疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价课件PPT

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1、疼痛的治疗措施疼痛的治疗措施 药物治疗：镇痛药物以及辅助药物 有创治疗：包括神经阻滞、毁损以及其他微创治疗 手术治疗 物理治疗 心理治疗 行为疗法等多模式镇痛多模式镇痛 大脑皮层 丘脑边 缘 系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎药，激素类药神经阻滞经 皮 电刺激脊丘束 硬膜外激素、局麻药 三环类药物阿片类药物精神治疗有髓神经纤维 无髓神经纤维 交感神经纤维 上行传导束下行传导束伤害 药物疗法是疼痛治疗的基础药物疗法是疼痛治疗的基础持续性慢性疼痛患者状况的评估Pharmacotherapy行为疗法有创治疗物理疗法宣教疼痛治疗药物疼痛治疗药物 解热镇痛药/非甾类抗炎药：阿片类镇痛药。局麻药。糖皮质

2、激素。神经修复/营养药物。辅助药物：包括镇静药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药。其它（曲马多、NMDA受体抑制药、2肾上腺素能受体激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。疼痛治疗用药物疼痛治疗用药物 NSAIDS解热镇痛药解热镇痛药/非甾类抗炎药非甾类抗炎药 （Antipyretic Analgesics/Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)COXCOX解热作用解热作用：可增强机体散热，降低发热者的体温。而对正常人的体温则没有影响。镇痛作用镇痛作用：中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。无成瘾性。主要作用部位是在外周。抗炎作用抗炎作用：可抑制白三烯等

3、炎性介质合成，具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛药/非甾类抗炎药1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、患有严重心脏病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。免疫性疼痛，如各种结缔组织炎，筋膜炎以及创伤性疼痛，如创伤、扭伤、劳损等。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。氯硝安定阵发性神经痛，自1mg/qn起 阿普唑仑癌症神经痛 安定等减轻肌肉痉挛凯纷有靶向性作用，但全身用药

4、必须考虑到副作用问题：胃肠道、肝肾功能、对凝血功能的可能影响、以及合并用药等局部外用NSAIDS提供了一种良好的选择：直接到达炎症部位而不受血供影响Source:Deeks et al.*患者服用的NSAIDs：NaSSA：瑞美隆200 400 mg每年有107,000人住院.Topical diclofenac improved pain and physical function with no systemic side effects in primary osteoarthritis of the knee摘自中国药理学通报1994;10(5)花生四烯酸花生四烯酸胃胃 肠道肠道 肾肾

5、 血血 小小 板板 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞非选择性非选择性COXCOX抑制剂抑制剂前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-1(主要为基础性主要为基础性)COX-2(主要为诱导性主要为诱导性)选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂NSAIDsNSAIDs的最重要作用机制的最重要作用机制环氧化酶环氧化酶-1-1（COX-1COX-1）：组成酶，功能是合成）：组成酶，功能是合成PGPG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。保护作用。环氧化酶环氧化酶-2-2（COX-2CO

6、X-2）：诱导酶，在炎症部位能）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中织中PGEPGE2 2，PGIPGI2 2和和PGEPGE1 1的含量增加，产生红肿、的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。水肿、痛觉过敏和发热。环氧化酶COX-1COX-1和和COX-2COX-2COX-1COX-1和和COX-2COX-21991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX-1和COX-2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。重要区别在于第523位氨基酸，COX-2为分子量较小的缬氨酸。COX-1为结构型，而CO

7、X-2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX-2表达高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX-2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。解热镇痛药解热镇痛药/非甾类抗炎药分类非甾类抗炎药分类1 1 水杨酸类：阿司匹林 吡唑酮类：保泰松、安乃近 芳基烷酸类乙酸类：双氯酚酸、吲哚乙酸（消炎痛）丙酸类

