免疫抑制剂在肾病中的应用-PPT课件

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1、痛风发病机制及治疗进展痛风发病机制及治疗进展上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院肾内科肾内科汪年松汪年松 痛风的流行病学痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸血症及痛风的治疗内容提要内容提要历史v公元前五世纪在世界公元前五世纪在世界各地记载一种病，它各地记载一种病，它发病快，来去如风，发病快，来去如风，并伴有剧烈疼痛，因并伴有剧烈疼痛，因而取名痛风而取名痛风v痛风是一种常见病痛风是一种常见病,欧欧美国家总人群痛风发美国家总人群痛风发病率约病率约

2、0.13%0.13%0.37%0.37%，近近2020年来逐年上升年来逐年上升痛风的流行病学v发病率高，多见于中老年男性及绝经后妇女发病率高，多见于中老年男性及绝经后妇女 美国白种男性：累积患病率美国白种男性：累积患病率 8.6，原发性痛风，原发性痛风 5.91 中国上海：中国上海：男男 0.77，女女 0.34，合计为，合计为 0.342v存在种族差异，欧美及日本的发病率高于我国存在种族差异，欧美及日本的发病率高于我国v原发性痛风发原发性痛风发病率病率逐年上升逐年上升 19771978 20.2/10万，万，20192019 45.9/10万万3v痛风约占风湿病门诊的痛风约占风湿病门诊的5.

3、0151.Roubenoff et al.JAMA.1991,266:3004-3007.2.Chen S,et al.Chin Med J,2019,111:2282-2230.3.Arromdee et al.J Rheumatol.2019,29:2403-2406.我国高尿酸血症流行病学研究我国高尿酸血症流行病学研究年代年代 作者作者样本数样本数年龄范围年龄范围 SUA均值均值高尿酸血症高尿酸血症 患病率患病率1980方圻方圻50220-60M:4.41.0 F:3.4 0.91.4%1.3%19871988 李莹李莹 352040-58M:5.8?F:4.7?2019杜蕙杜蕙1017

4、15:5.71.3 F:4.41.114.2%7.1%2019赵冬赵冬81025-64M:5.91.7F:4.61.417.7%10.8%高尿酸血症与痛风v高尿酸血症（高尿酸血症（Hyperuricemia）：）：370C时血清中时血清中尿酸含量男性超过尿酸含量男性超过420mol/L(7.0mg/dl)；女性超；女性超过过357mol/L(6.0mg/dl)v痛风（痛风（gout）：尿酸在血液中饱和，尿酸盐结晶）：尿酸在血液中饱和，尿酸盐结晶沉积导致特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾沉积导致特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎等一种疾病，严重者呈关节畸形及功能障碍炎等一种疾病，严重者呈关节畸

5、形及功能障碍尿 酸 的 生 理 作 用v 尿酸是人体特有的尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物天然水溶性抗氧化物，清除氧自由基及，清除氧自由基及 其他活性自由基的作用，比抗坏血酸有更显著的增强红细胞其他活性自由基的作用，比抗坏血酸有更显著的增强红细胞 膜脂质抗氧化，抗细胞溶解和凋亡的作用膜脂质抗氧化，抗细胞溶解和凋亡的作用v 生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因才完全失活，保持生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因才完全失活，保持体液的高尿酸水平是体液的高尿酸水平是进化的表现进化的表现，可能是人类比其他哺乳动，可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一（人类物长寿的原因之一（人类300 umol/L vs

6、 牛牛 20 umol/L）v 心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的，具有心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的，具有一定的一定的保护作用保护作用v 血尿酸低于血尿酸低于120 umol/L可引起可引起免疫功能免疫功能低下低下 痛风的流行病学痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸血症及痛风的治疗内容提要内容提要5-磷酸核糖磷酸核糖+ATP1-焦磷酸焦磷酸-5-磷酸核糖磷酸核糖腺苷酸腺苷酸次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸鸟苷酸黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸次黄

7、嘌呤次黄嘌呤腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤二羟基腺嘌呤从头合成从头合成补救合成补救合成降解降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 尿 酸 的 产 生尿 酸 的 排 泄内源性尿酸内源性尿酸外源性尿酸外源性尿酸80%20%每天产生每天产生750mg750mg尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)肾脏排泄肾脏排泄 2/32/3肠内分解肠内分解

8、 1/31/3进入尿酸池进入尿酸池60%60%参与代谢参与代谢每天排泄每天排泄500-1000mg500-1000mg肾 脏 排 泄 尿 酸尿酸尿酸肾小球肾小球近曲小管近曲小管S1S2S3100%0%-2%98%-100%肾小球滤过肾小球滤过重吸收重吸收40%-48%重吸收重吸收8%-12%50%分泌分泌排泄排泄肾脏近曲小管尿酸盐转运体肾脏近曲小管尿酸盐转运体 URAT-1 电压驱动转运体电压驱动转运体 galectin-9 hOAT 1/3 钠离子共转运体钠离子共转运体X 有机阴离子有机阴离子URAT-1 URAT-1 尿酸盐阴离子交换器尿酸盐阴离子交换器vURAT1URAT1基因位于染色体

