药物合成反应5

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1、2022-12-2第五章 缩合反应2022-12-2 定义：定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。子的反应称为缩合反应。用途：用途：形成新的碳形成新的碳-碳键或碳碳键或碳-杂键杂键 反应类型：反应类型：-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应,-环氧烷基化反应环氧烷基化反应环加成反应环加成反应亚甲基化反应亚甲基化反应2022-12-2第一节第一节 醛酮化合物之间的缩

2、合一、羟醛缩合反应 含有-活泼氢的醛或酮，在碱或酸催化下，与另一分子醛或酮进行相互作用，形成-羟基醛或酮，然后失去一分子水，得到、-不饱和醛或酮，这类反应即为羟醛缩合反应。酸催化常用催化剂为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、阳离子交换树脂、Lewis酸；碱催化常用催化剂有氢氧化钾(钠)、乙醇钠、叔丁醇铝、碳酸钾等，一般根据反应物的活性，选择适当的催化剂。2022-12-21、醛或酮的自身缩合 利用该反应可制备各种、-不饱和羰基化合物。+5NaOH10%CH3COHCH2CHOHCH3CHOCH2CHOH2022-12-2机理：机理：CH3CHO+OHCH2CHO慢H2OCH2CHOCHCH3O快CH3C

3、HO+H2O快CH2CHOCHCH3OHCH3CH CH2CHO+OH2022-12-2活性：酮活性：酮 BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5XC COOC2H5R1R2CHCOOC2H5XR1XCH2COOC2H5CH3CHO+BrCH2COOC2H5Zn/(CH3O)3B/THFr.t.CH3CH CH2COOC2H5OH(95%)2022-12-2除除Zn以外，还可用以外，还可用Mg、Li、Al等金属等金属如：如：CH2COOC2H5C6H5CHOHHNSi(CH3)32+LiCH2COOC2H5-78THF+-78THFLiCH2COOC2H5LiNSi(CH3)32C6H

4、5CHOCH3COOC2H5CHCOOC4H9tC(C6H5)2OHCH3+(C6H5)2COCH3CHCOOC4H9tBrMg+(81%)(91%)2022-12-2Reformatsky的应用的应用 合成合成-羟基羧酸酯羟基羧酸酯 合成合成-羟基羧酸羟基羧酸 醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一2022-12-2CHOCHCOOC2H5BrR+Zn/PhH/Et2OCH CHCOOC2H5OHRH2OCH CCOOC2H5R还原CH2CHCH2OHR氧化CH2CHCHOR2022-12-2二、氯甲基化反应和氨甲基化反应二、氯甲基化反应和氨甲基化反应 1.Blanc氯甲基化反应氯

5、甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或或AlCl3或质子酸处或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。氯甲基化反应。ArHHCHOHClZnCl2ArCH2ClH2O+供电子基取代有利于反应进行；吸电子基取代不利于反应进行。供电子基取代有利于反应进行；吸电子基取代不利于反应进行。2022-12-2为芳环的亲电取代反应为芳环的亲电取代反应COCH3OHClCH2CH2ClCOCH3OHClCH2HCHO/HClCOCH3OH25302022-12-2ArCH2Cl可转化为：可转化为：ArCH2OH,Ar

6、CH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)及延长碳链及延长碳链2022-12-2CH2ClKCNCH2(COOC2H5)2/EtOCH2CNCH2COOHCH2ClCH2CH(COOC2H5)2CH2CH2COOH2022-12-22.Mannich氨甲基化反应氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物氨基酮类化合物(常称为常称为Mannich碱碱)的反应称为的反应称为Mannich氨甲基化反应。氨甲基化反应。.HCl+RCOC

7、H2CH2NCH3CH3H2O.HClHNCH3CH3HCHORCOCH32022-12-2.HCl+RCOCH2CH2NCH3CH3H2O.HClHNCH3CH3HCHORCOCH32022-12-2含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨胺可以是：仲胺、伯胺及氨2022-12-2机理：机理：H+R2N CH2+H+HCHORCH2NR2CH2NR2RHH

