药品Ⅱ期临床试验方案体例格式

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1、药品II期临床试验方案体例格式第一部分药品II期临床试验方案体例格式一、方案指南：试验概览1. 题目封页2. 申办者研究者签字页3. 试验方案目录4. 试验方案摘要5. 试验研究流程图二、方案正文：试验方案题目1. 立题依据2. 试验背景3. 试验目的4. 试验设计4.1. 试验设计42病例数的估算（样本含量）4.3. 随机分组方法与设计4.4. 对照与参比4.5. 盲法的要求和设计5. 病例选择5.1. 诊断标准5.1.1. 西医诊断标准5.1.2. 中医辩证标准5.1.3. 症状、体征分级量化标准5.1.4. 西医病情程度分级标准5.1.5. 西医单一体征量化分级标准5.2. 纳入病例标准

2、5.3. 排除标准54退出试验病例标准5.5. 病例的脱落与处理5.5.1. 脱落的定义5.5.2. 脱落病例的处理5.5.3. 脱落病例原因的分析5.5.4. 剔除病例标准6. 治疗方案6.1. 药品的来源6.1.1. 试验药品6.1.2. 对照药品6.1.3. 导入期药品6.2. 药品的包装6.3. 药品的编码与标识64药品的分装与分配6.5. 服药方法6.5.1, 受试者的纳入方法，包括导入期的处理6.5.2, 治疗方法（试验药、对照药的名称、剂量、给药时间及方式等）6.6. 疗程与随访时间窗6.7. 合并用药6.7.1. 禁用药品和慎用药品6.7.2. 可同时使用药品6.7.3. 合并

3、用药的随访记录6.8. 药品的清点与依从性评估6.9. 试验药品的管理7. 观察项目7.1.一般体检项目7.2. 诊断性指标7.2.1. 疾病的诊断性指标7.2.2. 并发症的诊断指标7.2.3. 合并症的诊断指标7.3. 疗效性观察7.3.1. 主要指标7.32次要指标74安全性观察7.5.观察时点7.5.1. 症状体征7.52理化检査与检测项目8. 临床试验步骤（试验研究流程图）8.1. 试验前8.2. 试验期（治疗观察期）8.3. 试验后84多中心试验研究协调委员会9. 疗效与安全性评定标准9.1. 有效性评价9.1.1. 综合疗效评定9.1.2. 中医证候疗效评定9.1.3. 单一症状

4、或体征疗效评定9.1.4. 病理生理学和病理解剖学改善的评定9.2. 安全性评价标准10. 质量控制与质量保证（第二部分：试验管理设计）10.1. 质量控制10.1.1. 实验室的质控措施10.1.2. 研究单位和研究者的资质和资格10.1.3. 研究者的培训10.1.4. 保证受试者的依从性和研究者对试验方案的依从性10.1.5. 不良事件的跟踪、随访、记录与报告10.2. 质量保证10.2.1. 药物临床试验质量管理规范（GCP）和赫尔辛基宣言10.2.2. 临床试验方案10.2.3. 临床试验统计分析计划书10.2.4. 知情同意与知情同意书10.2.5. 伦理委员会与临床试验文件的审核

5、10.2.6. 建立多中心试验研究协调委员会10.2.7. 监查员监查试验研究工作10.2.8. 研究者建立健全各种试验机构和试验研究管理制度10.2.9. 申办者建立临床试验过程中相对应工作的标准操作规程（SOPs）11. 不良事件的记录与报告11.1. 定义11.1.1. 不良事件11.1.2. 严重不良事件11.1.3.不良反应11.2. 预期和非预期不良反应的范围11.3. 不良事件与相对应药物的因果关系判断11.4. 不良事件的处理11.4.1. 不良事件受试者的妥善处理11.4.2. 应急信件的拆阅与报告11.4.3. 不良事件的跟踪、随访、记录和报告12. 伦理原则与伦理委员会1

6、2丄临床试验开始前制定试验方案及其它相关文件经伦理委员会审批12.2. 临床试验开始前受试者经知情同意过程获得知情同意书12.3. 临床试验过程中出现任何不良事件均可得到有效的处理和随访，并向伦理委员会报告12.4. 保障受试者在试验研究过程中得到有效的治疗，尤其是危重受试者12.5. 随访未缓解的不良事件13. 数据管理13.1. 研究者数据的釆集、录入和报告132监査员对数据记录的监査13.3, 数据库建立及数据录入13.3.1. 建立数据库13.3.2, 格式病案（研究病例）进一步核查13.3.3. 数据录入13.3.4, 数据的审核13.4. 数据库的锁定13.5.总结与小结13.6.

7、 数据资料的存档规定14. 统计分析14.1. 统计计划书14.2. 开盲方法与人员14.3. 分析数据集的选择14.3.1, 符合方案数据集的分析14.3.2. 意向性分析14.4. 数据统计方法15. 期中分析研究16. 各方承担职责与论文发表的规定17. 临床试验任务的分配，预期进度17.1, 任务的分配17.2. 试验预期进度18. 结束与总结工作18.1. 格式病案(研究病例)及其它试验资料的验收与保存18.2. 资料的总结与小结19. 参考文献三、附录：1. 研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字2. 试验用药品的说明书样稿3. 试验研究标准操作规程(SOPs)4. 研究者手册5

8、. 知情同意书6. CRF表第二部分药品II期临床试验方案结构和内容要求一、方案概要1. 题目封页设计临床试验方案的首页，目的是让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。所以在方案首页上方除写有“XX药II期临床试验方案”夕卜，其下方有该项目的副标题，题目应能体现该项研究的试验药品和对照药品名称、治疗病证、设计类型和评价目的，如“以XX药为对照对XX药治疗X病证评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床试验。”此外首页上还应有申办者试验方案编号或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号；申办者单位名称；本次临床试验负责单位；试验方案的设计者；以及方案的制定和修改时间；统计计划设计者；方案审

