型糖尿病流行病学病因

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1、2 2型糖尿病的流行病学型糖尿病的流行病学病因及发病机理病因及发病机理2 2型糖尿病在型糖尿病在IDFIDF所属国家中所属国家中20002000年患病率的分布年患病率的分布Diabetes,Atlas 2000I.D.F.:国国际糖尿病联盟际糖尿病联盟糖尿病流行情况（一）糖尿病流行情况（一）全球全球19941994年年1.201.20亿亿19971997年年1.351.35亿亿20002000年年1.751.75亿亿20102010年年2.392.39亿亿20252025年年3.003.00亿亿糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。WHO

2、20010 00.50.51 11.51.52 22.52.53 31994年1994年1997年1997年2000年2000年2010年2010年2025年2025年患者人数（亿）患者人数（亿）糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（全球全球）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（中国中国）0.00%0.00%0.50%0.50%1.00%1.00%1.50%1.50%2.00%2.00%2.50%2.50%3.00%3.00%3.50%3.50%1980年1980年1994年1994年1996年1996年患病率（%)患病率（%)现有糖尿病患者

3、3千万，IGT约34千万这其中，超过95以上的患者为2型糖尿病不同种族及地区与不同种族及地区与2 2型糖尿病患病率的关系型糖尿病患病率的关系 Amos AF,199719973965 名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者于26 个糖尿病中心参个糖尿病中心参加本研究加本研究20012419名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者于49个糖尿病中心参加个糖尿病中心参加本研究本研究Diabetes Care Data Collection Project中国糖尿病控制状态中国糖尿病控制状态(1997(1997及及20012001）中国糖尿病患者人口统计学中国糖尿病患者人口统计学DCDCP,China 199

4、7and 2001_ 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型型糖尿病糖尿病_糖尿病类型糖尿病类型(1997)(1997)4.6%4.6%95.1%95.1%糖尿病类型（糖尿病类型（20012001）3 3 97 97_2 2型糖尿病遗传及环境异质性的型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素主要决定因素胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素作用缺陷胰岛素作用缺陷遗传遗传影响影响-细胞数量、发生细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因功能、免疫原性的基因及其它基因遗传遗传肥胖基因肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因胰岛素作用的基因及其它基因环境环境母亲及胎儿的因素母亲及胎儿的因素,胰

5、腺炎胰腺炎,“,“毒素毒素”及其它及其它环境环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它母亲及胎儿的因素及其它2 2型糖尿病型糖尿病:葡萄糖毒性在发病葡萄糖毒性在发病机制中的角色机制中的角色胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常葡萄糖葡萄糖毒性毒性葡萄糖葡萄糖毒性毒性胰岛素抵抗胰岛素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高型糖尿病血糖的升高2 2型糖尿病胰岛素抵抗的组成型糖尿病胰岛素抵抗的组成一个遗传一个遗传(基因基因)成分成分以及以及一个继发的可逆性的成分一个继发的可逆性的成分2 2型糖尿病遗传基础的可能模式型糖尿病遗传基础的可能模式环境环境环境环境环境环

6、境主要基因主要基因多基因多基因混和模式混和模式2 2型糖尿病遗传因素型糖尿病遗传因素候选基因的突变或表达异常候选基因的突变或表达异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗葡萄糖转运蛋白，葡萄糖转运蛋白，GLUT2GLUT2及及GLUT4GLUT4的数量减少或活的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗胰岛素受体：编码胰岛素受体胰岛素受体：编码胰岛素受体 亚基和亚基和 亚基的基因都亚基的基因都位于染色体的位于染色体的1919p p，现已鉴定了近现已鉴定了近4040种突变，造成不种突变，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗。同部位的受体或受体后胰岛素抵

7、抗。人类基因组人类基因组人类基因组的总长度人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有在单倍体基因组中有3 3x10 x109 9碱基对碱基对(自然状态下自然状态下)-3.000-3.000cM(cM(基因基因)*-1-1cM1MbcM1Mb*在基因图谱上，显示在基因图谱上，显示1%1%重组的两个位置被定义为相距重组的两个位置被定义为相距1 1centimorgan(cM)centimorgan(cM)2 2型糖尿病的遗传成分型糖尿病的遗传成分家族发病倾向家族发病倾向在同卵双生的双胞胎中，在同卵双生的双胞胎中，2 2型糖尿病有较高的一同发病性型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于在年龄大于6060岁的

8、岁的CaucasiansCaucasians白人人群中，白人人群中，2 2型糖尿病的患病率型糖尿病的患病率大约为大约为10%10%2 2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中在同胞兄弟姐妹中38%38%在在2 2型糖尿病患者的子女中型糖尿病患者的子女中33%33%在年龄大于在年龄大于6060岁的纯种岁的纯种 NauruansNauruans人中，人中，2 2型糖尿病的患病率大约型糖尿病的患病率大约为为83%83%在混血儿中则大约为在混血儿中则大约为17%17%2 2型糖尿病具体的遗传学研究型糖尿病具体的遗传学研究 基因连锁性研究的方法基因连锁性研究