8、2OR2NCH2R2NCH2OHR2NH亲电取代反应亲电取代反应2022-12-2NCH3OH,CO2NCH3OCOOHCOOH+-2pH=5COOHCOOHOH2NCH3CH2CH2CHOCHO(90%)2022-12-23040NH(CH3)2NHHOAcNHCH2N(CH3)2+HCHO+(95%)2022-12-2用途用途制备制备C-氨甲基化产物氨甲基化产物Michael 加成的反应物加成的反应物转化转化(如亲核试剂置换如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物制备多一个碳的同系物2022-12-2NHCH2COOHHCl/H2ONCH2CNNaCN/H2O/EtOHNHCH2N(CH3)2

9、(70%)2022-12-2OH(CH3)2NHOHCH2N(CH3)2H2/Ni,EtOH+HCHO+OHCH3(42%)2022-12-2三、其他缩合反应三、其他缩合反应1.Wittig羰基成烯反应羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。试剂。2022-12-2C OR3R4(R)3PC

10、R1R2+CR3R4R2R1C(R)3PO+R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官 能团的芳基和烷基等。能团的芳基和烷基等。2022-12-2C OR3R4(C6H5)3PCR1R2+CR3R4R2R1C(C6H5)3PO(C6H5)3POCR1R2R4R3CR4R3CR2R1C+(C6H5)3PO2022-12-2Wittig反应的特点：反应的特点：羰基被碳羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类碳双键代替形成立体专一性的烯类 和和-不饱和醛或酮反应，一般不发生不饱

11、和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素维生素A等的合成等的合成 合成的双键能位于在能量不利的位置合成的双键能位于在能量不利的位置2022-12-22.Darzens缩水甘油酸酯的合成反应缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下和醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成卤代酯缩合生成,-环氧环氧羧酸酯羧酸酯(缩水甘油酸酯缩水甘油酸酯)的反应称为的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合缩水甘油酸酯的合成反应。成反应。2022-12-2+ROHNaXC CRRR2OCOOC2H5+RONaR2C

12、HCOOC2H5XC ORRCHRRCR2OCO2C CRRR2OCOOH水解2022-12-23.Diels-Alder反应反应 含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应加成，形成六员环状化合物的反应称为称为Diels-Alder反应。该反应易进行且反应速度快，应反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。2022-12-2RR1+R1RR1为吸电子基有利：为吸电子基有利：如如-CHO,-COR

13、,-COOR,-CN等等R为供电子基有利为供电子基有利2022-12-2顺式加成顺式加成:HHPhPh+OOOCCOOHHPhPhHHO2022-12-2内向加成内向加成:HHHHOOO+OOO+2022-12-24、普尔金(Perkin)反应2022-12-25.克脑文盖尔(Knoevenagel)反应n醛或酮在弱碱性(胺，吡啶或氨)催化剂存在下，与具有活泼H的化合物，例如丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、氰乙酸酯等，发生缩合反应，生成相应的、-不饱和化合物，这一反应称为克脑文盖尔(Knoevenagel)反应：2022-12-26.克莱森(Claisen)酯缩合反应n在碱催化剂存在下，具有-H的酯与

14、另一相同或不相同的酯羰基进行缩合，脱去一分子醇，生成、-酮酸酯的反应称为克莱森(Claisen)酯缩合反应：n常用的催化剂为醇钠。具有两个、-H的酯用醇钠处理，一般都可以顺利发生酯缩合，通式是：2022-12-22022-12-2菊酸酯的合成 n天然杀虫剂除虫菊酯的组分，二氯乙烯基二甲基环丙烷羧酸，在结构上，类似菊酸。在合成时，可以通过“1，3消去反应”生成环丙烷。2022-12-2(2)1+2环加成制备环丙烷n大多数涉及卡宾对烯键的加成。如果乙炔用于这种反应，可以得到环丙烯衍生物。相应的溴乙烯或乙酸烯醇酯可以制取杂原子取代的环丙烷或乙烯基环丙烷。2022-12-2合成环丙烷所需的卡宾的合成方