9、签单位和版本日期等。2. 申办者研究者签字页本项目内容是为了体现研究工作的科学、公正、公平和公开的原则，同时保障在试验硏究过程中充分利用研究单位医疗资源保护受试者生命、健康和权益不受侵害，使试验研究工作遵循科学和道德的原则，充分体现赫尔辛基宣言受试者权力和义务。本项目内容应包括申办单位，负责人和监查员：主要研究者及其所在单位；并在研究声明后签名并注明日期。3. 试验方案目录方案目录是方案设计中指南性内容，通过对方案目录的学习，能够大体了解整个方案设计核心和主体，主要内容大多是方案中框架主体。4. 试验方案摘要如果方案目录是方案设计中指南性内容，那么试验方案摘要则是整个研究要点和环节的体现，其主

10、要内容是从合格受试者的选择、施加因素的控制和主要效应指标的观察和判定三个主要环节来设计。摘要内容主要有试验药物名称、试验题目、试验目的、受试人群、样本量、治疗方法、疗效指标和安全指标、统计方法、预期试验进度等。5. 试验研究流程图本项目内容是以方案实施过程中以试验研究（随访）时间窗为基点，所有数据和信息的观察、采集、录入、报告、核实和评估内容设计，要求以试验研究过程为主线，内容翔实,项目结构分解准确，时间性强，且具可操作性。二、方案正文试验方案题目除应表明“XX药II期临床试验方案”夕卜，其下方有该项目的副标题，题目应能体现该项研究的试验药品和对照药品名称，治疗病症、设计类型和评价目的，如“以

11、XX药为对照对XX药治疗X病证评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研究。”1. 立题依据本项内容旨在阐明该项试验研究符合法定程序，且试验方案的确立符合国家法规（合法性同时包含伦理学原则）和处方的功能、主治，并依据临床前基础研究资料和相关文献确定本方案（科学性）。一般包括国家食品药品监督管理局（SFDA）批文，国家和相关组织的法规条例以及试验药品概览。2. 试验背景扼要地叙述研究药物的研究背景、药物的组方、适合病症、非临床研究中有潜在意义（庁效性和安全性）的新发现、临床试验中与临床试验药品有关的新发现摘要、对人类己知的和潜在的风险和利益描述、国内外临床研究现状。3. 试验目的通过临床试验

12、来验证某一事先提出的假设，常常是有对照的验证性临床试验，其次通过本次试验还可得到一些探索性的结论，所以应明确规定本次试验的主要目的和次要目的是什么。对于针对主要目的的主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关领域已有公认的标准和准则，且其主要目的通常是只有一个。而描述次要目的的次要指标主要是对主要指标起支持和说明作用，也能够单独列出，但在整个试验研究设计中需要加以说明。有时主要指标是由多个指标组成的复合指标，并由多个指标量化复合而成，因其判断过程中多含有主观性成分，作为主要指标应慎重。4. 试验设计因为试验设计的具体内容将贯穿于试验方案的各个环节和步骤，而科学完整性和试验数据的可信性主要

13、取决于试验设计，试验设计应明确试验期间要测量的主要终点和次要终点，要实施试验方案的类型（平行设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等），随机化分组方法（完全随机化、分层随机化分组、配对或配伍随机化分组等）、盲法的形式和水平（单盲、双盲）及设计、是多中心试验还是单一中心试验。此外，需简述所治疗病证，各试验中心随机序号、承担病例数，疗程、给药途径及方法等。4.1试验设计采用平行对照、分层区组随机、双盲、多中心试验的设计方法。整个试验将由多个研究中心在不同地点根据同一方案、进行统一培训同步开始和结束临床试验工作。4. 1病例数（样本含量）样本含量的大小是根据试验的主要目标、试验设计类型、比较类型和统

14、计学原理来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即主要指标的性质（定量指标与定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误概率等，样本含量的具体计算方法以及计算过程中所需的统计量的估计值应根据预试验或文献资料结果计算，当根据统计公式估计的样本量低于药品注册管理办法中所要求的样本含量时，以药品注册管理办法为准，确定样本含晕：的计算方法依据应在试验方案中描述。确定样本方法的依据应在方案中详尽描述，然后根据样本量的大小，根据II期临床试验1：1的对照原则，各研究中心进行任务分配。4.3随机分组方法采用分层区组随机化方法，以确保各中心试验组与对照组的病例数相等，多采用SAS软

15、件分析系统产生与样本量对等的连续流水编号，且各研究中心的皆为1：1构成的样本数。同时产生各试验研究中心的随机号。4.4对照参比根据同类、公认、可比、择优的原则，选择对照药品，同时应提供对照药品的说明书。4. 5盲法的要求和设计因为有时试验药品和对照药品剂型、大小、剂量、颜色不同，所以常采用“双盲、双模拟”法进行双盲药品的准备，要求试验药品和对照药品的剂型、大小、剂量、颜色、气味相同。试验用药品（含对照药和安慰剂）由申办单位根据随机分配表和双盲原则生产、包装、提供、釆用两级盲法设计，第一级为各号所对应的组别；第二级为两处理组别所对应的代号（随机指定为A和B或X和Y）,随机密码表、分层因素、分段长

16、度由组长单位建立，两级盲底分别单独密封，各一式两份，两级盲底连同分层因素（随机的初值）、分段（区组的）长度等密封后一同分别存放于组长单位临床药理基地办公室和申办者，试验研充期间不得拆阅。同时临床试验的随机表和肓底必须有重新生成的能力。应急信件：每一编号的试验药物均有对应的应急信件，应急信件内装有该编号药物属何种类别药品的信签，以便在发生紧急情况下破盲用。应急信件应包括如下内容：信封上印有XXX药物临床试验应急信件、药品的编号及遇紧急状态下揭盲的规定，如拆阅，需注明拆阅者、中心负责人或临床药理基地负责人、拆阅日期、原因等，并在病例表中记录；信纸上印有XXX药物临床研究，药品编号及分组，信纸装入信