9、基因位于染色体11q1311q13v参与尿酸盐参与尿酸盐重吸收过程重吸收过程v该转运过程为通道介导，有饱和现象，该转运过程为通道介导，有饱和现象，不受膜电压和细胞内外不受膜电压和细胞内外pHpH值影响值影响v与尿酸盐交换的主要为有机阴离子，如乙酰与尿酸盐交换的主要为有机阴离子，如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸盐等乙酸、吡嗪酰胺、乳酸盐等v正常人体内苯溴马隆、丙磺舒均影响尿酸盐正常人体内苯溴马隆、丙磺舒均影响尿酸盐经经URAT1URAT1排泄，说明排泄，说明URAT1URAT1是是促进尿酸排泄药促进尿酸排泄药物的作用靶点物的作用靶点。galectin-9 半乳糖苷结合蛋白v其基因定位于其基因定位于17

10、17号染色体短臂号染色体短臂v尿酸盐单向转运体（尿酸盐单向转运体（UATUAT），参与），参与分泌过程分泌过程v电压敏感，乳糖、葡萄糖可影响其活性电压敏感，乳糖、葡萄糖可影响其活性v管腔内的吡嗪酰胺可阻断其活性管腔内的吡嗪酰胺可阻断其活性OTA 有机阴离子转运体hOTA1hOTA1v基因位于染色体基因位于染色体11q13.111q13.1v电中性的对氨基马尿酸电中性的对氨基马尿酸/-酮戊二酸交换子酮戊二酸交换子v底物广泛，尿酸盐、环核底物广泛，尿酸盐、环核苷酸、二羧酸盐、苷酸、二羧酸盐、ACEIACEI、叶酸、氨甲喋呤等叶酸、氨甲喋呤等v将尿酸盐从管周间隙摄入将尿酸盐从管周间隙摄入肾小管细胞肾

11、小管细胞hOTA2hOTA2v基因位于染色体基因位于染色体11q11.711q11.7v有机阴离子有机阴离子/二羧酸盐交换子二羧酸盐交换子v底物广泛，与底物广泛，与OTA1OTA1类似类似v受性激素调节受性激素调节v参与尿酸盐分泌？重吸收？参与尿酸盐分泌？重吸收？痛风的流行病学痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸血症及痛风的治疗内容提要内容提要高尿酸血症的发病机制高尿酸血症高尿酸血症原发性高尿酸血症原发性高尿酸血症继发性高尿酸血症继发性高尿酸血症酶代谢缺陷酶代谢

12、缺陷分子代谢缺陷分子代谢缺陷生成过多生成过多排泄减少排泄减少1%10%90%嘌呤合成增多嘌呤合成增多核酸转换增加核酸转换增加肾脏排泄减少肾脏排泄减少高尿酸血症的诊断原发性痛风的病因原发性痛风的病因90%10%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%尿酸排泄减少尿酸排泄减少尿酸产生过多尿酸产生过多尿酸排泄动力学血浆尿酸盐血浆尿酸盐，mg/100mlU urate V,mg/minKoopman,ed.In:Arthritis and ailled conditions.14th ed.lippincott,2019:2316.原发性尿酸排泄减少的原因v肾脏尿酸盐转

13、运体功能异常肾脏尿酸盐转运体功能异常v家族幼年性高尿酸血症肾病家族幼年性高尿酸血症肾病(familial juvenile hyperuricemic nephropathy,FJHN)：常染色体显性遗传：常染色体显性遗传,幼年就出现幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节炎、由于间质纤高尿酸血症、痛风性关节炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编码尿调节维化导致慢性肾功能衰竭等。编码尿调节素的基因突变可能导致素的基因突变可能导致FJHN。原发性尿酸生成过多的原因v大部分为多基因遗传缺陷大部分为多基因遗传缺陷 vPRPS亢进亢进 X伴性染色体遗传伴性染色体遗传vHGPRT缺乏缺乏 X伴性染色体遗传伴

14、性染色体遗传vN5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因基因C677T 突变、突变、3肾上腺素能受体基因肾上腺素能受体基因Trp64Arg 突变也可能与高尿酸血症相关突变也可能与高尿酸血症相关生成过多生成过多v酶及代谢缺陷酶及代谢缺陷:肌源性高尿酸血症肌源性高尿酸血症,HGPRT完全缺乏症完全缺乏症 PRPS亢进症亢进症,ARPT缺乏症缺乏症,葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺乏磷酸酶缺乏v细胞过量破坏细胞过量破坏:溶血溶血,烧伤烧伤,外伤外伤,放疗放疗,化疗化疗,过量运动过量运动v细胞增殖细胞增殖:白血病白血病,淋巴瘤淋巴瘤,骨髓瘤骨髓瘤,红细胞增多症红细胞增多症v外源

15、性外源性:高嘌呤饮食高嘌呤饮食,过量饮酒过量饮酒排泄减少排泄减少v肾清除减少肾清除减少:肾衰竭肾衰竭,酮症酸中毒酮症酸中毒,妊高症妊高症,药物药物,毒素毒素v细胞外液减少细胞外液减少:脱水脱水,尿崩症尿崩症继 发 性 高 尿 酸 血 症 的 原 因继 发 性 高 尿 酸 血 症 的 原 因痛风的发生机制尿酸在体液中过饱和尿酸在体液中过饱和v尿酸盐溶解度下降尿酸盐溶解度下降 温度温度pHpH值值 v水分重吸收导致过饱和水分重吸收导致过饱和尿酸盐结晶、沉积在关尿酸盐结晶、沉积在关节和软组织节和软组织v创伤创伤 组织损伤组织损伤 v结缔组织基质改变结缔组织基质改变v睡眠时关节活动减少睡眠时关节活动减

