医学统计学实验设计.ppt

《医学统计学实验设计.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学统计学实验设计.ppt（90页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、统计研究设计 调查研究 实验研究 临床试验 动物实验 实验研究设计 张菊英 主要内容 实验研究设计的原则 实验研究设计的内容 常用的设计类型 临床试验设计 统计研究设计 根据对研究对象是否进行干预分为： 调查研究 ： 客观地反映事物的实际情况，未加任何 干预措施。 实验研究 ： 根据研究目的主动加以干预措施，控制 非试验因素的干扰，回答研究假设所提出的问 题。 实验研究设计 根据研究对象不同又可分为 动物实验研究 (animal experiment design) 以实验动物和实验样品为对象 临床试验 (clinical trial design) 以患者为对象 现场试验 (field tr

2、ial) 以自然人群为对象 实验设计的基本原则 贯彻三原则是控制误差和偏倚的重要措施 对照原则 随机化原则 重复原则 设立对照 控制实验中其它非实验影响因素和偏倚不可缺 少的重要手段 。 根据研究目的设立恰当的对照 安慰剂对照 空白对照 实验对照 标准对照 自身对照 实例 1976年某单位报告果胶驱铅的疗效观察。 30 名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗铅测 得尿铅均数为 0.116mg/L，血铅均数为 1.81mg/L。服用果胶 20天后再测，尿铅均数 降为 0.087mg/L，血铅均数降为 0.73mg/L。说 明果胶有较好的驱铅作用。 实例 “樟柳碱治疗偏头痛型血管性头痛的疗效观察 ”

3、 对 4种类型、病程从 0.5 32年不等的 80例患者， 在头痛各期均只给樟柳碱治疗，但给药途径和 剂量不同。治疗发作期的 63例患者中，显效 42 例、有效 16例、无效 5例；间歇期的 35例患者 种，显效 19例、有效 16例。对连续用药 8 32 天的 24例患者随访，随访时间 0.5 1年者 6例， 1 1.5年者 18例。结果：显效 10例、有效 12例、 无效 2例。据此认为 “ 樟柳碱不仅对偏头痛各 期均有效，且远期效果也较满意。 ” 随机化原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同 等的机会被抽取或分配到实验组和对照组 目的 : 随机纳入，减少偏倚干扰，排除分配误差，保

4、 证可比性 方法 : 根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计 算机随机、配对随机、分层随机、区组随机 随机化 (Randomization) 随机抽样 随机分配 实验顺序随机 二者区别与联系 重复原则 指在相同实验条件下进行多次实验或观察 广义来讲 ,重复主要包括以下两方面 : 对多个受试对象进行实验 对同一受试对象进行重复观测 均衡的原则 对非试验因素的条件加以控制，使试验组的非处 理因素和对照组的非处理因素均衡一致 应尽量设立同期对照 (concurrent control)或平行 对照 (parallel control) 1. 交叉均衡 例 某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预防效

5、果，设计时在城市某工厂选择工人 100名服用该 中草药，在农村选择某乡农民 100名作对照，不 服用此药。结果是城市慢性支气管炎患者明显较 少，而农村慢性支气管炎患者增加，由此得出该 中草药有防治慢性支气管炎的作用。 修改 将城市 100名工人分成两组： 50名服用中草药， 50名不服用 将农村 100名农民分成两组： 50名服用中草药， 50名不服用 2.分层均衡 欲进行 4种处理后受试者皮肤温度变化的比较 每日 1 种处理的设计 试验日期 受试者数 处理 第 1 天 8 A 第 2 天 8 B 第 3 天 8 C 第 4 天 8 D 修改后 每日 4 种处理的设计 处理 试验 日期 A B

6、 C D 第 1 天 2 2 2 2 第 2 天 2 2 2 2 第 3 天 2 2 2 2 第 4 天 2 2 2 2 实验设计的基本内容 实验设计的基本内容 建立研究假设 明确受试对象的范围和数量 确立处理因素 明确观察指标 确定实验设计的类型 控制误差和偏倚 建立研究假设 根据研究目的确定研究假设 : 主要问题 (primary question) 一项研究所要解决的问题 ， 也就是实验的目的 次要问题 (secondary question) 用于补充说明及完善研究问题 主要问题 塞克硝唑胶囊治疗牙周炎是否有效及安全性如何 ？ 次要问题 对于不同年龄段患者的疗效是否不同 ？ 受试对象的

