传染病学教学资料隐球菌病病

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1、 ()（7年制）年制）广西医科大学广西医科大学 传染病学教研室传染病学教研室 苏明华苏明华 教授教授 2016.11.25苏明华苏明华 简介简介 从事教学工作从事教学工作24年年 主任医师（教授），硕士研究生导师主任医师（教授），硕士研究生导师 中华医学会肝病学会终末期肝病、药肝学组委员中华医学会肝病学会终末期肝病、药肝学组委员 中华医学会广西感染病学分会常委、秘书中华医学会广西感染病学分会常委、秘书 广西艾滋病治疗专家组成员广西艾滋病治疗专家组成员 2002、2008、2012年获我校优秀教师称号年获我校优秀教师称号 获广西科技进步二等奖、三等奖各获广西科技进步二等奖、三等奖各1项，广西卫生

2、项，广西卫生适宜技术适宜技术 一等奖、二等奖各一等奖、二等奖各1项项 参与项目：国家参与项目：国家“十一五十一五”重大课题重大课题慢性乙肝慢性乙肝的优化治疗的优化治疗3项项 国内外杂志发表论文国内外杂志发表论文50余篇余篇casecase患者，男性，患者，男性，38岁，农民岁，农民主诉：头痛主诉：头痛1月余月余 患者患者1月多前开始出现头痛，开始以前额为主，休月多前开始出现头痛，开始以前额为主，休息后可缓解，过后又出现，不伴发热，恶心，呕吐息后可缓解，过后又出现，不伴发热，恶心，呕吐等不适。未处理，等不适。未处理，10多天前头痛较前明显，呈持多天前头痛较前明显，呈持续性，休息后不能缓解，在当地

3、按续性，休息后不能缓解，在当地按“上感上感”处理无处理无好转，头痛加重，伴呕吐、发热，体温好转，头痛加重，伴呕吐、发热，体温38左右。左右。病后体重无减轻，大小便无异常。病后体重无减轻，大小便无异常。过去史：无特殊过去史：无特殊 个人史：无特殊个人史：无特殊 家族史：无特殊家族史：无特殊一、一、SUMMARIZE-1SUMMARIZE-1新型隐球菌病（新型隐球菌病（cryptococcosis neoformans）是由新型隐球菌引起的一种深部真菌病，可累及脑膜、肺、皮肤、骨骼系统和血液等器官和部位一、一、SUMMARIZE-2SUMMARIZE-2 隐球菌病（隐球菌病（Cryptococco

4、sis）是在是在1894-1896年由年由Busse 和和Buschke首先发现，并以此命名。首先发现，并以此命名。我国在我国在1948年首例报告。年首例报告。一、一、SUMMARIZE-3SUMMARIZE-3临床特点临床特点clinical characteristic 多见于艾滋病等免疫力低下人群多见于艾滋病等免疫力低下人群 新型隐球菌性脑膜炎为最常见的临床类型新型隐球菌性脑膜炎为最常见的临床类型 肺新型隐球菌病也较多见肺新型隐球菌病也较多见一、一、SUMMARIZE-4SUMMARIZE-4临床特点临床特点clinical characteristicCNS cryptococcosi

5、sCNS cryptococcosis 慢性或亚急性起病，剧慢性或亚急性起病，剧烈头痛，脑膜刺激征阳烈头痛，脑膜刺激征阳性，脑积液压力明显升性，脑积液压力明显升高，呈浆液性改变。高，呈浆液性改变。lung cryptococcosislung cryptococcosis慢性咳嗽、咳少量粘液痰慢性咳嗽、咳少量粘液痰或血痰、胸痛或血痰、胸痛(chest(chest pain)pain)、低热、乏力、低热、乏力(fatigue)(fatigue)及体重减轻，少及体重减轻，少数病例呈急性肺炎表现数病例呈急性肺炎表现二、二、Etiology-1Etiology-1隐球菌病属隐球菌病属(cryptoco