17、封后密封，随药物发往各研究中心，在试验研究结束后无论拆阅与否均统一回收：信纸上写明该药盒所放置的具体的药物名称，不良事件发生后拆阅时应记录的处理方法、釆用药品的名称、抢救科室、主要负责人及应立即汇报的单位、地址、联系电话等。5. 病例选择5.1诊断标准5.1.1西医诊断标准根据相关工具书记载的公认的疾病的诊断标准，要求其标准是现行最新的标准，并排除其类似的疾病。5.1.2中医辨证标准根据中药新药临床研究指导原则、国家中医药管理局制定的疾病中医诊断和疗效判定标准、国际或国内学术研究会议确定的标准和/或高等院校科教书参考制定。5.1.3症状、体征分级量化标准根据中药新药临床研究指导原则、国家中医药

18、管理局制定的疾病中医诊断和疗效判定标准、国际或国内学术研究会议确定的标准和/或高等院校科教书参考制定。5.1.4西医病情程度分级标准根据国际上或国内公认的工具书普通接受的标准，权威机构颁布实施、或全国性学术会议制定的标准确立，其标准原则上应公认、先进、可行。5.1.5西医单一体征量化分级标准根据国际上或国内公认的工具书或学术会议制定的标准确立。5.2纳入病例标准用清单的形式列出参加入选本次临床试验合格受试者的标准,包括疾病的诊断标准，（尽可能有定量的检测和检验指标的上下限），入选前受试者的相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如年龄、性别等，应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情

19、同意过程中应签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。5.3排除标准列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠、哺乳期等，容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等，另外，试验对象不应同时参加超过一个临床试验，试验前应用药物治疗的患者，符合入选标准的且经过导入期后仍符合入选条件者参加试验研究，否则视为排除病例。5.4退出试验病例标准如果研究者从医学的角度考虑受试者有必要中止试验，或受试者自己要求停止试验，受试者均能够中途退出临床试验，所以制定撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑。退出试验研究的标准：受试者因各种原因（含疗效不佳或无疗效）自行退出试验；因不良事

20、件尤其是严重不良反应受试者、主要研究者、伦理委员会、监查员和/或临床药理基地负责人、国家或当地药监局主管人员基于伦理道德考虑中止临床研究；因严重不良事件受试者因紧急抢救需紧急揭盲者；试验药品因缺乏疗效（含对某一或某些受试者缺乏疗效）尤其是针对危重疾病的试验研究时，或在试验研究中受试者出现病情加重迹象甚至紧急抢救者；研究违背试验方案；因研究者或受试者原因导致试验研究依从性降低，如研究者或受试者未严格遵循方案进行研究和及时记录相关信息，不符合试验入选标准而入组进行试验；应退出试验研究而继续进行试验者；受试者合并用药而未给予相对应处理和记录；试验药品未按规定发放、冋收、清点和记录者等；受试者因工作、

21、生活环境变动或因意外事故造成失访、但因发生意外事件如交通意外，死亡，骨折等应及时给予跟踪随访，判明与试验用药的因果关系；因知情同意过程不完善或无知情同意过程，未签订知情同意书又无令人信服的理由，经伦理委员会同意者/受试者临时撤回知情同意书者，试验过程中明显违背主研人的医嘱而私自加減药物者；危重病受试者经一段时间治疗后病情无好转者等；其它原因需中止试验者。5. 5病例的脱落与处理在临床试验方案中应明确脱落的定义，同时对脱落病例尽可能的进行随访，跟踪、记录与报告，对其脱落原因进行分析研究，并对其数据处理方法进行规定，同时填写治疗总结表和脱落原因分析表，并冋收其格式病案（研究病例）和CRF表。5.5

22、.1脱落的定义所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出试验研究，只要没有完成方案所规定的观察周期，均为脱落病例，未满1个疗程症状自行消失而停药者，不作为脱落病例。5.5.2脱落病例的处理当病例脱落后，研究者应采取多种形式如登门、预约随访、电话、信件等，尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所有评价项目。因过敏反应、不良事件、治疗无效而退出试验研究者，研究者应根据实际情况妥善安排受试者，以保障受试者的权益。填写门诊病历（住院病例观察表）及“脱落病例析因表填写门诊病历（住院病例观察表）及“治疗总结表”所有入选并己进入试验研究的受试者，无论是否脱落均应

23、保留各种源数据和源文件，既作留档，也是进行意向性分析（ITTAnalysis）所需。5.5.3脱落病例原因的分析对于脱落病例，必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种原因：即不良事件，缺乏疗效，违背试验方案、失访（包括受试者自行退出），被研充者或申办者中止和其它；如因不良事件而脱落者，经随访最终判断与试验药品存在因果关系，必须记录在CRF表中，并通知申办者。5. 5.4剔除病例标准剔除病例标准作为临床试验观察终点数据集确定的关键指标之一,它是对严重违背试验方案、受试者不配合随机化入组或随机化后未服用任何药物、受试者服用了违禁药物、受试者用药依从差、受试者违反了纳入/排除病例标准等的对试

24、验数据和信息一种审慎而科学的处理方法，它须在进行盲态审核时由主要研究者、数据管理员、统计分析专家和申办者共同讨论后作出决定。6. 治疗方案6.1药品的来源分别叙述试验药品和对照药品（含安慰剂）的药品名和化学名，成分组成、剂量规格、剂型、生产单位和批号，如果对照药品时安慰剂，应符合安慰剂（包装、制备）要求，所有试验药品均应有药检部门的检验报告。6.1.1试验药品对于试验药品，应是在中试条件下制备的制剂性质相对穏定、质量标准相对固定的产品，应与药理学试验、毒理学试验用药质量和稳定性相同的试验药品。6.1.2对照药品依据“同类、有效、可比、择优”的原则，选择试验用对照药品，且应提供相对应药品的说明书