16、少急性关节炎发病机制高尿酸血症高尿酸血症活化肥大细胞活化肥大细胞和内皮细胞和内皮细胞尿酸盐结晶尿酸盐结晶激活激活补体补体系统系统激活滑液激活滑液衬里细胞衬里细胞趋化因子趋化因子滑膜炎滑膜炎 中性粒细胞聚集中性粒细胞聚集中性粒细胞活化中性粒细胞活化加重滑膜炎加重滑膜炎关节滑囊液中尿酸盐结晶关节滑囊液中尿酸盐结晶 偏振光下痛风石中的尿酸盐结晶偏振光下痛风石中的尿酸盐结晶 耳廓痛风石耳廓痛风石痛风足痛风足X片表现片表现手 痛 风 石 和 皮 肤 破 损手 痛 风 石 和 皮 肤 破 损 痛风的流行病学痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症及痛风的发病机制

17、 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸血症及痛风的治疗内容提要内容提要高尿酸血症的临床意义血血 尿尿 酸酸 升升 高高沉积于关节沉积于关节沉积于肾脏沉积于肾脏刺激血管壁刺激血管壁损伤胰腺损伤胰腺B B细胞细胞痛风性关节炎痛风性关节炎痛风性肾病痛风性肾病尿酸结石尿酸结石动脉粥样硬化动脉粥样硬化诱发或加重诱发或加重糖尿病糖尿病关节变形关节变形尿尿 毒毒 症症加重冠心病加重冠心病高血压高血压正常血尿酸浓度正常血尿酸浓度 男性男性150420 umolL(2.5 7 mg/dl)女性女性100360 umolL(1.7 6 mg/dl)高尿酸血症高尿酸血症 男性男性 4

18、20 umolL(7mg/dl)女性女性 360 umolL(6mg/dl)血血 尿尿 酸酸 浓浓 度度高尿酸血症和尿酸性肾病高尿酸血症和尿酸性肾病高尿酸血症：由遗传性或获得性病因所致嘌呤高尿酸血症：由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少，导致血尿代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少，导致血尿酸浓度增高酸浓度增高尿酸性肾病：高尿酸血症和尿酸性肾病：高尿酸血症和/或高尿酸尿症使或高尿酸尿症使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。肾病。尿酸性肾病类型尿酸性肾病类型急性尿酸性肾病急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石尿酸结石痛

19、 风 性 肾 病痛 风 性 肾 病肾髓质或乳头处尿酸盐结晶肾髓质或乳头处尿酸盐结晶慢性间质性炎症慢性间质性炎症肾小球肾小球血管床受累血管床受累肾小管肾小管 萎缩萎缩,管腔闭塞管腔闭塞肾功能不全：蛋白尿肾功能不全：蛋白尿 血尿血尿 等渗尿等渗尿 高血压高血压 氮质血症氮质血症尿毒症尿毒症高血压高血压动脉硬化动脉硬化继发感染继发感染肾结石肾结石肾内小钙化肾内小钙化v 痛风性肾病患者通常患痛风长达痛风性肾病患者通常患痛风长达1010年以上，年以上，平均年龄平均年龄5555岁，常伴发退行性血管病变岁，常伴发退行性血管病变v蛋白尿发生率为蛋白尿发生率为20%20%50%50%，此时表明已有肾，此时表明已

20、有肾脏损害，尿中管型出现说明肾脏损害较为严重脏损害，尿中管型出现说明肾脏损害较为严重临 床 特 点临 床 特 点肾动脉硬化肾动脉硬化痛风石沉积痛风石沉积肾间质纤维化肾间质纤维化尿酸盐结晶尿酸盐结晶高尿酸血症肾病v亦称为急性梗阻性肾病亦称为急性梗阻性肾病v主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血、主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血、尿尿酸增高，导致肾小管急性、大量、广尿尿酸增高，导致肾小管急性、大量、广泛的尿酸结晶阻塞泛的尿酸结晶阻塞急性肾衰竭。急性肾衰竭。尿 酸 性 结 石危险因素危险因素v高尿酸血症高尿酸血症 vv 尿尿pHpH值降低值降低v尿量减少尿量减少 vv 高尿酸尿高尿酸尿v存在痛风者的发

21、病危险性是无痛风者的存在痛风者的发病危险性是无痛风者的2 2倍倍MRIB超超高尿酸血症是心血管疾病的危险因子！100多年前，多年前，Davies曾提出曾提出：在痛风病人中观察到的心血管病在痛风病人中观察到的心血管病并发症可能归因于血尿酸的增加造成并发症可能归因于血尿酸的增加造成的血管的血管、心脏和肾脏的变化心脏和肾脏的变化Davis Jr NS,JAMA 1897,29:261至今为止，国际上已有至今为止，国际上已有16个个较大规模的前瞻较大规模的前瞻性的流行病学研究对尿酸与心血管病发病危险的性的流行病学研究对尿酸与心血管病发病危险的关系进行了评价关系进行了评价，其中其中15个个研究的结果显示

22、尿酸研究的结果显示尿酸可预测心血管病的发病危险，可预测心血管病的发病危险，10个个研究发现血清研究发现血清尿酸增高是心血管病发病独立的危险因素。尿酸增高是心血管病发病独立的危险因素。研究项目研究项目 时间时间 样本样本 尿酸与尿酸与 尿酸是独立尿酸是独立 CVD有关有关 危险因素危险因素Chicago Heart Association Detection Project in Industry 1979 24,997 +Hypertension Detection and Followup Program 1985 10,940 +Kaiser Permanente Multiphasic