7、依从性如何 ？ 现以塞克硝唑胶囊治疗牙周炎为例 明确受试对象范围和数量 规定适宜进入试验的研究对象的标准 纳入标准 (inclusion criteria) 排除标准 (exclusion criteria) 受试对象应满足的两个基本条件 对处理因素敏感 反应必须稳定 其次 ,为使研究结果具有普遍性和推广价值 ,须 保证受试对象的同质性 (homogeneity)和代表性。 应注意纳入那些对处理因素的效应反映灵敏 的患者 ， 排除无反应对象的干扰 ; 应排除可能受到处理措施损害的特殊人群 ; 纳入标准和排除标准应当用条文明确规定 ， 成为书面形式 ， 并让所有参与研究的医务工 作者都知道 ，

8、以便认真执行 。 确定选入标准应注意的问题 实例 入选标准 是 否 1 、 年龄 18 65 岁，性别不限 2 、 签署书面知情同意书 3 、 临床检查诊断为中 、重度牙周炎 的患者（包括慢 性牙周炎和侵袭性牙周 炎），并经中医辨证符合肾虚火旺型者，在肾虚火旺症候积分表中至少出 现主症 1 项，次症 1 项者。 4 、 排除 标 准 是 否 1 、 三度松动牙或在试验过程中可能拔除的牙不作为指数牙 2 、 孕妇及哺乳期妇女 3 、 血液疾病者 4 、 肾功能不全，血肌酐 1 78 m ol / L 者 ，肾功能 B U N 7.1m m ol / L 者 5 、 肝脏疾病者， A L T 或

9、A ST 超过正常值上限的 1.5 倍 6 、 心功能不全，心功能 3 - 4 级者 7 、糖尿病，空腹血糖值超出正常血糖值上限 8 、甲状腺功能亢进患者 9 、 既往有免疫系统疾病病史的患者 10 、 全身疾病如溃疡性结肠 炎、 C r oh n s 病、 B eh cet s 病 剔 除 标 准 在试验开始或进行过程中，若发现不适合纳入 标准或应当排除的病例，则应剔除，否则将会影响 今后的统计分析，实际上是排除标准的完善与补充。 如在试验开始后发现化验结果、某种特殊检查 结果不符合纳入标准等 。 明确受试对象的数量 就是估计样本含量，一般根据主要观测指标来 确定 样本含量过小，统计推断效能

10、低 样本含量过大，增加研究成本 确立处理因素 处理因素又称受试因素，是研究者根据研究 目的而施加给受试对象的特定实验措施 (如 试验中给予的某种试验药物，实行某种手术 等 ) 非处理因素，如 :混杂因素 (confounder) 分清处理因素和非处理因素 处理因素应当标准化： 使处理因素在整个试验 过程中应始终如一，保持不变 确定处理因素时应当注意以下几点 明确观察指标 指标的选择应当注意以下几点 客观性较强 准确度和精密度 灵敏度和特异度 控制误差和偏倚 任何实验研究结果均可能受两种因素的影响 真正由于处理因素作用的影响 各种误差和偏倚 (bias) 的干扰 误差（ error） 概念： 试

11、验中的原始数据与真实值之差 误差的分类 非随机误差 随机误差 非随机误差 非随机误差又可分为两种： 非系统误差 ：在试验过程中研究者由于偶然的失 误造成的误差 ， 这种误差亦称为过失误差 系统误差 ：系统误差的值是恒定不变的 ， 或者是 按一定的规律变化 随机误差 概念：是无规律性 、 不恒定的随机性变化的 误差 ， 亦称偶然误差 ， 抽样误差就是其中的 一种随机误差不可避免可为正或负 ， 无一定 规律性 有些随机误差可能被认识而加以控制 偏倚 (bias) 概念：偏倚是指在临床试验中由于某些非试验因 素的干扰所形成的系统误差，并歪曲了处理因素 的真实效果 偏倚是一种系统误差 偏倚只能进行控制