25、，以供研究者参与。6.1.3导入期药品根据试验研究入选病例的条件和布药时间窗的设计，选择剂型相同、大小一致、口感相似、色泽相同的安慰剂作为导入期安慰剂，根据导入期的长短决定包装量的大小，并为此设计药品标签，说明产地、规格、使用说明和储存条件。6.2药品的包装药品的小包装材料、每个包装中所含药品的数量，及中包装和大（外）包装的规格，并根据试验药品的试验疗程的长短、随访（布药）时间窗的设计进行适当分装，如系双盲试验,且所用药物的剂量、剂型、大小、颜色及口感不同应釆用双盲双模拟技术，还应交代两组药物的组成，每一个包装上均应附有标签的内容包括药物的编号、药品的名称、数量、服法、贮存条件，并注明“仅供临

26、床研究用”和药品的生产单位和供应单位。6.3药品的编码与标识经适当分装的药品，一般先由生物统计学专业人员（在美国、欧洲联盟和日本等国度的试验中心是有申办者完成）用统计学软件根据整个试验研究用的样本量和试验中心数的多少及其它相关参数进行模拟产生相对应的随机数字和相对应的药物编码，依次对试验用药品（含对照药和安慰剂）进行分类编号、贴签，对于双盲试验用药，尚应准备相对应编码的应急信件，随机数字的产生应具有重现性，随机数的计算机程序和药品的编码作为盲底保存，建议保存在各试验申办者单位所在地省市药监局部门。药品的随机编盲是新药临床试验中的一个重要环节,建议应在申办者所在地药监局注册主管部门、生物统计专家

27、、申办者代表在场的前提下共同完成，对相对应程序给予记录，并妥善保存，条件允许的情况下可留有影像学资料。6. 4药品的分装与分配经过适当分装和编码的药品分一次或多次提供给研究单位,对于符合条件的受试者将按先后顺序随即分入试验组和对照组，整个试验过程中该药品编号和受试者的编码相一致，每一个受试者在就诊过程的相对应阶段只能得到充足一个治疗阶段服用的药品，此处应交代每一个试验阶段受试者将获得的药品的数最。每次随访发药时，观察医生应及时填写发放药品记录表。如系双盲给药，药品应一次提供给每一个研究中心，应急信件由研究中心负责人保存,并有申办单位妥善保存药品搬运清单。6.5服药方法6.5.1受试者的纳入方法

28、，包括导入期的处理试验正式启动后，研究者应对来诊的目标人群进行知情同意说明，在患者充分理解试验硏究过程并同意进行研究的前提下签署知情同意书，经初步筛选对符合入选条件的受试者填写格式病案（研究病例），确认符合条件的受试者根据试验研究的随访时间窗发放药品，对于进入试验研究前己服用同类药品的受试者应根据试验方案的要求，进行导入期的观察，导入期的长短应视观察的病种、使用的药物和该药品的己知的药代动力学研究确定，完成导入期观察并符合入组观察条件的受试者方可依顺序号进入试验研究，在导入期应密切观察受试者病情（症状、体征、理化检测指标）变化，对影响患者常规治疗和不适宜进行临床研究的患者及时排除，并给予妥善安

29、置。对于不良生活习惯影响药品规范研究的受试者亦应设置导入期，导入期的长短决定于试验的目的、试验的药品和适合病证。6.5.2治疗方法（试验药、对照药的名称、剂量、给药时间及方式等）即给药途径、剂量、给药次数、疗程及完成全部治疗后随访时间，临床试验视一个逻辑性、系统性的工程项目，尤其是剂量一一效应研究方面，应逐渐由小样本、严格选择受试者、小范围的探索性研究逐渐过渡到大样本、大范围、目标人群的试验研究，且前期研究是为后期研究提供设计和评价依据的过程。6.6疗程和随访时间窗整个临床试验过程中因为药物的作用性质、特点及整个试验研究周期的长度不同，申办者和/或研究者将整个试验研究划分为几个不同的相等时间阶

30、段即布药（随防）时间窗，以便及时而科学的采集，记录相对应阶段的试验数据和信息，并回收和清点试验研究药品和相对应阶段的原始文件，对下一步研究和治疗做出相对应评估判断。整个临床试验的时间窗的设计应能体现药品的作用性质、特点，其设计应以前期药品研究的基础数据和信息（如PK/PD研究、毒理学和或I期临床试验数据和信息）为依据，必要时应有预试验的数据和信息作为必要补充。6.7合并用药6.7.1禁用药品和慎用药品对试验研究过程中禁用药品和慎用药品做出明确规定，但对于危重受试者，应规定明确的退出条件，妥善安排受试者。6.7.2可同时使用药品在严格控制禁用药品的同时，应对试验研究过程中允许使用的药品亦做出相对

31、应规定，尤其是在试验研究过程中岀现相对应的急性症状和体征，如泌尿结石症治疗中出现的疼痛、尿道阻塞等的处理；高血压治疗过程中出现冠心病心绞痛等。6.7.3合并用药的随访记录对于临床试验过程中的合并用药，应给予相对应的分析和记录，尤其是在出现不良事件时的合并用药情况，应给予及时记录和报告。6.8药品的清点与依从性评估每次随访时，观察医生详尽记录受试者接受、服用和归还的药品的数量，用以判断受试者服药的依从性如何，必要时应列出计算依从性的公式，一般用药的依从性应在80120%。6. 9试验药品的管理研究用药由研究单位统一保存，并由专人负责，分批次发放给受试者，对试验用药品应有相对应的保存和管理程序，每

32、次分发、回收和清点药品的同时，应同时发放受试者用药记录卡，再次诊治时同剩余药品一并回收：同时将所有信息和数量一并录入药品发放、服用、回收记录表。7. 观察项目7.1一般体检项目包括生命体征，人口学、家族史，既往史、合并疾病与治疗史、现用药史与试验硏究相关的症状和体征等。7.2诊断性指标7.2.1疾病的诊断性指标对于入选病例应有的诊断指标，其中包括四诊指标、血液生化指标和特殊指标如免疫学检査、ECT等。7.2.2并发症的诊断指标对于试验研究过程中的并发症亦应有相对应的诊断指标，其中包括四诊指标、血液生化指标和特殊指标如免疫学检查、ECT等。7.2.3合并症的诊断指标对于试验研究过程中的合并症亦应

