药理学钙拮抗药2004级

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1、心血管药理学心血管药理学CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY钙通道阻滞药钙通道阻滞药 (calcium channel blockers)钙拮抗药钙拮抗药(calcium antagonists)选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制CaCa2+2+进入细胞内。进入细胞内。第一节第一节 钙离子和钙通道钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动二、钙通道的类型 根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptor oper

2、ated calcium channel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC）临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。电压门控钙通道的特征电压门控钙通道的特征 电压依赖性：去极化时通道开放所需电压都不一电压依赖性：去极化时通道开放所需电压都不一样。样。激活速度缓慢：失活速度慢于激活，故在心肌细激活速度缓慢：失活速度慢于激活，故在心肌细胞上当钙通道尚未激活时，钠通道便已经失活，胞上当钙通道尚未激活时，钠通道便已经失活，因而心肌细胞动作电位的上升相取决于钠通道，因而心肌细胞动作电位的上升相取决于钠通道，而其后的平台期取决于

3、钙通道。而其后的平台期取决于钙通道。对离子的选择性低：在正常情况下，能选择性让对离子的选择性低：在正常情况下，能选择性让Ca2+通过，但在通过，但在Ca2+浓度下降时，也允许浓度下降时，也允许Na+通过。通过。电压依赖性钙通道有电压依赖性钙通道有6种亚型：种亚型：L、N、T、P、Q、R 型型 心血管系统主要是心血管系统主要是 L 和和 T 型，型，以以L型为最重要，是参与心肌、平滑型为最重要，是参与心肌、平滑肌、窦房结、房室结传导的主要通道。肌、窦房结、房室结传导的主要通道。钙通道阻滞药钙通道阻滞药的分类的分类(WHO)分类分类代表药选择性选择性Ca2+拮抗药拮抗药苯烷胺类苯烷胺类维拉帕米二氢

4、吡啶类二氢吡啶类硝苯地平苯硫卓类苯硫卓类地尔硫卓非选择性非选择性Ca2+拮抗药拮抗药二苯哌嗪类二苯哌嗪类桂利嗪、氟桂利嗪普尼拉明类普尼拉明类普尼拉明其它类其它类哌克昔林钙通道阻滞药的药理作用钙通道阻滞药的药理作用 对心肌的作用对心肌的作用对平滑肌的作用对平滑肌的作用对对AS作用的作用的其它作用其它作用第二节第二节 钙拮抗药的作用与临钙拮抗药的作用与临 床应用床应用药理作用药理作用 1.1.心脏心脏 1)1)负性肌力作用负性肌力作用 2)2)负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用：窦房结和：窦房结和房室结作用明显治疗室上性心律失常的房室结作用明显治疗室上性心律失常的理论基础。理论基础。3)

5、3)缓解心肌缺血再灌所引起的可逆性心缓解心肌缺血再灌所引起的可逆性心功能损害功能损害；二氢吡啶类可；二氢吡啶类可缓解心肌肥厚缓解心肌肥厚的的产生，长期用药可逆转肥厚的心肌。产生，长期用药可逆转肥厚的心肌。Ca2+拮抗药保护缺血心肌作用拮抗药保护缺血心肌作用 心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧胞内胞内Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等酶等膜结构破坏；心肌细胞凋亡和坏死膜结构破坏；心肌细胞凋亡和坏死心心肌结构和功能破坏肌结构和功能破坏Ca2+拮抗药保护机制拮抗药保护机制：阻断阻断Ca2+内流内流 心肌收缩力降低，耗氧量减少心肌收缩力降低，耗氧量减少 扩张冠脉，增加血氧扩张冠脉，增加血氧

6、 Ca2+拮抗药抗心肌肥厚作用抑制Ca2+内流细胞内Ca2+明显逆转心肌肥厚作用机理作用机理：舒张动脉，降低后负荷舒张动脉，降低后负荷 减少某些重要的内源性生长因子的释放和减少某些重要的内源性生长因子的释放和/或拮抗它们的促生长作用或拮抗它们的促生长作用：如血管紧张素II、内皮素-1、儿茶酚胺等 2.2.平滑肌平滑肌 1)1)血管：扩血管：扩A A V V降低后负荷明显；降低后负荷明显；对痉挛血管作用显著；对痉挛血管作用显著；扩冠状血管。扩冠状血管。2)2)其他平滑肌其他平滑肌 钙拮抗药可明显松弛支钙拮抗药可明显松弛支气管，故可防治哮喘。气管，故可防治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿较大

7、剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。管等平滑肌。3.3.抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 1)1)减轻钙超载所致的动脉壁损伤；减轻钙超载所致的动脉壁损伤；2)2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁顺应性；加血管壁顺应性；3)3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；4)nifedipine 使细胞内使细胞内cAMP溶酶体酶溶酶体酶和胆固醇的水解活性和胆固醇的水解活性 有助于动脉壁脂蛋有助于动脉壁脂蛋白的代谢白的代谢 细胞内胆固醇细胞内胆固醇。4.红细胞红细胞 抑制钙内流，减轻钙超载对红细抑制钙内流，减轻钙超载对红细胞的