12、而不可能完全避免 实验中可能出现的偏倚 根据偏倚所来源的实验阶段 ,可将其分为： 选择性偏倚 (selection bias) 测量性偏倚 (measurement bias) 混杂性偏倚 (confounding bias) 选择性偏倚 概念 ： 由于纳入观察对象的方法不正确 而产生的偏倚。 防止选择性偏倚的措施： 正确拟定观察对象的纳入和排除标准 采用分层分配的方法 正确设立对照 贯彻随机化原则 测量性偏倚 概念： 在实验过程中对研究对象进行观察或测量时产 生的偏倚 。 常见的测量性偏倚 占染 (contamination) 干扰 (co-intervention) 依从 (complia

13、nce)和非依从 (noncompliance) 失访 (lost to follow-up) 检查和诊断结果的不一致 (disagreement) 观察记录的失误 防止测量偏倚的措施 盲法 (blind method) 签定临床试验合同 检查试验对象的依从性 注意医德 定期检查研究记录 评价判断的一致性 混杂性偏倚 (confounding bias) 在数据分析阶段，由于某些非试验因素与试 验因素同时并存影响到实验结果，这种由非 处理因素造成的偏倚，即混杂偏倚，简称混 杂 防止混杂偏倚的措施 分层 贯彻随机化原则 配伍组设计 标准化法 Mantel-Haenszel卡方检验 协方差分析 2

14、 HM 常用的设计方法 常用的实验设计类型 完全随机设计 (completely randomized design) 配对设计 (paired design) 随机区组设计 (randomized block design) 交叉设计 (cross-over design) 析因设计 (factorial design) 序贯试验 (sequential trial) 完全随机设计 平衡设计 (balanced design) 非平衡设计 (unbalanced design) 完全随机设计方案示意图 纳入标准 排除标准 研究总体 随机化 受试对象 实验组 对照组 完全随机化分组三大步骤 编

15、号 取随机数 确定组别 随机分配表 必须利用随机化的工具 随机分配表 利用计算机软件产生随机分配表：最常用也 符合要求的理想方法 例 将体重相近的 15只雌性小白鼠随机等分到 A、 B、 C三组 。 先将小白鼠按体重从 1 15编号 再从随机数字表 (附表 1)中任一行 ,如第 20行最 左端开始横向连续取 15个两位数字 按随机数从小到大的顺序编序号 ,如果随机数 相同 ,则先出现的为小 事先设定规则 :序号 1 5对应的小白鼠分为 A 组 ,序号 6 10对应的小白鼠分为 B组 ,序号 11 15对应的小白鼠分为 C组 分组结果 :第 1,3,10,12,15号小白鼠分到 A组 ;第 2,

16、4,9,13,14号小白鼠分到 B组 ;第 5,6,7,8,11号小白 鼠分到 C组 。 编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 随机数 38 64 43 59 98 98 77 87 68 07 91 51 67 6 2 44 序 号 2 8 3 6 14 15 11 12 10 1 13 5 9 7 4 分 组 A B A B C C C C B A C A B B A 配对设计 (paired design ) 将受试对象按一定条件配成对子 ， 再将每对中 的两个受试对象随机分配到两个不同的处理组 . 配对的因素应为可能影响实验结果的主要混杂 因素

17、。 配对设计的应用 将两个条件相同或相近的受试对象配成对子 , 两个体分别随机接受两种不同的处理 同一受试对象的两个部分配成对子 ,分别随机 接受两种不同的处理 同一受试对象接受两种不同的处理 自身前后配对，即将同一受试对象，接受某种 处理之前和接受该处理之后视为配对 例 将符合实验要求的 14只小鼠 ,按照月龄和体 重相近的原则配成 7对 ,试进行随机化分组 . 先将 7对小鼠按体重从小到大的顺序编号。再从随机数 字表 (附表 1)中任一行，如第 11行最左端开始横向连续 取 14个两位数字。事先规定，每一对中，随机数较小者 序号为 1，对应于 A组，随机数较大者序号为 2，对应于 B组。分

18、配结果如下 对子 编号 1 2 3 4 5 6 7 动物编号 1 .1 1. 2 2. 1 2. 2 3. 1 3. 2 4. 1 4. 2 5. 1 5. 2 6. 1 6. 2 7. 1 7. 2 随机数 57 35 27 33 72 24 53 63 94 09 41 10 76 47 序号 2 1 1 2 2 1 1 2 2 1 2 1 2 1 组别 B A A B B A A B B A B A B A 随机区组设计 (randomized block design) 亦称配伍组设计 。 通常做法是将受试对象按性 质 (如动物的性别 、 体重 ， 患者的性别 、 年龄 、 病情等非处

