阿司匹林哮喘的诊断与治疗

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1、阿司匹林哮喘的阿司匹林哮喘的诊断与治疗诊断与治疗 前前 言言l阿司匹林哮喘（AIA）具有特殊的诱发因素；多为重症、糖皮质激素依赖和症状难以控制等特点，病死率较高。需机械通气的哮喘患者中20%为AIA患者。lAIA在诊断、治疗和预防等方面与所颁布的“全球哮喘防治创议”（GINA）有所不同。AIA的定义的定义l部分支气管哮喘患者在服用阿司匹林或其它非皮质激素类解热镇痛药物（NSAIDs）后数分钟至数小时内会导致哮喘的剧烈发作，这种对以阿司匹林为代表的解热镇痛抗炎药的不耐受现象称为AIA（aspirin-induced asthma，AIA）。l1922年Vidal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘与

2、鼻息肉之间的关系，上述三者后来被称为阿司匹林三联症（aspirin triad）。AIA的流行病学的流行病学lNHLBI/WHO的工作报告，全球范围内AIA占哮喘患者总数的4%28%。日本为9.8%。我们通过吸入激发试验，检出率为7.6%。l资料表明，如仅根据病史，哮喘患者中AIA的检出率在3%-5%之间，而采用口服阿司匹林激发试验则检出率显著提高到19%。l即使是无阿司匹林不耐受病史的成年哮喘患者，通过口服阿司匹林激发试验，也有9%的哮喘患者为AIA。有34%的哮喘患者患有鼻窦炎。续续l上述发病情况可能还不包括有意不用阿司匹林类药物；因阿司匹林诱导的呼吸反应发生较晚，且症状轻而未觉察到的哮喘

3、患者。lAIANE在对500例AIA患者的研究中发现，有18%的患者在进行阿司匹林激发试验之前不知道对阿司匹林不耐受。l儿童AIA在儿童哮喘患者中至少占10%。阿司匹林哮喘的自然史阿司匹林哮喘的自然史l阿司匹林哮喘的发展总的来讲是按一类似的模式进行的：首先是慢性的鼻部炎症，然后是哮喘，阿司匹林不耐受和鼻息肉的出现。l性别、特应性和阿司匹林不耐受的家族史影响了阿司匹林哮喘的自然史。阿司匹林哮喘的自然史阿司匹林哮喘的自然史l女性阿司匹林哮喘患者临床症状出现早，疾病进行快，且更为严重。尽管自身免疫反应程度很弱，但还是有一部分阿司匹林哮喘患者存在自身免疫的现象。l阿司匹林不耐受可能被诸如激素或长效2激

4、动剂等药物所掩盖。因此，很有必要经常进行激发试验，以便诊断出相对常见和特殊类型的阿司匹林哮喘。续续l近三分之一的AIA存在特应性的表现。有过敏性鼻炎患者阿司匹林不耐受引起哮喘的危险性要比无过敏性鼻炎患者高出八倍。AIA患者其过敏性因素和血清IgE水平要比阿司匹林耐受的哮喘患者要高。过敏性患者要比非过敏性患者更早出现鼻炎和哮喘症状。l阿司匹林哮喘患者中有6%的患者具有阿司匹林不耐受的家族史。发病机制发病机制l花生四烯酸花生四烯酸l 环氧化酶环氧化酶 脂氧化酶脂氧化酶 l （COX）（5-LO）l 前列腺素前列腺素 白白 三三 烯烯典型的临床表现典型的临床表现l在服用解热镇痛药5分钟至2小时或稍长

5、时间后，即会引起剧烈的哮喘发作，绝大多数患者的潜伏期为30分钟左右。l哮喘发作一般很重，常有发绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安。某些患者在服药后先出现鼻部卡他症状，如流涕、打喷嚏、鼻痒、鼻塞，继之出现哮喘。续续l有些患者在哮喘发作的同时可出现严重的荨麻疹或血管性水肿，严重的还可出现意识改变、血压下降等休克症状。l药物作用相持续的时间长短不一，短的只有23个小时，长的12天，正确及时的治疗可大大缩短药物作用相的时间。续续l值得注意的是许多患者既往对用阿司匹林无不良反应，他们对阿司匹林的耐受不良是在患哮喘或过敏性鼻炎之后才出现的。l多数患者在首次服用解热镇痛药引起哮喘发作前已有哮喘病史。