23、heath Checkup 1990 2,062 +Oloivetti Heart Study 1994 547 +NHNES I 2019 5,421 +Alderman et al 2019 7,978 +Lehto et al 2019 1,017 +Community Hypertension Intervention Project 2019 718 +NHNES III 2019 16,025 +SHEP 2019 4,327 +Klein et al 1973 2,530 +-Ruenanen et al 1982 6,355 +-Honolulu Heart Program 1

24、984 7,705 +-European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly 1991 822 -Wannamethee et al 2019 7,688 +-Framingham Heart Study 2019 6,763 +-16个个大规模的前瞻性流行病学研究大规模的前瞻性流行病学研究血尿酸水平与心血管事件的相关性 流行病学研究回顾StudySubjects(n)Follow-up(years)CVD outcomeOutcome events(n)Association with CVDFreedman et al.N

25、HANES 2500M2927FMean 13.5CHD403M286FHR1.14,95%CI 1.04-1.26 NSCHD death145M88FHR 1.48,95%CI 1.27-1.73NSAlderman et al.4883M3095FMean 6.6CVD548HR 1.22,95%CI 1.11-1.35Culleton et al.Rramingham Heart Study3075M3688FMean 17CHD394M223FNSNSCVD death232M197FNSNSFang and Alderman NHANES I702M3224FMean 16.4CH

26、D death421M-HR 1.17,95%CI 1.06-1.28F-HR 1.30,95%CI 1.17-1.45CVD death731M-HR 1.09,95%CI 1.02-1.18F-HR 1.26,95%CI 1.16-1.36Franse et alSHEP327 Total5StrokeCHDCVD243290638NSNSHR 1.32,95%CI 1.03-1.69Risk Factors in Cardiovascular Disease WHO/ISH Guidelines 2019vAgevGendervPre-existing CVDvSmokingvLipid

27、s/LipoproteinsvObesityvPhysical ActivityvSocio-economic StatusvEthnicityvGeographic RegionvSystolic BPvPulse PressurevFibrinogenvHomocysteine LevelvLDL Particle SizevApolipoproteinsvPlasma Renin ActivityvGeneticsvUric Acid尿酸与心血管病的关联方式尿酸与心血管病的关联方式v 因果关系因果关系 直接直接 or 间接间接v 心血管病发病危险的标记因子心血管病发病危险的标记因子 代谢

28、综合征的一个环节代谢综合征的一个环节因 果 关 系 假 说因 果 关 系 假 说v 尿酸尿酸增加血小板的粘附和聚集增加血小板的粘附和聚集，刺激血管壁产生炎刺激血管壁产生炎症反应，促进动脉粥样硬化斑块发展症反应，促进动脉粥样硬化斑块发展v 动物实验发现动物实验发现，别嘌呤醇可有效改善心肌缺血别嘌呤醇可有效改善心肌缺血，减，减少心肌梗塞面积和再灌注损伤；临床随机对照试验显示，少心肌梗塞面积和再灌注损伤；临床随机对照试验显示，服用别嘌呤醇改善心功能，降低死亡率服用别嘌呤醇改善心功能，降低死亡率v 尿酸可激活平滑肌细胞尿酸可激活平滑肌细胞MCP-1的表达；激活的表达；激活NF-kB、AP-1，这些可能

29、与高血压及心血管病有关。，这些可能与高血压及心血管病有关。Hypertension.2019，41(6):1287-93心血管病发病危险的标记因子心血管病发病危险的标记因子v 体内氧自由基和过氧化物增多的标志体内氧自由基和过氧化物增多的标志v 体内存在缺血缺氧状况的标志体内存在缺血缺氧状况的标志v 代谢综合征的标志代谢综合征的标志v 高血压性血管病的早期标志高血压性血管病的早期标志v 肾脏早期损害的标志肾脏早期损害的标志Uric Acid and Survival in CHF研究目的研究目的v确定是否尿酸水平与确定是否尿酸水平与CHFCHF预后有关预后有关v尿酸的作用是否独立于其它已知的危险

30、因素尿酸的作用是否独立于其它已知的危险因素 ，如，如VO2 VO2 峰值峰值 14 ml/kg/min 14 ml/kg/min 和和LVEF 25%LVEF 25%研究方法研究方法v1992-20191992-2019年期间入院的年期间入院的112112名名CHFCHF病人病人vCHFCHF时间致少时间致少6 6个月个月,临床状况稳定临床状况稳定Kaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHFCumulative SurvivalTime(months3 risk f

31、actorsn=13,all dead after 16 months2 risk factorsn=36,27 deaths1 risk factorn=57,29 deathsno risk factorsn=44,7 deathsRisk Factors:1.Low level ventricular ejection fraction (25%)2.Low peak oxygen consumption(565 mol/l=9.50 mg%)COX-Proportional Hazard Analysis2.023.297.2902468MVO214LVEF590Risk Factor

32、sRelative Risk(RR)Independent of age,peak VO2,LVEF and diuretic doseUric Acid and Survival in CHF高尿酸血症与冠心病（CAD）死亡v1017例经血管造影术证实的冠心病患者，平均例经血管造影术证实的冠心病患者，平均年龄为年龄为6210岁，随访岁，随访2.2年（中位数）年（中位数），最长，最长年限为年限为3.1年年v血尿酸血尿酸 433mol/L 组组 死亡率死亡率 17.1%v调整年龄因素影响后调整年龄因素影响后:男性男性 危险系数危险系数 RR 1.39（95%CI 1.21-1.59）女性女性 危