6、ccus)(cryptococcus)包括：包括：新型隐球菌新型隐球菌 （人隐球菌病的主要（人隐球菌病的主要菌）菌）浅白隐球菌浅白隐球菌 罗伦特隐球菌罗伦特隐球菌二、二、Etiology-2Etiology-2Characteristic of Cryptococcus Characteristic of Cryptococcus：外观呈圆形或卵圆形，直径外观呈圆形或卵圆形，直径5 512m12m，能保留革兰染色；菌体为宽厚的荚膜所包能保留革兰染色；菌体为宽厚的荚膜所包 裹裹(主要的毒力因子主要的毒力因子)，不形成菌丝，不形成菌丝，以出芽方式生长。以出芽方式生长。二、二、Etiology-2E

7、tiology-2二、二、EtiologyEtiology图示多核巨细胞内隐球菌，大小不等，细胞壁厚薄不一，红染。PAS染色 1000X隐球菌隐球菌隐球菌隐球菌组织内的隐球菌组织内的隐球菌隐球菌隐球菌二、二、Etiology-3Etiology-3serological type serological type：根据其荚膜根据其荚膜(capsule)(capsule)抗原性的不同，抗原性的不同，新型隐球菌有新型隐球菌有A A、B B、C C、D D及及ADAD五个血清型。五个血清型。国内以国内以A A型居多，次为型居多，次为B B型和型和D D型，未见型，未见C C型。型。A、D、AD为新型

8、变种，B、C为盖特变种二、二、Etiology-4Etiology-4Characteristic of Cryptococcus Characteristic of Cryptococcus：新型隐球菌在新型隐球菌在3737时葡萄糖蛋白胨琼脂培养时葡萄糖蛋白胨琼脂培养 基上生长，新型变种几天可生长，盖特变种生基上生长，新型变种几天可生长，盖特变种生长慢，非致病性均生长不良或不生长长慢，非致病性均生长不良或不生长 三、三、EpidemiologyEpidemiology 近几年来，由于广谱抗菌素、器官移近几年来，由于广谱抗菌素、器官移植、免疫抑制剂的广泛应用，以及一植、免疫抑制剂的广泛应用，以

9、及一些严重疾病如艾滋病等增多，使隐球菌些严重疾病如艾滋病等增多，使隐球菌病的发生率大大提高。病的发生率大大提高。三、三、Epidemiology新型隐球菌存在新型隐球菌存在于土壤、腐烂的于土壤、腐烂的水果、鸽粪、健水果、鸽粪、健康人的皮肤及动康人的皮肤及动物身体中物身体中鸽子是重要传鸽子是重要传染源染源但主要是但主要是A、D型型（新型变种），热（新型变种），热带带 及亚热带的土壤及亚热带的土壤中并无中并无B、C型（盖型（盖特变种），其传染特变种），其传染源待明确。源待明确。传染源传染源source of infection三、三、EpidemiologyEpidemiology 传播途径传播途

10、径Route of transmissionRoute of transmission 吸入空气中的孢子（主要途径）吸入空气中的孢子（主要途径）创伤性皮肤接种创伤性皮肤接种 消化道传播消化道传播（未证实动物与人或人与人之间传播未证实动物与人或人与人之间传播）三、三、EpidemiologyEpidemiology人群易感性人群易感性(Susceptible population)Susceptible population)正常人体一般具有抵抗正常人体一般具有抵抗新型隐球菌病的防御能力新型隐球菌病的防御能力 免疫功能异常及慢性病者（糖尿病、肾衰、肝硬化、恶性淋免疫功能异常及慢性病者（糖尿病、肾

