上纸垫及瓶盖后，计数通过传递窗传递到外包装室，外包装室贴 签，装入中盒、纸箱放入装箱单、封箱。每批完成后 ,统计数量,成品检查合格 后入库。2、 生产工艺流程图三、处方筛选（1）95%乙醇：本品为无色的澄明液体，有特臭。（2）聚山梨酯-80：本品为淡黄色至橙黄色的黏稠液体；微有特臭。在水、乙醇、 甲醇或乙酸乙酯中易溶，在矿物油中极微溶解。是液体制剂中常用的表面活性 剂的一种。3）硬脂酸镁：硬脂酸镁是白色粉末，无毒、无味，不可燃。不溶于水和醚， 溶于热的乙醇，极易为稀酸所分解。4）微粉硅胶：它是一种白色粉末

24、状的无机化工产品，属精细化工类高技术产 品。它的理化特性为：无毒、无味、不燃、不爆、不挥发、无腐蚀、孔容大、 表面活性强。化学性质稳定，不与酸、碱作用（氢氟酸除外）。资料10、质量研究工作的试验资料及文献资料一、理化性质本品为白色片二、检查有关物质、重量差异试验仪器色谱仪：岛津LC-10Avp紫外检测器。色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（5um，4.6x250mm ）。4.2.2色谱条件 流动相的选择：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸冰（20： 5： 5： 70）检测波长：276nm1%对照液稳定性实验、1%对照液精密度试验、1%对照液线性关系试验微生物限度：取本品，招中国药典2000年版二部附录XI J

25、检查，各批样品 试验结果下表，均符合规定。阿司匹林肠溶片微生物限度检查批号052011052012052013上市样品微生物限度符合规定符合规定符合规定符合规定资料11、质量标准宦及起草说明一、质量标准地西泮片Dixipan PianDiazepam Tablets本品含地西泮应为标示量的90%110%。【性状】本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。熔点本品的熔点（附录W C）为130134 C。吸收系数取本品，精密称定，加05 %硫酸的甲醇溶液溶解并定量稀 释使成每1ml中约含10pg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录W A

26、）， 在284nm的波长处测定吸光度，吸收系数（E 1% 1cm ）为440468。【鉴别】 取本品约10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外光灯（365nm） 下检视，显黄绿色荧光。（2）取本品，加05 %硫酸的甲醇溶液制成每1ml中含5ng的溶液， 照紫外-可见分光光度法（附录W A）测定，在242nm、284nm与366nm的 波长处有最大吸收；在242nm波长处的吸光度约为0.51，在284nm波长处 的吸光度约为023。 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集138图）一致。（4）取本品20mg，用氧瓶燃烧法（附录W C）进行有机破坏，以5%氢 氧化钠溶液5ml为吸收液，燃烧完

27、全后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮沸2分钟， 溶液显氯化物的鉴别反应（附录皿）。【检查】乙醇溶液的澄清度与颜色 取本品01g，加乙醇20ml，振摇使溶解, 溶液应澄清无色；如显色，与黄色1号标准比色液（附录氐A第一法）比较， 不得更深。氯化物 取本品1.0g，加水50ml，振摇10分钟，滤过，分取滤液25ml， 依法检查（附录W A），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得 更浓（0014 %）。有关物质 取本品，加甲醇制成每1ml中含地西泮0.45mg的溶液作为 供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至 刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录V D

28、）测定。用十八 烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（85： 15）为流动相；检测波长为 254nm。理论板数按地西泮峰计算不低于1500。取对照溶液20 nl注入液 相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分拖尾峰（tailing peak）。前者少见。 色谱峰的峰高为满量程的20%25%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20 Pl,分别注入液相色谱仪，记录色谱柱和检测器，所得到的信号-时间曲线, 又称色谱流出曲线（elution profile）色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供 试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质基线构成之面积称峰面积。A=xox h=2.507 o h=1.064 Wh/2h峰

29、面积的和不得大于对照液主峰面积的3/10。干燥失重 取本品，在105 C干燥至恒重，减失重量不得过0.5 % （附录训L）。炽灼残渣不得过0.1 % （附录W N）。【含量测定】 取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸与醋酐各10ml使溶解， 加结晶紫指示液1 滴,用高氯酸滴定液（01mol/L）滴定至溶液显绿色。每1ml 高氯酸滴定液（01mol/L）相当于28.47mg的C16H13ClN2O。【类别】 抗焦虑药、抗惊厥药。【贮藏】密封保存。【制剂】（1）地西泮片（2）地西泮注射液二、质量标准（草案）起草说明质量标准（草案）起草说明1、含量限度本品为水杨酸与适量辅料制成的 片剂。采用高效液相