33、险系数危险系数 RR 1.30（95%CI 1.14-1.49）Am J Cardiol.2019，89.高尿酸血症与高血压vOlivettiOlivetti研究显示，血尿酸每升高研究显示，血尿酸每升高1mg/dl1mg/dl，发，发生高血压的危险增加生高血压的危险增加2323，基础尿酸水平是高血，基础尿酸水平是高血压发病的最强的独立预测因素压发病的最强的独立预测因素v25253030的高血压患者伴有高尿酸血症的高血压患者伴有高尿酸血症 可能机制可能机制v高尿酸血症时，肾单位近段小管高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠重吸收钠增加增加v高尿酸水平可增强高尿酸水平可增强肾素肾素-血管紧张素系统血

34、管紧张素系统活性活性v高尿酸水平降低高尿酸水平降低NONO系统系统的表达的表达Mazzali M,et al.Hypertension 2019氯沙坦治疗中国人原发性高血压伴高尿酸血症的临床研究v背景：背景：在目前的在目前的6 6类降压药中，氯沙坦是唯类降压药中，氯沙坦是唯一有降尿酸作用的药物，但是缺乏大规模一有降尿酸作用的药物，但是缺乏大规模临床试验验证临床试验验证v氯沙坦为一价阴离子，可以竞争抑制尿酸氯沙坦为一价阴离子，可以竞争抑制尿酸在近端小管的重吸收；其它在近端小管的重吸收；其它ARBARB类药物为二类药物为二价阴离子，无该作用价阴离子，无该作用v目的：目的：比较氯沙坦和伊贝沙坦对血尿

35、酸、比较氯沙坦和伊贝沙坦对血尿酸、血压、血糖、血脂等的影响血压、血糖、血脂等的影响UA研究协作组研究协作组方法：v随机双盲、双模拟、平行对照研究随机双盲、双模拟、平行对照研究v全国全国2020余家医院参与余家医院参与 筛选期筛选期 1 1周周 单盲安慰剂洗脱期单盲安慰剂洗脱期 2 2周周 治疗期治疗期 4 4周周 氯沙坦氯沙坦 50mg/d 50mg/d 伊贝沙坦伊贝沙坦150mg/d150mg/d 剂量调整期剂量调整期 4 4周周 若血压未降至若血压未降至140/90mmHg140/90mmHg 氯沙坦氯沙坦 100mg/d 100mg/d 伊贝沙坦伊贝沙坦300mg/d300mg/dv结果

36、：结果：入选患者入选患者600600例，例，325325例合格完成试验，例合格完成试验，氯沙坦组氯沙坦组162162例，伊贝沙坦组例，伊贝沙坦组163163例例 基线基线 4周后周后 8周后周后v 结论：结论：对于轻中度原发性高血压，氯沙坦是对于轻中度原发性高血压，氯沙坦是理想药物，且对血脂、血糖无不良影响理想药物，且对血脂、血糖无不良影响高尿酸血症与代谢综合征v高尿酸血症与代谢综合征的许多成分如肥高尿酸血症与代谢综合征的许多成分如肥胖、高血压、血脂异常、高血糖症、冠心胖、高血压、血脂异常、高血糖症、冠心病及胰岛素抵抗等密切相关。并已成为代病及胰岛素抵抗等密切相关。并已成为代谢综合征的一部分谢

37、综合征的一部分v一项临床研究中，一项临床研究中，86%86%的痛风患者符合代的痛风患者符合代谢综合征的诊断标准谢综合征的诊断标准Vazquez-Mellado et al.J Clin Rheum,2019,10:105-110 痛风的流行病学痛风的流行病学 尿酸的产生及排泄尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症及痛风的发病机制 高尿酸血症的临床意义高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸血症及痛风的治疗内容提要内容提要高尿酸血症的治疗方针2019年年2月日本神户会议月日本神户会议血清尿酸值血清尿酸值9mg/dl9mg/dl以上以上有痛风发作有痛风发作或痛风结节或痛风结节

38、高尿酸血症高尿酸血症无痛风发作无痛风发作但有合并症但有合并症无痛风发作无痛风发作无合并症无合并症血清尿酸值血清尿酸值7-8mg/dl7-8mg/dl血清尿酸值血清尿酸值8mg/dl8mg/dl以上以上血清尿酸值血清尿酸值7-9mg/dl7-9mg/dl药物治疗药物治疗生活指导生活指导药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗生活指导生活指导痛风治疗目标v血尿酸理想目标值：血尿酸理想目标值：300-360300-360mol/Lmol/L （5-6mg/dl5-6mg/dl）v及时控制痛风关节炎急性发作及时控制痛风关节炎急性发作v降低血尿酸水平预防痛风性关节炎发作降低血尿酸水平预防痛风性关节炎发作v预防其

39、它相关性疾病如肾功能障碍、泌预防其它相关性疾病如肾功能障碍、泌尿系统结石、心血管疾病及脑血管疾病尿系统结石、心血管疾病及脑血管疾病孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，2019：141142一 般 治 疗一 般 治 疗口 服 枸 橼 酸 盐 和 碱 化 尿 液口 服 枸 橼 酸 盐 和 碱 化 尿 液避 免 诱 因避 免 诱 因急性期的治疗vNSAIDs：消炎痛：消炎痛50mg，3/日日v秋水仙碱：秋水仙碱：0.5mg，1/h；1mg，1/2h；总量；总量4-8mgv糖皮质激素：糖皮质激素：ACTH 50 u，静滴；强的松，静滴；强的松 30mg/日，疗程日