9、的方法大样本家族大样本家族受累的兄弟姐妹受累的兄弟姐妹定量的特性定量的特性 候选基因的方法候选基因的方法 各种各种RNA/RNA/蛋白质的表达蛋白质的表达 动物模型动物模型2 2型糖尿病易感性基因位点型糖尿病易感性基因位点2 2型糖尿病型糖尿病11染色体染色体2 2q q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法(从从170170个亲系中个亲系中有有330330个受累兄弟姐妹对个受累兄弟姐妹对)Nature Genetics 1996;13:161-166Nature Genetics 1996;13:161-1662 2型糖尿病型糖尿病22染色体染色体1212q

10、 q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996;14:90-6Nature Genetics 1996;14:90-62 2型糖尿病易感基因位点型糖尿病易感基因位点染色体染色体人群人群方法方法1 1q q美国犹他州白人美国犹他州白人ASPASP2q2q(+15)(+15)墨西哥美洲人墨西哥美洲人ASPASP10q10q墨西哥美洲人墨西哥美洲人QTL(QTL(发病时年龄发病时年龄)1111q

11、q匹玛印地安人匹玛印地安人ASPASP12q12q芬兰白人芬兰白人QTL(QTL(胰岛素水平较低胰岛素水平较低)2020q q芬兰白人芬兰白人ASPASP糖尿病的基因糖尿病的基因未知的未知的2 2型糖尿病基因型糖尿病基因(70%)(70%)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因(15%)(15%)未知的未知的 LADALADA基因基因(10%)(10%)MODY(4%)MODY(4%)胰岛素受体基因胰岛素受体基因(1%)(1%)MIDD(1%)MIDD(1%)Wolfram(1%)Wolfram(1%)根据主要的遗传学特征，根据主要的遗传学特征，2 2型糖尿病的分类型糖尿病的分类胰岛素抵抗

12、胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓胰岛素抵抗 胰岛素缺陷肥胖 宫内生长迟缓2 2型型糖尿糖尿病病2 2型糖尿病型糖尿病的单基因亚组的单基因亚组2 2型糖尿病型糖尿病的寡的寡/多基因亚组多基因亚组2 2型糖尿病基因研究所面临的问题型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性由于以下因素导致的疾病异质性1)1)基因基因(等位基因及非等位基因等位基因及非等位基因)2)2)基因与环境因素的交互作用基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理复杂的病理生理较晚的发病较晚的发病引起患者较早的死亡引起患者较早的死亡诊断较为困难诊断较为困难发现糖尿病易感性基因的展望发现糖尿病易感性基因的展望根据已知的遗传病因，

13、对疾病的亚型进行诊断分类根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全或安全性的性的开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗基因治疗胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（IRIR）机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低包括胰岛素的敏感性包括胰岛素的敏感性

14、、反应性、反应性 组织器官水平的组织器官水平的 IRIR 骨骼肌骨骼肌 脂肪脂肪 肝脏肝脏 血管内皮血管内皮亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的 IRIR 受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗激素）受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗激素）受受 体（胰岛素受体基因突变体（胰岛素受体基因突变5 5种类型）种类型）受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）代谢综合征代谢综合征又名又名X X综合征，胰岛素抵抗综合征综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍胰岛素抵抗是其基础障碍包括一组导致动脉粥样硬化的症候群包括一组导致动脉粥样硬化的症

15、候群基因背景的异质性基因背景的异质性表型表达不一致表型表达不一致19991999年年WHOWHO的工作定义建议的工作定义建议 IGT IGT 或或 DM DM 和和 IRIR并伴有并伴有2 2 种以上下列成分：种以上下列成分：高血压、高甘油三高血压、高甘油三酯血症或（和）酯血症或（和）HDL-CHDL-C降低、微量白蛋白尿降低、微量白蛋白尿代谢综合征代谢综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述胰岛素抵抗胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影

16、响遗传性的与获得性的影响遗传性遗传性获得性获得性少见突变6胰岛素受体6葡萄糖转运子6信号蛋白常见形式6大量未经确认的6较少运动6饮食过量6老龄化6用药6高血糖6FFA升高胰岛素抵抗胰岛素抵抗血浆游离脂肪酸水平的增加血浆游离脂肪酸水平的增加可使消瘦的健康人产生胰岛素抵抗可使消瘦的健康人产生胰岛素抵抗胰岛素刺激下的葡萄糖消除率(mg/kg/min)_甘油三酯输入速率在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高4天即出现胰岛素分泌受损有型糖尿病遗传倾向的易患人群的血浆游离脂肪酸水平升高而导致的典型的胰岛素分泌模式常见于“糖尿病前期”，其特征是：第一阶段胰岛素分泌减少第二阶段胰岛素反