30、色谱法测定本品含量，根据各批样品测定及稳定性试验 考察结果，将本品含量限度规定为：含地西泮以地西泮计，应为标示量的90% 110%。2、性状根据原辅料来源可能不同及药品贮存条件、稳定性考察结果， 将本品性状定为：本品为白色片三、鉴别：（1）化此项订入质量标准表明本品的辅料不干扰本试验的测定，将四、检査：2、为不大于地西泮标示量结果及稳定性试验考察结果将限度规定五、含量测定：采用高效液相色谱法测定本品含量，检测波长为 276nm。六、类别：抗焦虑药、抗惊厥药七、规格：根据本品用法用量制订。八、贮藏：密封保存。九、有效期：根据目前稳定性实验结果，将本品有效期暂定为24个月。资料12、样品的检验报告

31、书药品名 称地西泮片规格2.5mg批号100567有效期暂定24个月供样单位本公司有效期10000 片检验项目全检收检日期2010.12.28检验依据质量标准（草 案）报告日期2010.21.28检验项目标准规定检查结!果【性状】本品应为白色片.为白色片【鉴别】(1)应层正反应层正反应【检查】释放度限度为不大于标示量的10%为标示量的6%重量差异应符合规定符合规定微生物限 度细菌总数每克不得过1000个10个/克霉菌总数每克不得过200个10个/克大肠杆菌不得检出未检出活螨不得检出未检出【含量测 定】以 地 西 泮 (C16H12C1FN20)计，应为标示量的 90% 110%95.2%结论本

32、品按临床用质量标准(草案)检验上述项 目，结果符合规定签批人：复核人：检验人：资料13、辅料药的来源及质量标准质量标准：中国药典2010年版二质量标准：中国药典2010年版中国药典2010年版二部质量标准：中国药典2010年版95%乙醇的来源：蓝景膜技术工程有限公司 部聚山梨酯-80：青岛天力源生物科技有限公司 二部硬脂酸镁：安徽山河药用辅料股份有限公司 微粉硅胶：郑州市成果食品添加剂有限公司 二部资料14、药物稳定性研究的实验性资料及文献1、本品各批样品按市售包装，在温度412C,相对湿度 73%+5%的条件下经6 个月考察，有关物质略有增加，含量略有下降，其他各项指标均无明显变化。 试验表

33、明：本品在上述条件下基本稳定。2、长期稳定性试验研究：本品各批样品按市售包装，在温度25+2C，相对湿 度60%+10%的条件下经36个月。在试验期间第3、6、9、12、18、24、36 个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，与0月进行比较。有限 期暂定2年。资料16、资料药理毒理研究资料综述其药理毒理综述如下：药理作用：本品为长效苯二氮卓类药。苯二氮卓类为中枢神经系统抑制药，可 引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇 静到催眠甚至昏迷。本类药的作用部位与机制尚未完全阐明，认为可以加强或 易化Y-氨基丁酸(GABA)的抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮

34、卓受体相互作 用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。本类药为苯 二氮卓受体的激动剂，苯二氮卓受体为功能性超分子(supramolecular )功能 单位，又称为苯二氮卓-GABA受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位 于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯通道的阈阀(gating)功能。GABA受 体激活导致氯通道开发，使氯离子通过神经细胞膜流动，引起突触后神经元的 超极化，抑制神经元的放电，这个抑制转译为降低神经元兴奋性，减少下一步 去极化兴奋性递质。苯二氮卓类增加氯通道开发的频率，可能通过增强GABA与 其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯

35、二氮卓类还作用 在GABA依赖性受体。口服吸收快而完全，生物利用度约76%。0.52小时血药浓度达峰值，410天血 药浓度达稳态，T1/2为2070小时。血浆蛋白结合率高达99%。地西泮及其代 谢物脂溶性高，容易穿透血脑屏障 可通过胎盘，可分泌入乳汁。本品主要在 肝脏代谢，代谢产物去甲地西泮和去甲羟地西泮等，亦有不同程度的药理活性, 去甲地西泮的T1/2可达30-100小时。本品有肠肝循环，长期用药有蓄积作用。 代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。地西泮主要以代谢 物的游离或结合形式经肾排泄。(1) 、急性毒性实验：急性毒性试验结果：大鼠经口 LD50为1500mg/kg ；小