40、，疗程23天；也可局部注射天；也可局部注射v不宜给予降尿酸药，以免恶化，但如已开始服用不宜给予降尿酸药，以免恶化，但如已开始服用降尿酸药，而出现发作者，则不需要停止给药降尿酸药，而出现发作者，则不需要停止给药慢 性 期 的 治 疗v 促进尿酸排泄：促进尿酸排泄：丙磺舒丙磺舒 0.25 bid 0.5 tid 苯磺唑酮苯磺唑酮 50mg bid100mg tid 苯溴马隆苯溴马隆 25100 mg qdv 抑制尿酸生成：别嘌呤醇抑制尿酸生成：别嘌呤醇 100mg，3/日日v 以上药物均需小剂量逐渐递增以上药物均需小剂量逐渐递增其 它 药 物 尿酸酶尿酸酶 Uricase强效降尿酸药物强效降尿酸药

41、物v将尿酸分解为溶解度更高的形式将尿酸分解为溶解度更高的形式v在美国用于肿瘤溶解综合征中的高尿酸血在美国用于肿瘤溶解综合征中的高尿酸血症，对于原发性痛风中的应用有待研究症，对于原发性痛风中的应用有待研究v过敏反应、溶血、高铁血红蛋白血症过敏反应、溶血、高铁血红蛋白血症 奥昔嘌醇奥昔嘌醇 已获准应用，但过敏反应较多已获准应用，但过敏反应较多无症状高尿酸血症的治疗v除因血液系统恶性肿瘤的化疗和放疗，通除因血液系统恶性肿瘤的化疗和放疗，通常无症状的高尿酸血症者无需降尿酸治疗常无症状的高尿酸血症者无需降尿酸治疗v慢性肾病伴无症状高尿酸血症必须治疗！慢性肾病伴无症状高尿酸血症必须治疗！v寻找高尿酸的病因

42、和相关因素寻找高尿酸的病因和相关因素,如利尿剂、如利尿剂、肥胖、饮酒、高血压、高脂血症等肥胖、饮酒、高血压、高脂血症等v控制饮食，避免诱因控制饮食，避免诱因降尿酸药物作用比较立加利仙立加利仙给肾脏轻松减负！给肾脏轻松减负！立加利仙作用机制立加利仙作用机制尿酸尿酸肾小球肾小球S1S2S3肾小球滤过肾小球滤过抑制重吸收抑制重吸收排泄排泄抑制重吸收抑制重吸收分泌分泌立加利仙（苯溴马隆）v作用机制：抑制肾小管对尿酸的重吸收而促进尿作用机制：抑制肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸的排泄，迅速、持久的降低血尿酸酸的排泄，迅速、持久的降低血尿酸v适应症：各种原因引起高尿酸血症患者，包括肾适应症：各种原因引起高尿

43、酸血症患者，包括肾功能不全的高尿酸血症患者（功能不全的高尿酸血症患者（GFR 20ml/minGFR 20ml/min）v不良反应：腹泻，胃肠不适，皮疹不良反应：腹泻，胃肠不适，皮疹v禁忌症及注意事项禁忌症及注意事项 不宜用于严重肾功能损害患者不宜用于严重肾功能损害患者(GFR20ml/min）治疗期间每日饮用液体量不少于治疗期间每日饮用液体量不少于1.51.52 2升升 孕妇慎用孕妇慎用立加利仙的药代动力学立加利仙的药代动力学在胃肠道吸收，吸收后在肝脏代谢，去卤化，生在胃肠道吸收，吸收后在肝脏代谢，去卤化，生成同样具有排尿酸作用的代谢产物成同样具有排尿酸作用的代谢产物主要以原型和代谢产物与葡

44、萄糖醛酸结合，通过主要以原型和代谢产物与葡萄糖醛酸结合，通过胆汁和粪便排泄，少量经肾脏排泄，因此不会过胆汁和粪便排泄，少量经肾脏排泄，因此不会过多的增加肾脏的负担！多的增加肾脏的负担！立加利仙主要经过肠道排泄立加利仙主要经过肠道排泄 50%50%吸吸 收收未未 吸吸 收收82%18%口服后约口服后约50%未吸收药物以原型药物排除到粪便中，约未吸收药物以原型药物排除到粪便中，约82%吸收部分以代谢产物吸收部分以代谢产物的形式排除到粪便中，经由肾脏排除的量仅的形式排除到粪便中，经由肾脏排除的量仅18%立加利仙立加利仙 vsvs 别嘌呤醇别嘌呤醇作用机理作用机理 促进尿酸排泄促进尿酸排泄 抑制尿酸生

45、成抑制尿酸生成起效时间起效时间 快快 44小时小时 慢慢肝损害肝损害 无无 有有干扰嘌呤代谢干扰嘌呤代谢 无无 有有服用方法服用方法 qd tidqd tid适用患者适用患者 90%10%90%10%苯溴马隆与别嘌呤醇对于原发性痛风的疗效比较v方法：前瞻性试验，原发性痛风男性患者方法：前瞻性试验，原发性痛风男性患者8686例例v别嘌呤醇别嘌呤醇 300mg/d 300mg/d 组组1 1 尿酸排泄正常尿酸排泄正常 2626例例 组组2 2 尿酸排泄减少尿酸排泄减少 2323例例v苯溴马隆苯溴马隆 100mg/d 100mg/d 组组3 3 尿酸排泄减少尿酸排泄减少 3737例例Perez-Ru