11、衰、肝硬化、恶性淋巴瘤、巴瘤、SLESLE、白血病、器官移植）、白血病、器官移植）长期用广谱抗生素、皮质激素治疗、免疫抑制剂的病人长期用广谱抗生素、皮质激素治疗、免疫抑制剂的病人 隐球菌感染已成为隐球菌感染已成为AIDSAIDS患者死亡的首要原因患者死亡的首要原因三、三、EpidemiologyEpidemiology流行病学特征流行病学特征(Epidemiologic feature)呈世界分布，在非艾滋病患者以青壮呈世界分布，在非艾滋病患者以青壮年多见。男：女年多见。男：女 约约3:13:1，高度散发。，高度散发。无明显的种族和职业发病倾向无明显的种族和职业发病倾向 （目前仍未阐明）：（目

12、前仍未阐明）：Cryptococcus lung （T T淋巴）机体的防御功能淋巴）机体的防御功能 中性粒细胞中性粒细胞 巨噬细胞巨噬细胞 （补体，（补体，-INF-INF，TNF,IL-8,IL-12TNF,IL-8,IL-12）新型隐球菌（毒力因子）免疫抑制作用新型隐球菌（毒力因子）免疫抑制作用 肺部侵袭灶肺部侵袭灶 血血 中枢神经系统中枢神经系统 (缺乏补体、抗隐球菌因子、炎症细胞、儿茶酚胺缺乏补体、抗隐球菌因子、炎症细胞、儿茶酚胺)病理解剖病理解剖 central nerve system：脑膜炎(meningitis)，脑膜增厚，以颅底明显 蛛网膜下腔有大量的新型隐球菌的胶胨样物，脑

13、膜脑组织可粘连，可出现血管内膜炎、形成肉芽肿。病理解剖病理解剖 Lung（自限性感染病灶）：（自限性感染病灶）：forepart(早期早期)：白黄色胶胨样病灶：白黄色胶胨样病灶 afternoon(晚期晚期)：大小不等的肉芽肿：大小不等的肉芽肿 靠近胸膜，中心可坏死液化形成空洞，靠近胸膜，中心可坏死液化形成空洞，内有隐球菌。内有隐球菌。病理解剖病理解剖 皮肤：皮肤：小丘疹、斑疹、形成溃疡小丘疹、斑疹、形成溃疡 骨骼：骨骼：溶骨性病变，冷脓肿溶骨性病变，冷脓肿Clinical manifestationsLatent periodLatent period：数周至数年不等数周至数年不等（一）（一

14、）CNS cryptococcosisCNS cryptococcosis新型隐球菌脑膜炎最常见新型隐球菌脑膜炎最常见 起病缓慢，有起病缓慢，有头痛头痛(Headache),(Headache),（首发（首发85.3%85.3%）呕吐）呕吐(vomit)(vomit)，神智改变神智改变(Mental status change)(Mental status change)，可有，可有发热发热(fever)(fever)（早期发（早期发热多不规则，以低一中度发热多见），严重病人可有视力减退甚至热多不规则，以低一中度发热多见），严重病人可有视力减退甚至失明，累及脑实质可有淡漠，意识障碍，抽搐或偏瘫

15、，出现病理征。失明，累及脑实质可有淡漠，意识障碍，抽搐或偏瘫，出现病理征。体检：体检：颈强直颈强直(Stiff neck)(Stiff neck)，视乳头水肿，克氏征阳性，视乳头水肿，克氏征阳性 Clinical manifestations（一）（一）CNS cryptococcosisCNS cryptococcosis 艾滋病患者继发中枢神经系统新型隐球菌病，艾滋病患者继发中枢神经系统新型隐球菌病，发热和抽搐比无免疫抑制的患者更常见发热和抽搐比无免疫抑制的患者更常见。（二）（二）lung cryptococcosislung cryptococcosis（15%5g 80%5g 80%患