19、理因素 )相同或相近分为 b个区组 (或称配伍组 )， 然后将每个区组中的 k个受试 对象随机分配到 k个处理组 。 可见 ， 随机区组设计实际上是配对设计的 扩展 ， 配对设计中每对是两个受试对象 ， 而随机区组设计中每个区组是两个以上的 受试对象 设计时应遵循 “ 区组内差别越小越好 ， 区 组间差别越大越好 ” 的原则 例 16只大鼠 ， 根据分层因素将其分为 4个区组 ， 每组 4 只大鼠 ， 分别接受 A、 B、 C、 D四种处理 。 先将 16只大鼠按某种顺序编号 。 再从随机数字表 (附表 1)中任一行 ， 如第 36行最左端开始横向连续 取 16个两位数字 。 再将每一区组内的

20、四个随机数字由小到大排序 。 事先规定 ， 序号 1, 2, 3, 4分别对应于 A， B， C， D四个处理组 。 由下表可知 ， 对于区组 1， 编号为 1.1, 1.2, 1.3, 1.4号的大鼠分别对应于 A、 D、 B、 C四个处理组 ， 余类推 。 区组编号 1 2 3 4 动物 编号 1 .1 1. 2 1. 3 1. 4 2. 1 2. 2 2. 3 2. 4 3. 1 3. 2 3. 3 3. 4 4. 1 4. 2 4. 3 4. 4 随机数 04 31 17 21 56 33 73 99 19 87 26 72 39 27 67 53 序 号 1 4 2 3 2 1 3

21、4 1 4 2 3 2 1 4 3 组别 A D B C B A C D A D B C B A D C 随机区组设计的 16只大鼠随机分组的结果 交叉设计 (cross-over design) 交叉设计是一种特殊的自身对照设计 。 它按 事先设计好的实验次序 ， 在各个时期对受试对 象先后实施各种处理 ， 以比较处理组间的差异 。 交义设计的方法 首先将条件相近的观察对象配对 ， 再随机分配 决定其中之一先采用处理方式 A或 B；另一对 象则先用 B再用 A。 结果使一半对象先接受 A， 再接受 B；另一半则相反；两种处理方式交叉 进行 。 处理方式 A B 同一对 1号对象 2号对象 先

22、 (A) 先 (B) 后 (A) 后 (B) 交叉设计的基本前提是各种处理方式不能相互影 响，即受试对象在接受第二种处理时，不能有前 一种处理的剩余效应 (carry-over effects)。 交叉设计的优点 节约样本含量 能够控制个体差异和时间差异对处理因素的影 响 ， 故效率较高 在临床试验中 ， 每个受试对象均接受了各种处 理 (如试验药和对照药 )， 因此均等地考虑了每 个患者的利益 交叉设计的缺点 每个处理的持续时间不能太长 当受试对象的状态发生根本变化时，如死亡、 治愈等，后一阶段的处理将无法进行 受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成 该阶段及其以后的数据缺失，增加统计分析

23、的 困难 交叉设计的注意事项 尽可能采用盲法 ， 以提高受试对象的依从性 ， 避免偏倚 不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病研究 在观察过程中 ， 应尽量保持条件的可比性 析因设计 在实验研究中 ， 许多实验因素之间往往是相互影响 的 ， 有时当一种因素的质或量发生改变时 ， 另一种 因素的效应也随之发生改变 ， 此时析因设计 (factorial design)是一种十分有用的设计 。 不仅可以检验两因素各水平之间的差异 ， 还可以检 验两因素间的交互作用 。 若两因素间存在交互作用 ， 甲因素的水平改变时 ， 乙因素的效应也相应有所改变 。 例 为探讨贝那普利联合应用氯沙坦是否可预 防环孢

24、素 A的慢性肾毒性 ， 两种药物的单独 效应如何 ， 何者为优 ， 它们之间有无交互作 用 。 将 60只 SD大鼠皮下注射环孢素 A， 然后随机 分为 4组 ， 分别接受以下四种处理方式： 贝那普利和氯沙坦灌胃 氯沙坦灌胃 贝那普利灌胃 生理盐水灌胃 60只 SD大鼠按照下表的方式分配 氯沙坦 贝那普利 用 不用 合计 用 15 15 30 不用 15 15 30 合计 30 30 60 2 2析因设计模式 处理因素 B 处理因素 A b 1 b 2 a 1 a 1 b 1 a 1 b 2 a 2 a 2 b 1 a 2 b 2 若两种处理因素无交互作用，两药的治疗效果 相互独立，则在采用贝