46、iz F,et al.Ann Rheum Dis,2019,57:545-549组1组2组3P值iSur(mg/dl)8.609.108.58NSfSur(mg/dl)5.855.76 3.54 1,2 v 30.001iCur(ml/min)6.714.523.892 v 3 NSfCur(ml/min)6.604.9818.43 1,2 v 30.001i24hUur(mg)8315844741 v 2,30.01f24hUur(mg)559 404819 1,2 v 30.001治 疗 前 后 数 据 比 较治 疗 前 后 数 据 比 较i 治疗前治疗前 f 治疗后，治疗后，治疗前后比较

47、治疗前后比较 P0.01 治疗前后比较治疗前后比较 P0.01 结论：结论：与别嘌呤醇相比，苯溴马隆在与别嘌呤醇相比，苯溴马隆在50100mg/d时能时能更有效控制血尿酸浓度。更有效控制血尿酸浓度。Perez-Ruiz F,et al.Ann Rheum Dis,2019,57:545-549增加尿酸排泌，降低血尿酸浓度，包括利尿剂诱导的高尿酸血症曾有报道在心脏移植后使用环孢霉素的病人中，用Losartan可有效治疗高尿酸血症碱化尿液，不增加尿酸结石的发病率氯沙坦与尿酸盐在生理学上均表现为一价阴离子，这样，它将与尿酸填充尿酸/有机阴离子交换系统所需电荷，从而抑制尿酸的重吸收。Losartan

48、Increases UA ExcretionExcretionXGlomerulusProximal tubule99%ReabsorptionS150%SecretionS240%ReabsorptionS3 1%50%10%Filtration100%中医药治疗近况v治疗痛风的中药可归纳为治疗痛风的中药可归纳为4 4类类:降低血尿酸降低血尿酸,如土如土茯苓、晚蚕砂等茯苓、晚蚕砂等;溶解尿酸盐并缓解疼痛溶解尿酸盐并缓解疼痛,如威如威灵仙、秦艽等灵仙、秦艽等;促尿酸排泄促尿酸排泄,如生薏苡仁、泽泻、如生薏苡仁、泽泻、车前子、茯苓、地龙等车前子、茯苓、地龙等;抑制尿酸合成抑制尿酸合成,如泽兰、如

49、泽兰、桃仁、当归、地龙等。桃仁、当归、地龙等。v针对痛风病机针对痛风病机(风湿痰瘀、痹阻络脉风湿痰瘀、痹阻络脉)采用针刺相采用针刺相关穴位，有一定效果。关穴位，有一定效果。慢性痛风患者正确控制高尿酸血症慢性痛风患者正确控制高尿酸血症及痛风后肾功能获得改善及痛风后肾功能获得改善 为使受试者血尿酸浓度低于6mg/dl，而给与降尿酸药物的剂量分别为：39人给与平均剂量为8923（范围从50-150）mg/d的苯溴马隆；38人给与平均剂量为31684（范围从100-600）mg/d的别嘌呤醇；有严重痛风即多个痛风石的受试者则用苯溴马隆加别嘌呤醇治疗，其平均剂量为苯溴马隆6434（范围从50-150）m

50、g/d，别嘌呤醇27554（范围从150-300）mg/d 慢性痛风患者正确控制高尿酸血症慢性痛风患者正确控制高尿酸血症及痛风后肾功能获得改善及痛风后肾功能获得改善 总数总数（N=87)Ccr80ml/minP值值iCcr94.2430.44 60.3413.25 111.2020.85 0.001 fCcr104.1328.4*78.1322.57*117.1220.48+20ml/min时，可使用别嘌呤醇或苯溴时，可使用别嘌呤醇或苯溴马隆等促进尿酸排泄的药物马隆等促进尿酸排泄的药物v严重肾衰时，别嘌呤醇是较好的药物，但应严重肾衰时，别嘌呤醇是较好的药物，但应低于常规用量（低于常规用量（30

51、0mg/日），一般初始日），一般初始50mg/日，以日，以50mg为单位逐渐增加，直到尿为单位逐渐增加，直到尿酸水平正常酸水平正常v终末期肾衰：血透亦有助于控制高尿酸血症终末期肾衰：血透亦有助于控制高尿酸血症慢性肾功能不全时痛风的治疗器官移植患者痛风的治疗v环孢素环孢素A A可抑制肾小管分泌尿酸，使肾脏对其可抑制肾小管分泌尿酸，使肾脏对其清除减少而引起高尿酸血症，而利尿药的应用清除减少而引起高尿酸血症，而利尿药的应用及伴随的肾功能受损，也加重了高尿酸血症及伴随的肾功能受损，也加重了高尿酸血症v有明确高尿酸血症或痛风病史的患者有明确高尿酸血症或痛风病史的患者,在器官在器官移植后用环孢素移植后用环

52、孢素A A的同时应给予降尿酸治疗的同时应给予降尿酸治疗v硫唑嘌呤代谢产物硫唑嘌呤代谢产物6-6-巯基嘌呤可被黄嘌呤氧化酶分解巯基嘌呤可被黄嘌呤氧化酶分解为硫尿酸。别嘌呤醇为该酶的抑制剂为硫尿酸。别嘌呤醇为该酶的抑制剂,能导致患者能导致患者6-6-巯巯基嘌呤蓄积，对骨髓有抑制作用。故基嘌呤蓄积，对骨髓有抑制作用。故硫唑嘌呤与别嘌硫唑嘌呤与别嘌呤醇合用时要慎重呤醇合用时要慎重，硫唑嘌呤的剂量应减低，硫唑嘌呤的剂量应减低50%50%75%75%，别嘌呤醇剂量为别嘌呤醇剂量为50mg/d50mg/dv可用可用骁悉替代硫唑嘌呤骁悉替代硫唑嘌呤,骁悉可通过抑制嘌呤的从头合骁悉可通过抑制嘌呤的从头合成途径成