8、：布洛芬、萘普生甲酸（灭酸）类：甲芬那酸昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康乙酰苯胺类：扑热息痛、非那西丁非酸性类：萘丁美酮（瑞力芬）磺酰苯胺类：尼美舒利昔布类：塞来昔布、罗非昔布解热镇痛药解热镇痛药/非甾类抗炎药分类非甾类抗炎药分类2 2 COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林 COX非特异性抑制剂：布洛芬、双氯酚酸等 COX-2选择性抑制剂：美洛昔康 COX-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布传统传统NSAIDs酸类酸类NSAIDsNSAIDs酸类NSAIDs都是高脂-水极性,pka3.5-5.5,蛋白结合率高(90-95%以上)，剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸）,药动学参数不

9、同。解热镇痛有封顶效应。临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。Drugs 2000 Sep;60(3):555-574SalicylatesTD(topical diclofenac)led to more improvement in pain,stiffness,pain in walking,physical functio

10、n WOMAC scores,and PGA than did VC(vehicle control)or placebo(table).吡罗昔康(piroxicam，炎痛喜康)However,it is likely that higher doses,particularly when administered twice daily,increase the cardiovascular risk associated with celecoxib.口服镇痛剂的NNT比较(Oxford League Table)Salicylates200 400 mg结论:这些数据说明日常使用 NSA

11、ID 与 ED 相关且相关性大于预期的年龄和共病因素。Drugs 2000 Sep;60(3):555-574Geis,et al.GI损害:发生率50机理:增强GABA受体激动作用，使GABA能神经元的传递增加4%报告使用过 NSAID，29.Nonselective NSAIDs乙酰水杨酸乙酰水杨酸/阿司匹林阿司匹林化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。吲哚美辛吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制

12、药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。甲芬那酸甲芬那酸（meffnamic acid，扑湿痛）、氯芬那酸氯芬那酸(chlorfenamic acid，抗风湿灵)具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。不良反应主要为胃肠道反应。布洛芬布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。吡罗昔康吡罗昔康(piroxicam，炎痛喜康)抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优

13、点血浆半衰期长、用药量小。有机酸类有机酸类 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 化学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%-40%)，以中枢作用为主，“COX-3”。抗炎作用较弱。但可与其他NSAIDs以及阿片类药物合用，有相加或协同作用。对胃肠道、肾脏和血液系统不良作用小，副作用主要表现在肝脏毒性，严重副作用发生率低，单用剂量不超过4克/天，合剂不超过2克/天。NSAIDsN

14、SAIDs的副作用的副作用 胃肠道损伤：胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生命的胃肠穿孔和出血，还有腹痛、恶心、消化不良等 对血液系统的影响 对肝肾功能的影响 对心血管系统的影响：长期使用可增加心血管意外事件的发生率 其他副作用如神经系统、水肿等 其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。药物史最悠久;临床应用最多;不良反应较严重;被FDA召回最多;作用机制未全明;使用要求更严格;NSAIDExampleSalicylatesAcetylatedAspirinNonacetylatedSalsalate,trisalicylate,AcetamonophenNonsalicylatesNonselec

15、tive NSAIDsIbuprofen,naproxen,sulindac,ketoprofen,ketorolac,flurbiprofen,diclofenac,indomethacin,piroxicam Partially selective NSAIDsEtodolac,nabumetone,meloxicam Selective COX-2 inhibitorsCelecoxib,rofecoxib,valdecoxibLumiracoxib,Valdecoxb,ParecoxbEtoricoxib广义广义NSAIDs及其分类及其分类These agents constitute

16、 one of the most widely used classes of drugs,with more than 70 million prescriptions and more than 30 billion over-the-counter tablets sold annually in the United States.Arthritis Rheum 1995;38:5-18.处方药和非处方药处方量最多的药物 Each year in the US:NSAIDs have been potentially implicated in 16,500 deaths and 10

17、0,000 hospitalizations for adverse events;most are due to GI bleeds or renal impairmentThese admits cost the healthcare system$2 billion.Treatment of NSAID-related gastrointestinal side effects accounts for one third of the cost of arthritis therapy Even though advanced age is well-known factor for