25、那普利和氯沙坦的联合 方案时，不会影响各自的疗效 若两者有交互作用，两药并用将会比单独使用 时的疗效更好或更差 析因设计的优缺点 优点在于其全面、高效性 其缺点为工作量较大，析因设计的处理数 (各 水平的组合数 )等于各因素水平数的乘积 案例分析 案例 3-1 “硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭”对 59例难治性心力衰竭按血压高低分为 A、 B组，在原始治疗基 础上，给予硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗。结果： A组有效率为 86.7%， B组有效率为 65.5%， A组有效率显著优 于 B组 (P0.05)。据此认为“硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联 合治疗难治性心力衰竭有良好

26、的效果，治疗中观察到血压高 的心衰比血压低或正常的心衰控制效果好”。 问题： （ 1）该研究是否设立了对照组？若有，为何种对照？ （ 2）采用该试验设计能否达到研究目的？ 案例 3-2 “消溃止痛汤治疗消化性溃疡疗效观察”一文， 作者拟对病例进行随机分组，“两组病例的选 择采用双盲法，每 3位患者中前 2位为治疗组病 例。后 1位为对照组病例”。治疗组：用消溃 止痛汤；对照组：服用雷尼替丁胶囊。结论： 治疗组疗效明显优于对照组。 问题： （ 1）该研究的分组是否贯彻了随机化原则？ （ 2）该研究能否实现双盲？试述其原因。 案例 3-3 “ 中西医结合治疗急性支气管肺炎 31例疗效观察”一 文，

27、观察病例 62例，随机分为 2组。对照组 31例，采用 西药常规治疗，根据病情选用药物；治疗组 31例，在对 照组治疗基础上，加中药达原饮加减方治疗。结果：治 愈率治疗组为 87.1%，对照组为 64.5%，差异有显著性 (P0.05)结论：中西医结合治疗急性支气管肺炎疗效确 切。 问题： （ 1）该设计有无对照？如有，属何种类型？ （ 2）该设计的治疗组与对照组的设置有无不 妥？若有，存在的主要问题是什么？ 案例 3-4 “壮医目诊诊断消化性溃疡 120例观察”一文，对 电子目镜确诊的 120例消化性溃疡患者进行目 诊，确认的阳性例数为 97例，故结论为：壮医 目诊与电子胃镜的诊断符合率高达

28、 80. 83%。 问题： （ 1）该设计有无对照？如有，属何种类型？ （ 2）该结论有无不妥？若有，存在的主要问 题是什么？ 案例 3-5 “注射用头孢他啶治疗肺癌术后感染的临床对照研 究”一文，采用随机平行对照试验的方案，对甲、 乙两厂生产的注射用头孢他啶治疗肺癌术后感染 的疗效进行比较，其中实验组 (甲厂 )100例，对照 组 (乙厂 )100例，结果实验组和对照组有效率分别 为 96%、 93%，经检验，二者无显著性差异 (P0.05)。结论认为二者临床疗效相似。 问题： （ 1）该文所用假设检验方法是否正确？其计算 有无错误？ （ 2）该文结论是否正确？若要得出此结论，应 采用什么样

29、的统计方法？ 准确度 (accuracy)是观察值与真值的接近程度 精密度 (precision)是在重复观察时，观察值与其 均数的接近程度 灵敏度 (sensitivity)反映其检出真阳性的能力， 灵敏度高的指标能将处理因素的效应比较敏感 地显示出来 特异度 (specificity)反映其鉴别真阴性的能力， 特异度高的指标不易受混杂因素的干扰 占染 (contamination) 对照组的患者接受试验组的处理措施 ， 提高了对 照组的有效率 ， 结果造成了试验组和对照组间差 异缩小的假象 干扰 (co-intervention) 试验组从试验外接受了对试验因素有效的药物或 措施 （ 非处理措施 ） ， 提高了试验组的有效率 ， 其结果是扩大了试验组和对照组之间的差异 。