16、者发生永久性肾损害，低患者发生永久性肾损害，低K K血症、氮质血症常见血症、氮质血症常见 （6 6）神经毒性：）神经毒性：(7(7）心脏毒性：）心脏毒性：目前用二性霉素目前用二性霉素B B和氟胞嘧啶联合为首选和氟胞嘧啶联合为首选 二性霉素二性霉素B B的疗程的疗程 疗程总剂量尚无定论。一般认为不少于疗程总剂量尚无定论。一般认为不少于3g3g或或csf csf 中隐球菌转阴中隐球菌转阴 后，再用后，再用1-2g 1-2g，以减少复发的可能性，以减少复发的可能性，效果不佳可予以鞘内用药每次效果不佳可予以鞘内用药每次0.1-1.0mg0.1-1.0mg，并加地米松，并加地米松1-2 mg 1-2 m

17、g iv iv慢至慢至15mg15mg。（。（目前不常用目前不常用）CSFCSF中隐球菌转阴时间：平均为中隐球菌转阴时间：平均为9090天（天（2827028270天）天）目前用二性霉素目前用二性霉素B B和氟胞嘧啶联合为首选和氟胞嘧啶联合为首选 二性霉素二性霉素B+B+氟胞嘧啶氟胞嘧啶 6 6周周-二性霉素二性霉素B10B10周周-氟康唑(fluconazole)：成人成人200-400mg/d 200-400mg/d 至少至少6-8W6-8W，首剂加倍，首剂加倍 或或CSFCSF培养阴性后继续用培养阴性后继续用10-12W10-12W 副作用：副作用：胃肠道反应、肝功能损害、内分泌和胃肠道

18、反应、肝功能损害、内分泌和 代谢异常，极少发生皮疹和搔痒等过敏反代谢异常，极少发生皮疹和搔痒等过敏反 应，有发生剥脱性皮炎的报道，亦有引起应，有发生剥脱性皮炎的报道，亦有引起 PLTPLT减少报道。减少报道。TreatmentTreatment（一）非艾滋病患者新型隐球病的（一）非艾滋病患者新型隐球病的治疗：治疗：2 2、lunglung cryptococcosis 用二性霉素用二性霉素B B联合氟胞嘧啶，二性霉素联合氟胞嘧啶，二性霉素B B用用1-2g,1-2g,氟康唑：氟康唑：400mg/d 6-12400mg/d 6-12月月TreatmentTreatment（一）非艾滋病患者新型隐

19、球病的（一）非艾滋病患者新型隐球病的治疗：治疗：2 2、lunglung cryptococcosis 以下情况不需治疗：以下情况不需治疗：没有肺外感染证据没有肺外感染证据 脑脊液、骨髓、尿和前列腺分泌物找不到新型隐球菌脑脊液、骨髓、尿和前列腺分泌物找不到新型隐球菌 脑脊液和血清中检测不到隐球菌抗原脑脊液和血清中检测不到隐球菌抗原 肺内病灶较小、稳定、处于消退期肺内病灶较小、稳定、处于消退期 TreatmentTreatment（一）非艾滋病患者新型隐球病的（一）非艾滋病患者新型隐球病的治疗：治疗：3 3、皮肤、皮肤 二性霉素二性霉素B/+5-FC B/+5-FC 氟康唑氟康唑 4 4、骨骼、

20、骨骼 二性霉素二性霉素B B 清创清创Treatment（二）艾滋病患者新型隐球病的（二）艾滋病患者新型隐球病的治疗：治疗：AIDS(acquire immunodeficiency syndrome)AIDS(acquire immunodeficiency syndrome)继发新型隐球继发新型隐球菌病有高度的难治性，停止治疗复发率达菌病有高度的难治性，停止治疗复发率达50%50%。初步治疗初步治疗 诱导治疗阶段：二性诱导治疗阶段：二性B 0.7mg/kg/d+B 0.7mg/kg/d+氟胞嘧啶氟胞嘧啶 100mg/kg/d 100mg/kg/d 用用2 2周周 巩固治疗阶段：巩固治疗阶段