6、少数患者在首次解热镇痛药引起的哮喘前虽无哮喘病史，但有常年的过敏性鼻炎。也有的患者既往无哮喘史，在服用某种解热镇痛药时第一次引起哮喘发作。续续l初诊（明确阿司匹林哮喘诊断前）时重症患者占60%左右，确诊为阿司匹林哮喘后通过自我管理的加强，重症患者例数可减少。l糖皮质激素依赖者近50%。多合并有鼻部疾病，包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常。其中鼻息肉与嗅觉异常在其它类型哮喘中较少见，因而较具特异性。相关实验室检查相关实验室检查l鼻窦X线对所有阿司匹林性哮喘患者都应常规摄鼻窦X线像。多数可见窦腔粘膜增厚或息肉状增生，严重病例见上颌窦积液，或全鼻窦炎。l鼻窦CT检查可更清楚地显示鼻息肉或鼻窦炎

7、，有必要时进行此项检查。l其他的过敏反应的特殊检查对阿司匹林哮喘的诊断无帮助。诊断诊断AIA的激发试验的激发试验l当哮喘患者出现以下情况时应高度怀疑阿司匹林哮喘的可能：典型的由阿司匹林诱发的呼吸道症状；伴有慢性鼻炎；反复出现的鼻息肉；需进入ICU病房的突然发作的哮喘。l根据给予阿司匹林的方式，目前有四种激发试验：口服、鼻和支气管（吸入）、静脉注射。一、口一、口 服服 法法 早在70年代初期，口服激发试验就已在波兰进行临床应用。主要是在连续四天内对受试者给予安慰剂和不断增加剂量的阿司匹林。如果第一秒用力呼气量下降20%以上，则可认为激发试验为阳性，通常受试者会伴有支气管收缩和鼻部的症状。二、支气

8、管吸入激发试验二、支气管吸入激发试验 支气管吸入激发试验诊断AIA是1977年开始在临床使用。主要是对受试者给予吸入不断增加浓度的阿司匹林类药物。支气管吸入激发试验要比口服激发试验安全、便捷，即使因激发引起症状，也仅限于气道。常用的支气管内吸入激发试验常用的支气管内吸入激发试验l 阿司匹林吸入激发试验lSylprine吸入激发试验lTolumetin吸入激发试验 阿司匹林吸入激发试验阿司匹林吸入激发试验l与其它许多NSAIDs一样，阿司匹林的水溶性差，25度状态下最大溶解率为3.3g/L，因此最大吸入剂量受到限制，导致一定假阴性结果，敏感性不足，但特异性佳，一旦出现阳性反应即可诊断为阿司匹林哮

9、喘。l另外，与sylprine吸入激发相比，出现阳性反应后，患者肺功能恢复较慢。Sylprine吸入激发试验吸入激发试验lSylprine为水溶性，因此可配制成较高浓度，同时可以细小差别配制成不同浓度梯度。lSylprine吸入后的阳性反应多在2040分钟时达峰值，一般于60分钟内恢复正常。浓度达10%时阿司匹林哮喘患者几乎均出现阳性反应。l其缺点为部分患者对该药过敏，另外高浓度时可因非特异性刺激导致气道反应，因此有一定的假阳性率。Tolumetin吸入激发试验吸入激发试验lTolumetin为极少数的水溶性NSAIDs之一。经气道吸入时非特异刺激作用极少，特异性佳；敏感性稍逊于Sylprin

10、e。吸入后2040分钟反应达峰值，再吸入支气管扩张剂症状可迅速改善。l临床上可先根据病史对可疑病例作Sylprine激发试验检查，出现阳性结果后再进行Tolumetin激发试验进一步证实。三、鼻内吸入激发试验三、鼻内吸入激发试验l鼻内进行赖氨酸阿司匹林激发试验也已广泛地用于AIA的诊断。l主要是用总量为16mg 乙酰水杨酸吸入到鼻腔内。反应通过前鼻腔测压法进行临床评价。该试验敏感性和特异性都高，但阴性结果不排除对阿司匹林不耐受的可能。鼻内激发试验简单、安全和快速。四、静脉注射法四、静脉注射法 一些学者用抗炎性药物进行过静脉注射激发试验。例如Martelli等静脉内给予吲哚美辛（消炎痛），而Ta