33、有相对应的诊断指标，其中包括四诊指标、血液生化指标和特殊指标如免疫学检查、ECT等。7.3疗效性观察7.3.1主要指标针对试验研究的主要目的应设置相对应的主要效应观察指标，以便更加准确的评定试验药物的性质和作用特点，而在一般情况下主要指标应是惟一的，且与药品的功能主治相关联的有效性变量。7.3.2次要指标为了更加准确地描述药品的性质和作用特点,有必要对药品临床试验观察的次要指标做出规定，能够起到对主要指标进行说明和支持作用，有时次要指标能够和主要指标完全无任何关系。7.4安全性观察除对一般指征进行系统观察外，尚应对基础研究过程中预期的不良反应进行观察，尤其是非预期的不良反应，并对不良事件进行因

34、果关系分析与评估。7.5观察时点指标观察的时点应包括基线点、试验终点、访视点、随访终点，时间窗是临床试验指标实际观察时点，试验方案（含对照品）的作用性质与作用特点确定观察时点之间的允许的时间范围，时间窗设计应根据试验药品试验研究的周期、试验研究指标的性质和正常时间间隔合理设计，使时间窗既能反映药物的作用特点和性质，又不浪费有限的医药卫生资源。7.5.1症状体征根据试验药品的作用特点和性质、作用靶器官、药代动力学的特征、毒理学研究结论及受试者用药周期的长短，决定观察随访的时间窗，以便既能客观评价临床症状、体征的变化,又不造成各种资源的浪费，同时以易为受试者和研究者所接受。7. 5.2理化检査与检

35、测项目理化检査与检测项目是临床试验原始文件的重要组成部分,也是客观评价药品有效性和安全性的重要信息和数据来源，所以完整、准确、可靠、一致的数据和信息源是临床试验成功的重要标志，所以应根据试验药品的作用特点和性质、作用靶器官、药代动力学的特征、毒理学研究结论及受试者用药周期的长短，决定观察随访的时间窗。8. 临床试验步骤（试验研究流程图）8.1试验前临床试验前应包括临床试验准备阶段和启动临床试验阶段两方面的工作，此阶段的工作应包括试验研究用品（药品、文件、研究;人员和设备、培训）的准备、发放、确认；受试者的筛选和入选；药品的导入期；模拟首批受试者；知情同意和知情同意书；8. 2试验期（治疗观察期

36、）试验研究过程中应根据试验研究周期的长短，确定随访（布药）时间点，同时及时收集、记录和报告受试者的信息和数据，同时回收、清点试验研究用品和临床试验产生的新的试验文件、资料，确保试验研究数据和信息的及时、一致、完整、可靠和准确。对不良事件尤其是严重不良事件应妥善安置受试者，及时跟踪、随访、记录利报告，并妥善保存原始记录。8.3试验后及时、完整的回收试验用品，和试验研究过程中产生的新的原始文件和记录，回收完整的CRF表、知情同意书等，妥善安置受试者，对尚未缓解的不戍事件继续给予跟踪、随访、记录和报告。8.4多中心试验研究协调委员会多中心试验研究是当前和将来一段时间内药品临床试验的趋势，因为多个中心

37、在同一时间、遵循同一方案、经过统一培训、在不同地点进行同一试验研充，故而在试验研充过程中会存在很多不可控的因素，加强多中心研究工作协调和监查员监査工作是多中心试验研究工作顺利实施的有力保障，所以，多中心试验协调委员会便应运而生。多中心协调委员会的主要职责是保证试验研究工作的一致性、可行性、可靠性和完整性。9. 疗效和安全性评定标准9.1有效性评价9.1.1综合疗效评定综合疗效评定是药品临床试验和药品大样本循证医学研究中常用的评定指标，除规范、己被证明、科学和客观的综合评定指标外，一般不提倡使用综合疗效评定，尤其是一些组合指标的疗效评定方法。9.1.2中医证候疗效评定中医证候观察是中药新药临床试

38、验的重点内容之一，也是中药新药研究的技术关键。为了提高评价证候疗效的客观性，较多采用以证候计分的形式进行评定疗效，具体就是引用前述证候半定量计分的方法，以可用于疗效评定的征象构成综合指标，观察治疗前后的变化，进行加权的计算，通常釆用尼莫地平法进行计算。在评价证候疗效时，对不同病种间同一证候和同一疾病不同证候间的比较时，应注意病种间的均衡性。9.1.3单一症状或体征疗效评定单一症状、体征的临床疗效评定，越来越多的受到临床研究工作者的推崇，尤其是针对主要研究目的和次要目的的指标的观察和评定，更能客观的反映药品的性质和作用特点。9. 1.4病理生理学和病理解剖学改善的评定为了客观反映疗效的内在机制,

39、近年来越来越多的药品研究中使用病理生理学和病理解剖学的研究方法来评价药品的临床疗效，药品的作用机制研究己深入到组织学和分子生物学水平。9. 2安全性评价标准-般釆用公认的4级评定标准执行。10, 质量控制与质量保证10.1质量控制10.1.1实验室的质控措施各参研医院实验室要建立实验室检测项目指标的标准操作规程和质量控制程序。各参研医院的各项实验室检测项目必须釆用国家法定的计量单位。实验室检测项目必须填写齐全，有送检医师、检验师和复核人签字，除大便常规、B超、CT等诊断外，其它实验室项目必须打印，打印内容包括日期、检测项目、结果及其正常范围。在试验研究开始前，各中心须将各医院的实验室名称、实验

40、室主任名称及实验室检査项目正常值范围表交组长单位和申办者各一份，且应保持各试验中心实验室正常值的一致性，若在试验期间，上述项目有变化，请及时通知组长单位和申办者，并说明项目及项目范围变化情况，若有正常值变化，请说明理由和变化范围，与以往正常值的换算关系等，并及时向组长单位和申办者提交一份新实验室正常值范围表，并提供新实验室的生效日期。10.1.2研究单位和研究者的资质和资格试验研究参加单位必须是国家食品药品监督管理局（SFDA）临床药理研究基地，或在国家食品药品监督管理局（SFDA）注册登记的医院，研究项目所在科室具备相对应的人员、设备和急救设施，参加研究人员须经过国家GCP法规和相关方案的培