21、：氟康唑氟康唑400mg/d 8W400mg/d 8WTreatmentTreatment（二）艾滋病患者新型隐球病的治疗：AIDS继发新型隐球菌病有高度的难治性，停止治疗复发率达50%。维持治疗 初步治疗后CSF新型隐球菌培养阴性进入维持治疗 氟康唑 200mg/d PO 20102010年年IDSA(IDSA(美国感染病学会美国感染病学会)隐球菌病治疗临床实践指南隐球菌病治疗临床实践指南艾滋病患者新型隐球病的艾滋病患者新型隐球病的治疗推荐治疗推荐 治疗方案治疗方案 疗程疗程诱导治疗：二性诱导治疗：二性B 0.7-1.0mg/kg/d+B 0.7-1.0mg/kg/d+氟胞嘧啶氟胞嘧啶100

22、mg/kg/d 2100mg/kg/d 2周周 脂质体二性脂质体二性B 3-4mg/kg/d+B 3-4mg/kg/d+氟胞嘧啶氟胞嘧啶100mg/kg/d 2100mg/kg/d 2周周 二性二性B 0.7-1.0mg/kg/dB 0.7-1.0mg/kg/d或脂质体二性或脂质体二性B 3-4mg/kg/d B 3-4mg/kg/d 不耐受氟胞嘧啶不耐受氟胞嘧啶 4-64-6周周可选择的可选择的诱导治疗：诱导治疗：二性二性B+B+氟康唑氟康唑 氟康唑氟康唑+氟胞嘧啶氟胞嘧啶 氟康唑或伊曲康唑氟康唑或伊曲康唑巩固治疗：巩固治疗：氟康唑氟康唑400mg/d400mg/d 8 8周周2010201

23、0年年IDSA(IDSA(美国感染病学会美国感染病学会)隐球菌病治疗临床实践指南隐球菌病治疗临床实践指南器官移植受者新型隐球病的器官移植受者新型隐球病的治疗推荐治疗推荐 治疗方案治疗方案 疗程疗程诱导治疗：诱导治疗：脂质体二性脂质体二性B 3-4mg/kg/d B 3-4mg/kg/d 或二性或二性B B脂质体复合物脂质体复合物5mg/kg/d 25mg/kg/d 2周周 +氟胞嘧啶氟胞嘧啶100mg/kg/d 100mg/kg/d 可选择的可选择的诱导治疗：诱导治疗：脂质体二性脂质体二性B 6mg/kg/d 4-6B 6mg/kg/d 4-6周周 二性二性B B脂质体复合物脂质体复合物5mg

24、/kg/d 4-65mg/kg/d 4-6周周巩固治疗：巩固治疗：氟康唑氟康唑400-800mg/d400-800mg/d 8 8周周维持治疗：氟康唑氟康唑200-400mg/d200-400mg/d 6 6个月个月-1 1年年20102010年年IDSA(IDSA(美国感染病学会美国感染病学会)隐球菌病治疗临床实践指南隐球菌病治疗临床实践指南非非HIV，非器官移植受者新型隐球病的，非器官移植受者新型隐球病的治疗推荐治疗推荐 治疗方案治疗方案 疗程疗程诱导治疗：二性诱导治疗：二性B 0.7-1.0mg/kg/d+B 0.7-1.0mg/kg/d+氟胞嘧啶氟胞嘧啶100mg/kg/d 100mg

25、/kg/d 4 4周周 二性二性B 0.7-1.0mg/kg/d B 0.7-1.0mg/kg/d 6 6周周 脂质体二性脂质体二性B 3-4mg/kg/dB 3-4mg/kg/d或二性或二性B B脂质体复合物脂质体复合物5mg/kg/d 5mg/kg/d +氟胞嘧啶氟胞嘧啶100mg/kg/d 100mg/kg/d 4 4周周 二性二性B 0.7-1.0mg/kg/d+B 0.7-1.0mg/kg/d+氟胞嘧啶氟胞嘧啶100mg/kg/d 2100mg/kg/d 2周周巩固治疗：巩固治疗：氟康唑氟康唑400-800mg/d400-800mg/d 8 8周周维持治疗：氟康唑氟康唑200mg/d