11、niguchi等静脉内给予赖氨酸阿司匹林。因静脉注射法安全系数小，目前已很少应用。AIA的治疗的治疗避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药（NSAIDs）脱敏治疗白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂鼻部疾病的治疗一、避免使用相关类药物一、避免使用相关类药物lCOX-1和COX-2的抑制剂（在首次接触该药时，与低激发剂量发生交叉反应）：吲哚美辛或消炎痛（indocin）,布洛芬（motrin）等。lCOX-1和COX-2的弱抑制剂（少部分阿司匹林哮喘患者与高剂量的这些药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）,双水杨酸（disalcid）等。续续l相对的COX-2抑制剂和弱COX-1抑制剂（只在高剂量时反生

12、交叉反应且呼吸反应相对较小）：尼美舒利和美洛昔康。l选择性COX-2抑制剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但还未进行研究）：celecoxib（celebrex）,rofecoxib（vioxx）。二、脱敏治疗二、脱敏治疗 脱敏治疗是1911年由Noon在临床上首次应用梯牧草花粉(Timothy pollen)治疗花粉症的经验而发展起来的。目前大多数研究者认为IgE介导机制不能解释阿司匹林诱导的呼吸反应这一疾病的发生，本文中的脱敏是从广义而言，是指通过反复和增加接触阿司匹林，从而减轻对阿司匹林的反应，直到所有反应中止。阿司匹林脱敏治疗的基本方法阿司匹林脱敏治疗的基本方法l脱敏是通过重新采用原先引

13、起阿司匹林反应的阿司匹林剂量而完成。逐步增加阿司匹林剂量的过程需数天，直至650mg的剂量而无任何反应。此时患者能用任何剂量的阿司匹林或NSAID而无任何不良呼吸反应，且鼻腔通畅。l在阿司匹林脱敏后，若不再进一步接触阿司匹林，脱敏状态仅持续25天，在7天后，患者又完全恢复对阿司匹林的敏感。阿司匹林交叉脱敏阿司匹林交叉脱敏l目前能与阿司匹林发生交叉反应的NSAIDs也能发生交叉脱敏。交叉脱敏发生在所有抑制COX的药物之间。因此，NSAIDs和阿司匹林不仅具有交叉反应的药理作用，同时也具有交叉脱敏的现象。lCOX强抑制剂l COX弱抑制剂l非COX的非抑制剂 脱敏治疗对哮喘症状和鼻疾患的影响脱敏治

14、疗对哮喘症状和鼻疾患的影响l1996年，Stevenson等对65例口服阿司匹林激发并随后用阿司匹林脱敏的AIA患者的研究表明，长期阿司匹林脱敏治疗期间，不仅哮喘症状明显改善，且鼻息肉的过度生长和鼻窦炎均明显减少。同时，鼻和全身糖皮质激素能成功减少或停用，而无预想中的呼吸疾病炎症的增加。续续l当把65例患者分成早期和晚期治疗组时结果也一样。在用阿司匹林长期治疗期间不会出现症状的反复。全部65例患者，在阿司匹林治疗期间，患者需鼻窦手术从治疗前每3年一次降到每9年一次。三、白三烯受体拮抗剂和合成阻断剂三、白三烯受体拮抗剂和合成阻断剂的治疗的治疗l白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂l能明显改善阿司匹林

15、哮喘患者的肺功能和减少受体激动剂的用量。夜间哮喘发作的次数减少，明显提高了哮喘患者的生活质量。5-脂氧化酶抑制剂脂氧化酶抑制剂lZileuton治疗后肺功能迅速而持久改善。lZileuton也改善作为阿司匹林哮喘主要特征的鼻部症状，嗅觉明显恢复，较少的鼻分泌物和鼻腔通畅。lZileuton还降低支气管对组胺的高反应性，抑制阿司匹林诱导的支气管收缩。抑制尿LTE4的分泌，但未改变气道对吸入LTD4的反应，l提示Zileuton特异地抑制白三烯的生物合成。续续 研究结果表明加用白三烯通路抑制剂如Zileuton治疗，比单用中至高剂量糖皮质激素能更好地控制哮喘。另一方面也说明白三烯是阿司匹林哮喘患者气道持续阻塞和慢性鼻部病变的重要介质。四、鼻部疾病的治疗对哮喘鼻部疾病的治疗对哮喘 的影响的影响l鼻部的糖皮质激素治疗 l抗组胺治疗 l鼻息肉的手术治疗THE ENDl谢谢 谢谢