41、训，所有设备均有技术监督部门的技监证书，表明其工作状态良好，且在试验研究过程中研究者应相对固定，对于中途更换研究者应在培训后加入本研究，并重新更换XX药品II期临床试验参研人员联络表。10.1.3研究者的培训临床试验开始前，须通过临床试验方案培训的研究人员方可参加临床试验工作，保证临床试验参加人员对临床试验方案有一致的理解，从合格的受试者的选择、施加因素的控制和效应指标的观察和评定三个主要环节保障试验方案和受试者依从性，同时保障受试者的安全、权益和健康的不受侵害，尤其是在发生不良事件时受试者可得到及时的诊治和相对应的经济补偿，对严重不良事件除及时救治受试者外，尚应积极跟踪随访、记录和向相关部门

42、报告。10. 1.4保证受试者的依从性和研究者对试验方案的依从性研究者耐心向受试者做好知情同意说明，使其对试验研究过程和在其过程中须配合的义务，从而积极地配合试验研究工作，如遵从医嘱按时服药，和填写受试者用药记录卡；对剩余药品及时归还；按时就诊等。釆用记数法监控受试者依从性，要求其公式为：受试者用药依从性=（实际用药量/应该用药量）X100%；实际用量=发药量一（剩余归还量+丢失量）；应该服药量=试验疗程（天）X每天服用量。除监控受试者试验用药的依从性外，还应对受试者合并用药的情况进行详细记录和分析，同时对合并用药正、负两方面的影响做出评估，以便对III、IV期临床试验方案的设计提出建议。研究

43、者对试验方案的依从性，是指在试验研究过程中研究者严格遵从试验方案及相关法规开展临床试验工作，其依从性主要体现在合格受试者的选择、施加因素的控制和效应指标的测量和评价三个主要环节。主要包括：严格遵守试验方案和法规，无重大违反试验方案事件；选择了合格的受试者参加试验研究，并签定知情同意书；接受了合理的治疗，其施加因素（含试验用药，合并用药）以及其它措施（运动、理疗、饮食、康复疗法）等所产生的一切效应均可测量、评估和判断，且标准客观、可信、科学和可行；严格依随机化顺序入组合格的受试者进行试验观察和记录;不良事件尤其是严重不良事件均给予及时地处理、记录和报告；试验研究严格遵守标准操作规程（SOP）；试

44、验研究设计遵照随机化和盲法原则设计减少试验研究的偏倚和I、II类错误的出现机会；数据管理和统计处理严格遵守标准操作规程：试验研究（含数据管理和统计处理）过程中，随机化和盲法的执行情况。10. 1.5不良事件的跟踪、随访、记录与报告受试者一旦发生不良事件，应及时通知研究者或到研究中心医院诊治，研究者应对所发生的不良事件给予跟踪处理、随访和记录，并对产生不良事件的原因和与试验药物因果关系进行评估分析，对于严重不良事件除做好上述工作外，尚应将不良事件于24小时内报告国家食品药品监督管理局（SFDA）、申办者和各研究中心。10.2质量保证10.2.1药物临床试验质量管理规范（GCP）赫尔辛基宣言药物临

45、床试验质量管理规范（GCP）和赫尔辛基宣言是保障临床试验科学和道徳原则的法律支持，也是临床试验法律和法规指南，参与临床试验的任何人员（尤其是申办者或申办者派出的监査、稽査人员）发现的任何与药物临床试验质量管理规范（GCP）和赫尔辛基宣言相违背的行为和临床处理都有权指正，尤其是当受试者的权益得不到保障和保护时，有权中止试验研究;。10.2.2临床试验方案是临床试验的指导性文件，是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料收集、记录、报告和进行临床试验统计分析的重要依据，同时又是临床申报新药的正式文件之一，科学、周密的试验方案又是保障临床试验能否取得成功的

46、基础和重要条件。同时也是临床试验质量控制和质量保证的重要文件。10.2.3临床试验统计分析计划书临床试验统计分析计划书是在合格的受试者的选择、施加因素的控制和效应指标的观察和评定三个主要环节临床试验质量管理数据保障。10.2.4知情同意与知情同意书是保证在临床试验过程中保障和保护受试者的安全、权益和健康的试验文件之一，即任何临床试验工作均是建立在不损害受试者的健康和权益为前提。10.2.5伦理委员会与临床试验文件的审核它与知情同意书是保护受试者权益两个重要保障，伦理委员会不但对临床试验文件进行审核，而且也对临床试验过程中对试验方案的依从性、受试者权益的保护和保障措施，尤其是在发生严重不应事件后

47、对受试者及时处理、跟踪、随访进行稽查，以确保试验研究在科学和道德原则指导下进行。10.2.6建立多中心试验研究协调委员会由各中心临床专家组成多中心试验研究协调委员会,负责多中心试验研究的协调和组织工作，建立组织、定期沟通、协调关系、发现问题、协商一致、组织实施、记录报告。并加强与监査员的沟通，协调与申办者的关系。10.2.7监査员监查试验研究工作监查员监査工作是多中心试验研究的重要保障之一，监查工作不但能够提高试验研究的研究者方案依从性和受试者用药依从性，保护受试者的安全、权益和健康；而且加强硏充者和申办者的沟通和交流。保障整个研究流程的信息畅通无阻，使整个试验研究确保在不同地点执行同一方案、

48、同一标准操作规程在同一时间开展试验研究工作。10. 2.8建立健全各种试验机构和试验研究管理制度国家药品临床研究基地建立机构和完善各种规章制度，同时对基地科室人员加强GCP法规和相关药政政策的培训，以保障药品试验研究工作得以顺利进行。10. 2.9建立临床试验过程中相对应工作的标准操作规程（SOPs）建立各种试验研究机构和试验研究过程每一研究程序的标准操作规程（SOPs）是申办者和CRO组织的一项不可推脱的职责，并在实际试验研究工作中实施和完善，使整个试验研究工作程序化、制度化、标准化和格式化。11. 不良事件的记录与报告H.1定义11.1.1不良事件11.1.2严重不良事件11.1.3不良反

