酪氨酸激酶抑制剂TKI

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1、酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂九江市第一人民医院总院血液科九江市第一人民医院总院血液科肿瘤药物发展肿瘤药物发展肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一,近年来肿瘤的发病率呈上升趋近年来肿瘤的发病率呈上升趋势势。抗肿瘤治疗自。抗肿瘤治疗自20世纪世纪40年代发展至今为已有年代发展至今为已有70余年的历史余年的历史,目前目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。随着对肿瘤发生、多种。随着对肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破，抗肿瘤药物的发发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞

2、毒药物转向以分子为靶向的药物研究，对肿瘤的化疗展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究，对肿瘤的化疗手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的联合治疗。手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的联合治疗。传统化疗治疗的缺点传统化疗治疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显疗效提高不明显 某些类型肿瘤的治疗力不从心某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显毒副反应明显分子靶向治疗分子靶向治疗利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方

3、法采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。促使肿瘤细胞凋亡。靶向治疗优势靶向治疗优势 对肿瘤的选择性杀伤作用对肿瘤的选择性杀伤作用 具有更高的疗效具有更高的疗效 对耐药性细胞的杀伤作用对耐药性细胞的杀伤作用 具有非细胞毒性具有非细胞毒性 具有调节作用和细胞稳定作用具有调节作用和细胞稳定作用 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好效果等与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好效果等 分子靶向治疗的靶点分子靶向治疗的靶点 细胞受体细胞受体 信号转导信号转导 细胞周期细胞周期

4、 血管生成血管生成酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(PTK)PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增殖和广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增殖和分化有关的信号途径。分化有关的信号途径。80年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。已有资料表明，超过已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。多种癌症的发生发展也已被证实与酪氨酸激酶关系密切激酶活性。多种癌症的发生发展也已被证实与酪氨酸激酶关系密切

5、。酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(PTK)分类分类蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪和非受体酪氨酸激酶氨酸激酶(NRPTK)。许多。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因包括基都与肿瘤的形成相关，其原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。受体型酪氨酸激酶途径与肿瘤间的关系日益明确，已投入临床应用的受体型酪氨酸激酶途径与肿瘤间的关系日益明确，已投入临床应用的大多为受体型信号转导抑制剂，因此我们重点了解大多为受体型信号转导抑制剂，因此我们重点了解RPTK及其抑制剂。及其抑制剂。受体酪

6、氨酸激酶受体酪氨酸激酶(RTKs)RTKs是最大的一类酶联受体，是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，它既是受体，又是酶，能够同配体结能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水单次跨膜的疏水螺旋区、螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性）活性的细胞内结构域。的细胞内结构域。RTKs的功能的功能RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，没有活性；当信号在没有同信号分子结合时是以单体存在的，

7、没有活性；当信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，激活它们的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化体，激活它们的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可能有的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可能有 1020种不种不同的细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途同的细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，引起细胞的综合性应答。径，扩大信息，引起细胞的综合性应答。酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（T

8、KI）为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂。争性抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长、转移等，阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长、转移等，起到抗肿瘤的功效。起到抗肿瘤的功效。阻断磷酸基团由阻断磷酸基团由ATP向酪氨酸残基转移向酪氨酸残基转移家族家族受体受体表达位置表达位置表

9、皮生长因子受体表皮生长因子受体EGFR、HER2、HER3和和HER4上皮细胞肿瘤上皮细胞肿瘤血管内皮细胞生长因子受体血管内皮细胞生长因子受体VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3肝癌、肺癌、卵巢癌肝癌、肺癌、卵巢癌血小板衍化生长因子受体血小板衍化生长因子受体PDGFR一一、PDGFR上皮细胞肿瘤上皮细胞肿瘤胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体等胰岛素受体等血液系统肿瘤血液系统肿瘤成纤维细胞生长因子受体成纤维细胞生长因子受体FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和和FGFR-4血管生成方面血管生成方面原肌球蛋白受体激酶原肌球蛋白受体激酶TRKA、TRKB和和TRKC神经上皮细胞等神经上皮细

10、胞等肝细胞生长因子受体肝细胞生长因子受体MET、RON肿瘤转移及血管生成肿瘤转移及血管生成红细胞生成素产生肝细胞受体红细胞生成素产生肝细胞受体?在血管、肿瘤的生成在血管、肿瘤的生成血管生成素受体血管生成素受体TIEl、TIE2肝细胞癌血管发生肝细胞癌血管发生白细胞酪氨酸激酶白细胞酪氨酸激酶LTK、ALK传递增殖信号传递增殖信号受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(RTKs)分类分类表皮生长因子受体表皮生长因子受体 表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向复、侵袭及新生血管形成等

11、方面起重要作用。近年来靶向EGFR药物药物已成为肿瘤治疗的新热点。已成为肿瘤治疗的新热点。靶向靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯罗凯）、尼洛替尼等；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体，）、尼洛替尼等；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体，包括西妥昔单抗包括西妥昔单抗(爱必妥爱必妥)、马妥珠单抗等。、马妥珠单抗等。吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体吉非替尼是一