26、200mg/d 6 6个月个月-1212月月20102010年年IDSA(IDSA(美国感染病学会美国感染病学会)隐球菌病治疗临床实践指南隐球菌病治疗临床实践指南非脑膜隐球病的抗真菌非脑膜隐球病的抗真菌治疗推荐治疗推荐 患者分组患者分组 治疗方案治疗方案 疗程疗程合并轻到中度的肺隐球菌病的免疫抑制患者或免疫正常者合并轻到中度的肺隐球菌病的免疫抑制患者或免疫正常者 氟康唑氟康唑400mg/d 6-12400mg/d 6-12月月 合并重度的肺隐球菌病的免疫抑制患者或免疫正常者合并重度的肺隐球菌病的免疫抑制患者或免疫正常者 同同CNSCNS疾病疾病 1212月月 非脑膜、非肺部隐球菌病患者非脑膜、

27、非肺部隐球菌病患者 隐球菌血症患者隐球菌血症患者 同同CNSCNS疾病疾病 1212月月CSNCSN疾病被排除，无真菌血症，仅有一个部位感染，无免疾病被排除，无真菌血症，仅有一个部位感染，无免 疫抑制危险因素的患者疫抑制危险因素的患者 氟康唑氟康唑400mg/d 6-12400mg/d 6-12月月 prevention 控制城区养鸽、减少鸽粪的污染，可能有利于降低新型隐球菌病的发病率。艾滋病患者CD4+T细胞数200106/L,口服氟康唑 200mg/d，减少全身性真菌感染的发病率。新型隐球菌荚膜多糖抗原作为主动免疫预防还未成功参考书目1 杨绍基 传染病学 第8版 人民卫生出版社2 彭文伟

28、传染病学 第6版 人民卫生出版社3 温 海 医学真菌学 第1版 人民卫生出版社4 李梦东 实用传染病学 第2版 人民卫生出版社 casecase患者，男性，患者，男性，38岁，农民岁，农民主诉：头痛主诉：头痛1月余月余 患者患者1月多前开始出现头痛，开始以前额为主，休月多前开始出现头痛，开始以前额为主，休息后可缓解，过后又出现，不伴发热，恶心，呕吐息后可缓解，过后又出现，不伴发热，恶心，呕吐等不适。未处理，等不适。未处理，10多天前头痛较前明显，呈持多天前头痛较前明显，呈持续性，休息后不能缓解，在当地按续性，休息后不能缓解，在当地按“上感上感”处理无处理无好转，头痛加重，伴呕吐、发热，体温好转

29、，头痛加重，伴呕吐、发热，体温38左右。左右。病后体重无减轻，大小便无异常。病后体重无减轻，大小便无异常。过去史：无特殊过去史：无特殊 个人史：无特殊个人史：无特殊 家族史：无特殊家族史：无特殊casecase体检：体检：T38C，血压、呼吸、脉搏无异常，颈抵抗，浅，血压、呼吸、脉搏无异常，颈抵抗，浅表淋巴结无肿大心肺检查无异常，肝脾未及，四肢表淋巴结无肿大心肺检查无异常，肝脾未及，四肢肌力正常，病理反射为引出。肌力正常，病理反射为引出。casecase 实验室检查：实验室检查：血常规血常规 WBC 6.7X109/L,RBC,PLT正常正常 CSF脑压脑压 360mmH2O,CSF pr 760gl/L,GLU 1.3mmol/L,CI 103mmol/L,CSF涂片：找到隐球菌，涂片：找到隐球菌，CSF荚膜抗原荚膜抗原 1：320 CSF培养隐球菌阳性培养隐球菌阳性casecase 最后诊断：最后诊断：新型隐球菌性脑膜炎新型隐球菌性脑膜炎THANK THANK YOUYOU！