53、途径,来抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶来抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶v苯溴马隆苯溴马隆比别嘌呤醇更适合应用于比别嘌呤醇更适合应用于Ccr25ml/minCcr25ml/min并合并合环孢素环孢素A A治疗的肾移植病例治疗的肾移植病例器官移植患者痛风的治疗（续）vNSAIDs与环孢素与环孢素A有减少肾血流引起肾功能有减少肾血流引起肾功能受损的协同作用，应受损的协同作用，应避免使用避免使用v秋水仙碱可引起肌神经病秋水仙碱可引起肌神经病,这在移植后的患者这在移植后的患者更常见。对肾移植后急性痛风关节炎治疗的更常见。对肾移植后急性痛风关节炎治疗的推荐方案为推荐方案为:第第1、2 天口服秋水仙碱天口服秋水仙碱0.

54、6 mg,每日每日2 次次,如出现腹泻停药如出现腹泻停药;第第39 天口服天口服0.6 mg,每日每日1 次次,出现腹泻后停药。出现腹泻后停药。器官移植患者痛风的治疗（续）目的目的 前瞻观察苯溴马隆治疗移植术后高尿酸血症的效果及安全性。前瞻观察苯溴马隆治疗移植术后高尿酸血症的效果及安全性。促尿酸药物的使用对移植后肾脏功能的影响。促尿酸药物的使用对移植后肾脏功能的影响。方法 病例数：病例数：2525人，其中男性人，其中男性1515人，人，女性女性1010人人 入选标准：入选标准：1414例用，例用，1111例未用硫唑嘌呤和例未用硫唑嘌呤和/或强的松或强的松 高尿酸血症高尿酸血症 （男性（男性 4

55、91 umol/L 491 umol/L，女性，女性 359 umol/l 359 umol/l）正常稳定的移植后功能正常稳定的移植后功能 血浆肌酐范围在血浆肌酐范围在82umol/l82umol/l到到276umol/l276umol/l 肌酐清除率在肌酐清除率在2121到到78ml/min78ml/min 试验期间移植功能保持稳定试验期间移植功能保持稳定 苯溴马隆明显降低平均血浆尿酸浓度苯溴马隆明显降低平均血浆尿酸浓度(579(57918umol/l18umol/l31331324umol/l24umol/l，P0.001)P0.001)尿酸清除率从尿酸清除率从5.45.40.4%0.4%

56、增加到增加到17.217.21.0%(P0.001)1.0%(P0.001)血尿酸尿酸清除率血尿酸的变化尿酸清除率的变化血浆尿酸下降迅速持久（除两例病人外），且一周后尿酸水平变化不显著，25人中21的降尿酸表示尿酸水平正常化。25例病人血尿酸水平随时间推移的变化结结 论论立加利仙的安全性较大液体饮用量及将尿液PH值维持在6.56.8之间，能减少尿路尿酸盐沉积的危险。同服水杨酸盐不影响其降尿酸作用。立加利仙不影响酚红和马尿酸的排泌，不会影响肾小管的浓缩稀释功能立加利仙也能对抗噻嗪类利尿剂所致的高尿酸血症，而不影响其利尿效果。对电解质和血糖的排泌无影响。立加利仙能明显增强苯丙酮香豆素、双香豆素乙酯

57、等的抗凝效应。故与上述药物同用时，应注意其毒副反应的发生。立加利仙的安全性立加利仙的处方资料铝塑包装铝塑包装 50mg 10 Tab/盒盒推荐剂量推荐剂量 50mg Qd治疗期间每日饮用液体量不得少于治疗期间每日饮用液体量不得少于1.52升升痛风的治疗目的：痛风的治疗目的：血尿酸理想目标值：血尿酸理想目标值：300-360300-360mol/L（5-6 mg/dl）预防急性发作预防急性发作防治痛风结节形成防治痛风结节形成保护肾功能保护肾功能血尿酸水平降为血尿酸水平降为417mol/L（7mg/dl)即可即可 痛风治疗的主要目的是痛风治疗的主要目的是减少痛风减少痛风发作的频率发作的频率，须在间

58、歇期将血尿酸，须在间歇期将血尿酸浓度控制在理想目标值（浓度控制在理想目标值（5-6 mg/dl)小小 结结高尿酸血症及痛风是一种常见病，发病率正逐年增多高尿酸血症及痛风是一种常见病，发病率正逐年增多高尿酸血症主要发病机制是肾脏排泄尿酸下降，体内尿酸生成是高尿酸血症主要发病机制是肾脏排泄尿酸下降，体内尿酸生成是次要机制次要机制痛风的主要治疗目标是控制血尿酸在痛风的主要治疗目标是控制血尿酸在300360umol/L目标值内，目标值内，控制痛风发作，预防高尿酸血症对肾、心血管系统的损害控制痛风发作，预防高尿酸血症对肾、心血管系统的损害治疗高尿酸血症和痛风的主要药物是苯溴马隆（立加利仙），别治疗高尿酸血症和痛风的主要药物是苯溴马隆（立加利仙），别嘌呤醇仅在少数特殊情况下使用嘌呤醇仅在少数特殊情况下使用谢谢！谢谢！