8、损伤。因为当钙超载时激活磷酯酶使胞的损伤。因为当钙超载时激活磷酯酶使磷脂降解，破坏膜结构。磷脂降解，破坏膜结构。5.血小板血小板 抑制血小板活化。抑制血小板活化。6.肾脏肾脏 排钠利尿。对高血压者，降压同时排钠利尿。对高血压者，降压同时明显增加肾血流量，对肾小球滤过率影响明显增加肾血流量，对肾小球滤过率影响小小禁忌症 维拉帕米、地尔硫卓维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦综合征、II-III度AVB、窦缓者 硝苯地平硝苯地平：禁用于低血压者(一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，硝苯地平则主要作

9、用于静息态。二、钙通道阻滞药的作用方式二、钙通道阻滞药的作用方式IIIIIIIV6DHPPAA(DHP)苯烷胺类药物结合位点苯烷胺类药物结合位点二氢吡啶类药物结合位点二氢吡啶类药物结合位点钙通道钙通道亚单位的分子结构亚单位的分子结构Action ModeResting State Open StateInactive StateAIAAIIA:Activation Gate I:Inactivation Gate(二)频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。三、临床应用三、临床应用(

10、一)心血管系统疾病1.高血压 钙拮抗药均能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。2.心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。3.心律失常 钙拮抗药中的维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及由后除极、触发活动所致的心律失常有良好治疗作用。4.肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。5.慢性心功能不全 用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。(二)脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可

11、治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率。(三)其它 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。第三节第三节 常用钙通道阻滞药常用钙通道阻滞药 选择作用于血管的钙通道阻滞药选择作用于血管的钙通道阻滞药 硝苯地平硝苯地平(nifedipine)氨氯地平氨氯地平(amlodipine)尼莫地平尼莫地平(nimodipine)减慢心率的钙通道阻滞药减慢心率的钙通道阻滞药 维拉帕米维拉帕米(verapamil)地尔硫卓地尔硫卓(diltiazem

12、)其他钙通道阻滞药：其他钙通道阻滞药：桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪和氟桂利嗪(flunarizine)硝苯地平（硝苯地平（nifedipinenifedipine）1.药理作用扩张血管 舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快，心收缩力加强。抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。2.临床应用 主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。3.不良反应 头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等 氨氯地平（氨氯地平（amlodipineamlodipine）主

13、要特点 1.起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2 约为36小时，作用维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。3.促进缓激肽中介的N O形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的N O含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。4.临床用于高血压、各型 心绞痛和慢性心功能不全。尼莫地平（尼莫地平（nimodipinenimodipine）主要特点 脂溶性高，能很快透过血脑屏障。有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中

14、，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。维拉帕米（维拉帕米（verapamilverapamil）及地尔硫（）及地尔硫（diltiazemdiltiazem）1.两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降低心脏氧耗量。2.维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制胃肠平滑肌而引起便秘。3.临床主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等。二、减慢心率的钙拮抗药二、减慢心率的钙拮抗药三、其它钙拮抗药三、其它钙拮抗药桂利嗪桂利嗪(cinnarizine(cinnarizine

15、)和氟桂利嗪和氟桂利嗪(flunarizine(flunarizine)两药主要选择性舒张脑血管，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。思考题1.简述简述Ca2+拮抗药的药理作用及临床拮抗药的药理作用及临床 应用。应用。2.简述常用简述常用Ca2+拮抗药维拉帕米、硝拮抗药维拉帕米、硝苯地平、尼莫地平的作用特点。苯地平、尼莫地平的作用特点。伴有哮喘的心绞痛患者，宜选用下列哪些药物：A.硝酸甘油 B.硝苯地平C.单硝酸异山梨酯 D.普萘洛尔E.噻吗洛尔 在整体能抑制心脏但无受

16、体阻滞作用的抗心绞痛药是：A.普萘洛尔B.维拉帕米C.硝酸甘油D.酚妥拉明E.硝酸异山梨酯 伴有心动过速的心绞痛患者不宜选用以下哪种药物：A硝苯地平B普萘洛尔C地尔硫卓D维拉帕米E以上都不是 下列哪一种病症不是硝苯地平的适应症：A.稳定型心绞痛B.高血压C.变异型心绞痛D.高血压伴心绞痛E.脑血管病 关于硝苯地平的作用，下述哪一项是错误的：A.减慢心率，治疗窦性心动过速B.减少细胞内钙量C.降低血液粘滞度D.作用于L型钙通道1亚型E.几无频率依赖性 不属于钙拮抗药的是:A.维拉帕米B.硝苯地平C.苯扎贝特D.普尼拉明E.哌克昔林 高血压伴脑血管疾病的患者可选用：A尼群地平B硝苯地平C肼屈嗪D维拉帕米E尼莫地平 下述哪一种情况不属于硝苯地平的适应症：A 高血压B 稳定型心绞痛C 变异型心绞痛D 心功能不全E 心律失常