15、法n卤代烃用强碱进行-消除，脱去卤化氢；n重氮化合物用铜催化分解；n偕二碘化物通过还原消除碘等。n一般在反应物(烯烃)存在下，当即形成卡宾中间体，一旦形成，迅速与烯反应：2022-12-2另外制备环丙烷的方法n一是利用两个卤素原子连在C1，C3上用锌粉脱卤素，可得环丙烷；n另一方法是利用硫内翁盐对、不饱和羰基化合物的加成。未被活化的双键不与硫内翁盐反应，由于CS键的长度超常，硫原子相对远离于与它相连的碳原子。所以在这些反应中，主体位阻的重要性不大。2022-12-22、四元环衍生物n1，3二卤代烷对活性亚甲基化合物进行分子内烷基化，例如在强碱下，丙二酸酯与1，3二溴丙烷成环，生成环丁烷衍生物。

16、2022-12-23、五元环化合物 n用含有醛、酮和酯等双官能团直链状化合物，如己二酸酯在碱（如乙醇钠）的作用下进行分子内的Clainsen缩合称为Dieckman反应，得到环戊酮-2-二甲酸乙酯。2022-12-24、环己烷和环己烯衍生物n（1）Diels-Alder反应（4十2）环加成反应n Diels-Alder反应具有高度的立体选择性（顺式加成)，是合成环己烷的最有效反应之一：2022-12-2（2）Robinson增环反应n活泼亚甲基化合物与、不饱和酮、酯、腈等起Michael反应，继之起醇醛缩合反应称之为Robinson增环反应。在合成六元环烃，特别在甾体化合物有重要作用。2022

17、-12-2（3）金属有机化合物催化的环化反应2022-12-2(4)苯环稠合的五元和六元环化合物n利用多聚磷酸使 或芳基烷酸起分子内的Friedel-Crafts反应，可以容易地合成2，3-二氢-1-茚酮和-四氢萘酮。n例如：雌性激素的重要原料6甲氧基2四氢萘酮的合成。2022-12-2第三节 杂环化合物的合成n合成杂环化合物的方法很多，一般将杂环化合物解剖成两部分，用一些常用的加成、缩合等反应，由两个开链化合物合成。n一、五元杂环化合物合成n1、呋喃由糠醛去羰基或由1，4-二酮制得。n糠醛可用农副产品稻糠、玉米芯处理得到。2022-12-22、噻吩环合成n噻吩用丁烷与硫，丁烯与二氧化硫在高温

18、下反应制得。n1，4-二酮与五硫化二磷一起加热缩合，则生成噻吩环。2022-12-23、吡咯环合成n呋喃与氨高温反应合成吡咯：n1，4-二羰基化合物与氨、碳酸铵、芳胺等许多含氮化合物反应生成相应的吡咯或吡咯取代物。2022-12-24、咪唑、吡唑、噻唑、恶唑合成n含有两个以上杂原子的五元环体系叫唑，重要的有咪唑、吡唑、噻唑、恶唑。它们的合成方法同合成呋喃和噻吩方法类似。n由1，3二羰基化合物与肼或羟胺反应，可以合成吡唑和异恶唑环等1，2唑。2022-12-2二、六元杂环化合物合成n1、吡啶及其衍生物的合成n用途最广的为汉茨施(Hantzsch)合成法n即用两分子-酮酸酯和一分子醛及一分子氨进行

19、缩合，得到二氢吡啶化合物，经氧化脱氢后得吡啶衍生物：2022-12-22、喹啉及其衍生物的合成nSkiup合成法：将芳伯胺或取代的芳伯胺与、不饱和醛酮进行加成、缩合及脱氢反应：2022-12-2异喹啉的合成n邻苯二甲酰亚胺或由苯并吡喃盐环等转换：2022-12-2Picter-Spengler合成法n由-苯乙胺与醛酮反应生成亚胺，再在酸催化下环化为异喹啉的反应：2022-12-2Pomeranz-Fritsh合成法n由芳醛或芳酮与氨基乙醛的缩醛反应，生成胺，再环化成喹啉的反应:2022-12-23、二嗪n含有两个氮原子的六元杂环化合物统称为二嗪。有三个异构体：两个氮原子互为邻、间、对位，分别称为哒嗪，嘧啶和吡嗪。2022-12-24、其他六元杂环化合物n恶嗪是其中研究得最为广泛：2022-12-2药物三氟丙嗪合成