49、应11. 2预期和非预期不良反应的范围11. 3不良事件与相对应药物的因果关系判断以上内容详见“不良事件记录、报告标准操作规程（SOPs）”项11.4不良事件的处理11.4.1不良事件受试者的妥善处理观察、记录与报告：研究者应向受试者说明，要求受试者如实反映用药后的病情变化，医生避免诱导性提问，在观察疗效的同时，应密切注意不良反应和非预期不良反应和毒副作用的发生（包括症状、体征、实验室检查）。对试验研究期间出现的不良事件，应将其症状、体征、程度、出现时间、持续时间、处理措施、治疗反应等详尽记录于格式病案（研究病例），评价其与试验药品的因果关系，签名并注明日期。试验期间出现严重不良事件，应在24

50、小时内或不迟于第2个工作日口头通知申办者，并填写“严重不良事件报告表”，书面向当地省级药监部门，国家食品药品监督管理局（SFDA）和各研究中心，申办者立即通知各参研单位并保证满足所有法律法规要求报告的程序。H.4.2应急信件的拆阅与报告随药品下发的应急信件只有在该受试者发生严重不良事件时，需立即查明所需药品的种类，由研究单位的主要研究者向中心负责人报告后拆阅，即紧急揭盲，一旦揭盲，该受试者将被中止试验，并做脱落病例处理，同时将处理结果通知监査员，并在格式病案（研究病例）中详述理由、日期并签字，为了揭盲程序的公正、客观、公开，揭盲时最好研充中心负责人和/或临床药理基地负责人在场，并严格遵守设盲试

51、验的揭盲操作程序（SOP）。受试者的处理：发现不良事件，观察医师可根据病情决定是否中止观察，出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取措施，保护受试者的安全，所有不良事件都理应追踪随访，详细记录处理过程及结果，直到得到妥善解决或病情稳定，若理化检査异常者应追踪随访至正常，追踪随访的方式能够根据不良事件的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通信等多种形式。11. 4.3不良事件的跟踪、随访、记录和报告所有不良事件均应及时釆取相对应的处理措施，并将处理结果记录于格式病案（研究病例），并根据病情的轻重、受试者与家庭远近和该研究中心的医疗专长不同，分别釆用不同的跟踪随访方式，直至病情缓解或结果正常。对

52、于严重不良事件还应及时向相关部门汇报，并继续跟踪随访尚未缓解的不良事件的受试者。12. 伦理原则与伦理委员会12. 1临床试验开始前制定试验方案及其它相关文件经伦理委员会审批12. 2临床试验开始前受试者经知情同意过程获得知情同意书12. 3临床试验过程中出现任何不良事件均可得到有效的处理和随访12.4保障受试者在试验研究过程中得到有效的治疗，尤其是危重受试者12. 5随访未缓解的不良事件13. 数据管理13. 1研究者数据的釆集、录入和报告全部病例均按本方案规定，认真填写，受试者就诊时由主研医生及时书写格式病案（研究病例），所有项目均需填写，不得空项和漏项（无记录的空格划斜线），住院病人病案

53、号如实填写。格式病案（研究病例）作为原始记录，做任何记录更正时只能划线，旁注后改正的数据,说明理由，并由研究者签名并注明口期，不得擦涂，覆盖原始记录。依布药（随访）时间窗进行各项检查、采集、录入和报告受试者信息和数据，且原始实验文件应齐全，及时将检查结论录入格式病案（研究病例），并将理化检查单粘贴在格式病案（研究病例）上。对化验结果治疗前正常而治疗后异常而不能以病情恶化解释的检验项目数据，须加以核实、其检，岌检后仍不正常的项目，填写不良事件表，并随访至正常。13. 2监査员对数据记录的监査13. 3数据库建立及数据录入13.3.1建立数据库13.3.2格式病案（研究病例）进一步核査13.3.3

54、数据录入对数据录人员培训后进行数据录入，釆用双份录入法，由两人独立完成。13.3.4数据的比较与检查对两人独立完成的数据库数据釆用SAS核査功能进行每一项目的核对，报告不一致的数值和信息，然后逐项核对原始调査表，予以更正，再随机抽出10份病案与数据库中的数据进行人工比较，以确保为数据库中的数据与试验研究结果相一致。13.4数据的锁定统计分析前的盲态审核（BlindReview）,除进行上述的数据审核外，还要由主要研究者、生物统计学家、数据管理员和申办者共同进一步讨论和确认试验方案中的主要内容和统计分析计划书，盲态审核经确认后进行锁定数据（DaaLocked）,统计分析计划书同时锁定。13.5总

55、结与小结组长单位完成临床试验的资料统计工作，组长单位将各参研单位的资料统计结果和小结格式文本交由各参研单位确认并作为撰写“临床试验小结”的依据，完成后的小结报告盖章后交组长单位1份和申办单位若干份，组长单位负责完成“临床试验总结”，盖章后交申办单位若干份。13. 6数据资料的存档规定组长单位在总结结束后负责将原始门诊病历（住院病例观察表）返还各参研医院。“电子病例报告表”由组长单位负责归档，原始门诊病例（含住院病例报告表）、知情同意书、受试者服药记录卡、临床试验用药使用记录表由各参研医院负责归档，各参研医院基地办公室确认上述资料己经归档后，在“电子病例报告表”封面上盖章，并将封面页交还组长单位