18、adverse GI and renal events,over half of patients over 65 have been prescribed NSAIDs.在过去的20多年内,有7个NSAIDs召回:1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年11个月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月上市4年的罗非昔布(Rofecoxib;万络)2005年2008年伐地昔布,鲁米昔布 这在其他药物发展史上是极为罕见的!转变观念按需使用外用剂型氯硝安定阵

19、发性神经痛，自1mg/qn起 阿普唑仑癌症神经痛 安定等减轻肌肉痉挛接受“药物安全监督委员会”的建议，该试验被提前中止。美国疼痛协会与FDA制定的使用规范常用药物：卡马西平 200600mg/日 苯妥英钠 300500mg/日抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以预防和减少副作用发生,镇痛作用早于抗抑郁效应的出现,常在3-5天内发生同时发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔和溃疡。Oral versus Topical NSAIDs inRheumatic Diseases5,蛋白结合率高(90-95%以上)，剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.Available cli

20、nical studies suggest,but do not document,equivalent efficacy of topical over ora lNSAIDs in rheumatic diseases.(颈椎和腰椎)、髋、2002;325:619-623.在美国NSAIDs致死占患者死因的第3位60岁以上的人群中患病Gastroenterology，1996，111：445-454NSAIDs cause an increased risk of serious gastrointestinal adverse events including inflammation,

21、bleeding,ulceration,and perforation of the stomach or intestines,which can be fatal.These events can occur at any time during use and without warning symptoms.Elderly patients are at greater risk for serious gastrointestinal events.GI损害:发生率50消化不良(内镜阴性):15-25%,1.5-2 fold;内镜下溃疡(无症状):15-25;有症状溃疡:GU 15-

22、31%,DU 5-8%;溃疡并发症:每年 1-2%,4-fold;在RA和OA中的发生率相同每年有107,000人住院.1.Singh and Rosen Ramey.J Rheumatol Suppl 1998;51:8-162.Geis,et al.J Rheumatol 1996;18:11Silverstein,et al.Ann Intern Med 1995;123:241-9FDA Drug Bull 1989;19:3 5.Smalley WE,et al.Am J Epidemiol 1995;141:539-45 Hernader-Diaz:Arch Intern Med

23、2000;160:2093 Laine:Gastroenterology 2004;127:395 Ofman:Arthritis Rhoum 2003;49:50860%-80%60%-80%的消化道并发症并无预警症状的消化道并发症并无预警症状Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527532.Singh,et al.Arch Intern Med.1996;156:15301536.无症状有症状42%58%19%81%NSAIDs导致溃疡的特点导致溃疡的特点无症状性溃疡无症状性溃疡NSAIDsNSAIDs的胃肠道副作用的胃肠道副作用 COX-1抑制剂在美国每年造成150

24、00-16500人的死亡，在英国因COX-1抑制剂导致的消化道出血每年有2000人，一篇来自对250000名使用NSAIDs的报告指出，连续用药两个月，20患者将发生内窥镜下消化道溃疡，70名患者中有1名将发生症状性溃疡，150名患者中将有1名发生出血性溃疡，1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡。Arthritis&Rheumatism(Arthritis Care&Research)2008;59:10581073American College of RheumatologyIn 1987,the estimated$17.5 billion devoted to treating

25、arthritis and the side effects of its treatment meant,that approximately 2.5%of total US medical care expenditures were spent on treating patients with this disease.COX2COX2!?!?:从实验室到临床实践从实验室到临床实践199019921994199619982000发现发现COX-2异构体异构体进一步完善进一步完善COX-2 理论理论美洛昔康美洛昔康上市上市 塞来昔布塞来昔布 罗非昔布罗非昔布上市上市1971Sir Joh

26、n Vane发现发现COX理论理论2004罗非昔布罗非昔布撤市撤市用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX-2表达高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX-2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书,限用于12岁以上儿童.Main pharmacokinetic parameters for diclofenac obtained in plasma(total drug)and subcutaneous and skeletal muscle tissue(free drug)of the th