17、应失代偿04080120160血浆胰岛素(uU/ml)-20020406080100120时间(min.)Data#2输入输入TGTG(FFAFFA升高升高)输入盐水输入盐水(对照对照)+125 mg 高血糖钳夹1 阶段 2阶段 游离脂肪酸游离脂肪酸在型糖尿病发病机理方面所起的作用在型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛素分泌受损游离脂肪酸=高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多内皮功能障碍导致诱发内皮功能障碍导致诱发血管疾病的因素失衡血管疾病的因素失衡功能障碍功能障碍正常的内皮细胞异常的内皮细胞 LDL-胆固醇 高血压 糖尿病 吸烟血管弹性延缓血小板和白细胞的

18、粘附抑制SMC的增生和迁移阻止LDL-胆固醇转化为VLDL和甘油三酯血管收缩血小板和白细胞的粘附增加SMC的增生和迁移脂质沉积增加消除减少Omoigui and Dzau.J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.纤溶系统的途径纤溶系统的途径组织纤溶酶原激活物（t-PA）纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白原降解产物PA1-1PA1-1在纤溶系统的途径中的作用在纤溶系统的途径中的作用组织纤溶酶原激活物(t-PA)1型纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原 纤溶酶活性 血栓形成颈动脉粥样硬化的危险性和颈动脉粥样硬化的危险性和PAI-1PAI-1水平相关水平相关发生动脉硬化的机率比PAI-1的

19、四种水平ARIC Study,Circulation 91,284,1995胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和 PAI-1PAI-1PAI-1PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中尿病等患者）中PAI-1PAI-1的血浆水平较高的血浆水平较高2 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素胰岛素(分泌分泌)缺陷缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第一时相反应

20、减弱、消失第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常低于正常由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态胰岛素分泌（纵坐标）胰岛素分泌（纵坐标）第1相 基值 第2相 05分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值05 分钟时间胰岛素第一时相快速释放的临床意义胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤

21、正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高和胰岛素升高急性胰岛素应答（急性胰岛素应答（AIRAIR）餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258细胞功能(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数UKPDS 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分

22、泌缺陷：2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素 敏感性 胰岛素 分泌大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制P 131156,1997年。）组织器官水平的组织器官水平的IRIR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用脂肪/生酮糖异生糖分解NO，CT6 受体前抵抗受体前抵抗 I Ins-Abns-Ab InsIns分子结构异常分子结构异常 InsIns降解加速降解加速 InsIns拮抗激素拮抗激素 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR胰岛素受

23、体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子基因表达基因表达PEPCK糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4易位易位糖原摄取糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSPI-3K胰岛素敏感性胰岛素敏感性/分泌分泌与与2 2型糖尿病的危险因素型糖尿病的危险因素Adapted from Lillioja S et al N Engl J Med 1993;329:1988-1992.累及发病率(%)胰岛素分泌低低高高胰岛素敏感性403020100403020100大脑肌肉脂

24、肪内脏01234567葡萄糖代谢总结葡萄糖代谢总结mg/kg/min对照组2型糖尿病Diabetes 37:667-87 1988胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IRIR）胰岛素产生的量（胰岛素产生的量（细胞功能）细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估高胰岛素正

25、葡萄糖钳夹技术（金标准）高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（微小模型（Minimal ModelMinimal Model）计算公式计算公式空腹胰岛素水平空腹胰岛素水平空腹血糖空腹血糖/空腹胰岛素比值空腹胰岛素比值 OGTT OGTT血糖曲线下面积血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值胰岛素曲线下面积比值稳态模型（稳态模型（Homa ModelHoma Model）的胰岛素抵抗指数的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验胰岛素耐量试验从从2 2型糖尿病研究中所得到的结论型糖尿病研究中所得到的结论2 2型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要型

26、糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要地作用。地作用。2 2型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的遗传成分遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的的非遗传成分非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素平衡，以及吸烟、应激等因素0 0303045456060以下情况的基因易感性以下情况的基因易感性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷 肥胖肥胖 宫内生长迟缓宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减低减未诊断的未诊断

27、的2 2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病30-50%30-50%的患者在诊的患者在诊断时已发生晚期糖尿断时已发生晚期糖尿病并发症病并发症环境因素环境因素 后天获得性的肥胖后天获得性的肥胖 久坐的生活方式久坐的生活方式 吸烟吸烟 外源性的毒素外源性的毒素2 2型糖尿病自然病程的模式图型糖尿病自然病程的模式图年龄年龄(岁岁)诊断诊断2 2型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制 胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少 +胰岛素作用异常胰岛素作用异常 肝糖输出增加肝糖输出增加 外周组织对葡萄糖利用异常外周组织对葡萄糖利用异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT C

28、linical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)2 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点型糖

29、尿病患者胰岛素分泌特点 胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素分泌搏动小而不规则 缺乏缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不两餐间不能恢复到基础状态能恢复到基础状态 胰岛素原分泌胰岛素原分泌在早期增加在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏晚期胰岛素的分泌缺乏2 2型糖尿病的病理生理学型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度胰岛素平均浓度(nmol/l)0.20030030609012015018

30、0210240时间时间(分钟分钟)Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病人型糖尿病人早期胰岛素释放不足早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120 180240 300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素012024036060060120 180 240 300血浆胰岛素60060120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人