56、。14. 统计分析14.1统计计划书组长单位统计室承担统计分析任务，并参与从试验设计、实施至分析总结的全过程，试验方案完成经IEC批准后由组长单位负责协调建立数据库和制定统计分析计划书，并与中期会议提交主要研究者、生物统计学家、数据管理员和申办者讨论通过，以确定如下内容：分析数据集的选择，资料统计方法等。14.2开盲方法与人员开盲程序分为两级，统计分析前即锁定数据（DataLocked）后进行第一次开盲，确定每位受试者的用药编号属于A、B中的哪一组，然后做统计分析，完成统计分析后并写出统计分析报告后，再进行第二次开盲，宣布A、B对应的组别。开盲地点：组长单位所在地，参加开盲人员：申办者或申办者

57、的委托人、组长单位临床药理基地负责人、主要研究负责人、统计负责人。14.3分析数据集的选择14.3.1安全性评价数据集(Safetyset)凡是随机化后至少服用过一次试验药物的且至少有一次安全性评价的受试者，均应进行安全性评价。14.3.2符合方案数据集的分析采用PP分析即符合方案集分析(Per-protocolAnalysis)对能够按照方案完成规定所有要求的病例资料进行统计分析，即符合试验方案(用药依从性在80120%之间)，试验期间未服用过禁用药物，数据完整的受试者，该分析方法对违反试验方案的病例，如依从性差、失访或使用了禁用药品的病例，则不予列入，但在不良反应发生率计算时应包括在内。1

58、4.3.2意向性分析主要疗效指标的最终评价同时进行ITT分析即意向性分W(Intendon-To-TreatAnalysis),对经随机入组的全部病例进行统计分析，未能完成全部临床试验观察的病例资料，将最后一次观察结果结转(Last-observation-Carry-Forward)到试验最终，各组在终点时评价疗效的受试者数与试验开始时保持一致。14. 4数据统计方法统计分析时先检查各个中心完成的例数、病例脱落情况；然后进行两组病例入选时人口统计学及基线各有关特征的分析，考察组间的可比性；疗效评价包括疗效指标的确定，以及组间疗效的比较；安全性评价包括实验室指标和临床不良反应的统计。统计剔除病

59、例标准：不符合入选病例标准；一次药品投放后未能随访到数据和信息者；随机化后信息和数据缺失严重者；病人符合退出标准，但没有退出；病人接受已剔除的同步治疗；病人接受错误的治疗和不正确的剂量。临床试验所产生的数据和信息的变量以均数、标准差、中位数、或百分数、最大值和最小值表示，对变量分布进行正态检验，服从正态分布时，组内治疗前后比较用配对t检验；试验组和对照组前后变化值之间比较釆用t检验；组间比较若考虑协变量的影响用协方差分析(Analysisofcovariance)：必要时釆用非参数统计分析方法；两组分类指标的比较用四表格X?检验，必要时用Fisher精确概率法；等级指标自身前后的比较用Wilc

60、oxon符号秩和检验(WilcoxonsSignedrankTest),两组间等级指标的比较用Wilcoxon秩和检验(WilcoxonsrankSumTest)：多组等级指标的比较用Kruskall-Wallis秩和检验；两分类指标及等级指标的比较若考虑到中心或其它因素的影响，则釆用CMHX2检验(Cochran-Mantel-haenszelStatistics)o所有统计计算用SAS统计分析系统进行处理，统计分析检验用双侧检验，给出检验统计量及其对应的P值，用Fisher精确概率法时直接计算出P值，以PW0.05作为有显著性统计学意义，以PW0.01作为有高度显著性统计学意义。15. 期

61、中分析研究因为期中分析是药品申办企业对试验研究监控的一个重要方式，加之期中分析需要在揭盲状态下进行，因对在进行的试验会产生I类错误，因而对于需要期中分析的临床试验，应在临床试验方案中对期中分析的目的、分析涉及的受试者的样本的大小、分析方法、统计学要求、分析参加人员、盲态的控制和减小I类误差的措施等都做出详尽说明。期中分析应是一个完全可信的过程，所有参与试验研究的人员都应对这种分析的结果保持盲态，所以在试验方案中制定一个包含期中分析目的、步骤、程序、方法和结论评估的统计分析计划是完全必要的。必要时成立独立数据监视委员会（IndependentDataMomitoringCommittee,IDM

62、C）来独立完成数据统计分析工作。16. 各方承担职责与论文发表的规定申办者、研究者、研究负责单位、参加研究单位均须切实按照药物临床试验质量管理规范及本方案的规定，承担相对应的职责。论文发表规定：试验结束后，组长单位有权以论文形式发表本临床试验总结报告，各研究单位的研究者享有论文署名权。17. 临床试验任务的分配，预期进度17.1任务的分配根据统计学计算出试验研究所需的样本量，根据样本量的大小和研究中心的数量分配试验研究任务，并随机分配其中心随机号码和试验任务随机号码。17. 2试验预期进度根据试验研究任务量的大小、试验研究中心的数目、本研究涉及病种的发病率和季节性分布和试验研究疗程的长短等，初

63、步确定试验研究进度。并对试验研究的准备工作、试验研究的启动、试验研究的过程管理和中期协调会（第二次临床试验工作会议）等做出相对应的安排。18. 结束与总结工作18. 1格式病案（研究病例）及其它试验资料的验收与保存每一位受试者观察疗程结束后，研究者应在3个工作日内将格式病案（研究病例）、知情同意书、受试者用药记录卡，及X片或CT片等源文件和源数据交本单位负责人一并保存。监査员和各单位负责人按本方案要求，审核己完成试验研究的原始格式病案（研究病例）和临床试验资料并签字。监査员定期将己完成的原始格式病案（研究病例）密封包装交组长单位基地办公室，并办理交接手续。18.2资料的总结与小结试验研究结束后召开第三次临床试验工作会议，对临床试验工作总结框架进行讨论，并由组长单位完成数据录入、审核、监査、盲态审核、数据锁定、统计计划方案锁定、一次开盲、数据统计，二次开盲、建立“电子病例报告表格”，完成统计报告，最终将小结数据和小结格式交由各研究中心，以此为基础完成“临床试验小结报告”，组长单位完成“临床试验总结报告”，并将所有原始资料和原始文件由各中心分别保存。