36、鼠经口 LD50 为 1100mg/kg。(2) 、长期毒性实验：大白鼠连续给药一个月，全部动物健存，未见异常反 应。药物致突实验及生殖毒性实验结果均为阴性。二十四个月通过大鼠的高架十字 迷宫实验证实其具有抗焦虑、镇静、催眠等效应。停药后可恢复。【参考文献】(1) 地西泮片说明书(2) 中国互动百科网站资料19、急性毒性试验资料及文献资料。研究地西泮在脊髓水平对内脏痛有无抑制作用.方法：采用鞘内给药的方 法观察地西泮对大鼠直肠注入甲醛致持续性内脏痛的抑制作用.结果： 直 肠注入甲醛可引起大鼠剧烈的内脏痛反应，疼痛反应主要集中在甲醛刺激大鼠 直肠后的75 min 内.鞘内预先注入三个剂量的地西泮

37、均可抑制甲醛刺激大 鼠直肠诱发的内脏痛，镇痛作用主要集中在甲醛刺激直肠后的060min结论: 鞘内注射地西泮可抑制大鼠直肠注入甲醛引起的内脏痛觉，提示地西泮在脊髓 水平对内脏痛有抑制作用资料20、长期毒性试验资料及文献资料长期毒性实验目的：观察大鼠长期使用阿司匹林肠溶片的毒性反应及其程 度,评价其安全性方法:健康Wistar大鼠随机分低、中、高剂量(1 g生药kg-1,4 g 生药kg-1,8 g生药kg-1)组及蒸馏水对照组海组20只，灌胃给药,qd,连续给药3 个月,检测血液学、血液生化、脏器系数及组织病理学改变结果:连续3个月对大 鼠灌胃给药及停药2周，与灌胃蒸馏水的空白对照组比较，各剂

38、量组给药对大鼠的 一般状态、体重、造血功能、肝肾功能和重要器官重量系数，发现明显药用小鼠 产生耐受与依赖性毒性作用；突然停药有戒断症状出现病理学检査大鼠心、肝、脾、肺、肾、胸腺、肾上腺等器官组织均未发现有明显毒性损伤变化结论:地西 泮片较大剂量和较长疗程服用产生耐受与依赖性，不宜长时间服用。资料28、国内外相关的临床研究资料综述国内外临床报导临床试验：一般资料选择90例ASA III级，无精神障碍的患者，年龄2060岁， 手术时间23h,阻滞麻醉成功。随机双盲分成I组（60例），11组（30例）。麻醉与镇 静 两组常规术前30min肌注鲁米那钠0.1g，阿托品0.5mg，阻滞麻醉成功后仰卧位。

39、I组 病人静注地西泮0.1mg/kg，两组病人术始均静注哌替啶1mg/kg和氟哌利多005mg/kg，常 规吸氧、监测心电图、血氧饱和度、无创血压。观察指标术始5min,将患者分成3类：I 类双眼睑下垂、表情淡漠;II类浅睡，呼之即应，回答基本正确;III类嗜睡、大声呼之始醒， 应答含糊。术后12h调査病人的遗忘情况，重点了解对手术操作过程的回忆。能正确回忆 为不产生遗忘;经提示部分回忆为不全遗忘;经提示也不能回忆为完全遗忘。依据患者的精 神、情绪、松弛状态和有无不良记忆等将病人分为满意、基本满意和不满意三种类型。临床观察结果：I、II组患者麻醉均平稳，效果满意。I组病人均有不同程度的顺 序性

40、遗忘，且多数为完全遗忘;II组仅少数产生不完全遗忘（表1）。从镇静效果看，两组 术中均属II或III类。术后访视病人，I组满意率90%湎II组满意率仅为60%。用药后， 均有少数出现短时SpO 2轻度下降，但仍在95%以上。表1两组病人顺行性遗忘情况例 （%）（略）结论：阻滞麻醉下手术病人是否需要保持意识清醒，尚有争议。阻滞麻醉常致植物神 经兴奋性失调，手术刺激易致副交感反射，严重的可出现心搏骤停，因此多数作者主张应 用适量镇静药加以克服和缓解。临床上常用哌替啶和氟哌利多，其用量以适当镇静但保持 病人清醒合作为度，但应警惕哌替啶易致严重呼吸抑制的危险。清醒状态下手术，患者不 但要承受强迫体位数小时带来极度不适和痛苦，而且要感知手术环境的恶性刺激造成的精 神创伤。因此，术中给予适当记忆缺失药对保护病人免受这些伤害是十分必要的。因此， 丙泊酚和苯二氮修类药物均可选用。本研究观察表明，小剂量地西泮辅助阻滞麻醉可取得 良好的顺行性遗忘作用，临床值得推广应用。