12、种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂。2003年年5月获月获FDA批准上市。批准上市。适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)。厄洛替尼（特罗凯）厄洛替尼（特罗凯）特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产。在特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产。在2004年年11月及月及2005年年9月先后通过了美国以及欧盟的认证许可。月先后通过了美国以及欧盟的认证许可。作用靶点：作用靶点：EGFR。医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期

13、或转移性非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌,以及联合吉西他滨以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌。治疗局部晚期或转移性胰腺癌。尼洛替尼尼洛替尼(达希纳达希纳)开发公司：开发公司：Novartis，20072007年年10 10月月FDAFDA批准上市。批准上市。作用靶点：作用靶点：EGFREGFR。医疗用途：治疗对伊马替尼耐药或者医疗用途：治疗对伊马替尼耐药或者不能耐受的慢性期或加速期的不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。患者。血小板衍生生长因子受体血小板衍生生长因子受体目前，目前，PDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成血管能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成血管形

14、成因子。形成因子。另外，另外，PDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮细胞可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮细胞参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用。参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用。伊马替尼（格列卫）伊马替尼（格列卫）甲磺酸伊马替尼可在细胞水平上抑制甲磺酸伊马替尼可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶，抑制Ph染染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍生生的增殖和

15、诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍生生长因子（长因子（PDGF）受体、干细胞因子）受体、干细胞因子(SCF)的酪氨酸激酶，从而抑制的酪氨酸激酶，从而抑制由由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。和干细胞因子介导的细胞行为。血管内皮细胞生长因子受体血管内皮细胞生长因子受体血管内皮细胞上的血管内皮细胞上的3种受体，即种受体，即Flt-1，Flk-1.KDR和和Flt-4，主要分布，主要分布于血管内皮细胞表面，可在体内诱导血管新生。于血管内皮细胞表面，可在体内诱导血管新生。帕唑帕尼帕唑帕尼帕唑帕尼是由帕唑帕尼是由GSK公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的公司研发的一种可干扰顽固肿

16、瘤存活和生长所需的新血管生成的血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体新血管生成的血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治的治疗。疗。其他其他RTKs类型类型胰岛素样生长因子受体（胰岛素样生长因子受体（InsR）：在胃癌发生、发展过程，寻找新的）：在胃癌发生、发展过程，寻找新的胃癌早期诊断标志物，并为胃癌的病因研究提供了理论依据。胃癌早期诊断标志物，并为

17、胃癌的病因研究提供了理论依据。成纤维细胞生长因子受体成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)：由于它们具有广泛的生物学功能，：由于它们具有广泛的生物学功能，因此在临床应用上具有很大的潜力。因此在临床应用上具有很大的潜力。多靶点：索拉非尼多靶点：索拉非尼(多吉美多吉美)开发公司：开发公司：Bayer与与Onyx 联合开发，联合开发，2005年年FDA批准上市。批准上市。作用靶点：作用靶点：VEGFR 和和PDGFR。医疗用途：晚期肾细胞癌。医疗用途：晚期肾细胞癌。：胃肠道基质肿瘤。：胃肠道基质肿瘤。多靶点：舒尼替尼多靶点：舒尼替尼(索坦索坦)舒尼替尼是美国辉瑞公司研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，舒

18、尼替尼是美国辉瑞公司研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，PDGFR、VEGFR、干细胞因子受体、集落刺激因子受体，、干细胞因子受体、集落刺激因子受体，临床用于临床用于治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。多靶点：凡德他尼多靶点：凡德他尼AstraZeneca公司开发小分子多靶点公司开发小分子多靶点TKI，临床用于治疗甲状腺癌。，临床用于治疗甲状腺癌。2006年年2月由月由FDA批准上市。批准上市。阻断阻断VEGFR介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的过度增殖，也可介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的过度增殖，也可通过阻断通过阻断EGFR自分泌信号通路抑制肿瘤细胞生长

19、以达到抗肿瘤目的。自分泌信号通路抑制肿瘤细胞生长以达到抗肿瘤目的。展展 望望综上所述，酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关，综上所述，酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关，抑制该受体活性可以有效抑制肿瘤生长，以酪氨酸激酶为靶点的抗肿抑制该受体活性可以有效抑制肿瘤生长，以酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤治疗成为癌症研究中十分活跃的领域之一。证据显示，大部分肿瘤瘤治疗成为癌症研究中十分活跃的领域之一。证据显示，大部分肿瘤并非由单一信号转导通路支配，且单靶点酪氨酸酶抑制剂易导致耐药，并非由单一信号转导通路支配，且单靶点酪氨酸酶抑制剂易导致耐药，针对多靶点研究可能取得更大疗效针对多靶点研究可能取得更大疗效。谢谢谢谢