27、igh in 12 healthy males after the final dose of a 3-day multiple dose regimen of either topical applicationof MIKA Diclofenac Spray Gel 4%or oral administration of VOLTAREN 50 mg enteric coated tablets抗病毒药常用利巴韦林；胃肠道不良反应制约NSAIDs广泛应用的最大瓶颈BMJ June 2005;Volume 330 lowest dose and for the shortest durati

28、on!NSAIDs导致溃疡的特点无症状性溃疡每年有107,000人住院.抗癫痫药加巴喷丁和普加巴林：抑制NMDA受体活性和提高脑内GABA受体效应水平。非阿片机制：通过调节神经递质(NE和5-HT)的释放和吸收，增强中枢神经系统对疼痛的下行传导抑制作用。GI损害:发生率50Laine:Gastroenterology 2004;127:395糖皮质激素的药理作用广泛，具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用以及能对代谢、中枢神经系统、血液和造血系统等产生影响。本品1985年首次在意大利上市,国内于1995年首次进口。COX-2COX-2特异性抑制剂：塞来昔布特异性抑制剂：塞来昔布 塞来昔布（西乐

29、葆）的COX-2抑制效应为COX-1的375倍 疗效与传统的 NSAIDs相当 减少因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用的发生 没有COX-1 介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集)选择性选择性COX-2COX-2抑制剂消化道安全性抑制剂消化道安全性明显优于传统明显优于传统NSAIDsNSAIDs前列腺素前列腺素传统NSAIDs 抗炎镇痛传统NSAIDs在抗炎镇痛的同时造成消化道损伤和血小板功能抑制西乐葆（治疗剂量）前列腺素正常分泌前列腺素西乐葆抗炎镇痛西乐葆选择性抑制COX-2的活性，与传统 NSAIDs相比显著降低胃肠道损伤和血小板 功能抑制花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-

30、2(主要为生理性)（主要为病理性）花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-2(主要为生理性)（主要为病理性）Proc Natl Acad Sci U S A.1994 April 12;91(8):32283232.消化道损伤血小板功能抑制消化道、血小板功能正常传统NSAIDs(治疗剂量)Simon et al.JAMA 1999;282:1921-1928 胃镜发现和胃镜发现和GIGI副作用副作用不一致不一致萘普生500 mg BIDn=225051015202530354%26%*安慰剂n=2316%4%25%31%28%19%萘普生500 mg BIDn=225 塞来昔布塞来昔布 200

31、400 mgn=235 n=218安慰剂n=231 塞来昔布塞来昔布200 400 mgn=235 n=218*p0.001 与安慰剂和塞来昔布比较%病人 胃镜下溃疡 胃肠道不良反应 西乐葆上消化道安全性西乐葆上消化道安全性:治疗3个月,内镜下溃疡发生率较传统NSAIDs降低71%*患者服用的患者服用的NSAIDs：双氯芬酸双氯芬酸 75 mg bid，萘普生，萘普生 500 mg bid或布洛芬或布洛芬 800 mg tid.在在5项临床试验中项临床试验中(n=2,742),服用西乐葆患服用西乐葆患者的溃疡发生率较服用传者的溃疡发生率较服用传统统NSAIDs患者降低患者降低71以传统以传统N

32、SAIDs的溃疡的溃疡发生风险为对照值发生风险为对照值1西乐葆镜下溃疡发生风西乐葆镜下溃疡发生风险险0.29(95CI 0.21 to 0.41)风险度风险度(95%Cl)Source:Deeks et al.BMJ.2002;325:619-623.2004年9月30日:APPROVe 试验中止 这是一项为期3年的临床研究，目的是研究“罗非昔布25mg能否预防结直肠息肉的复发”。研究发现：罗非昔布的心脏病发作和卒中风险是安慰剂的2倍。使用罗非昔布18个月以上的患者心血管系统风险显著增加。接受“药物安全监督委员会”的建议，该试验被提前中止。APPROVe=Adenomatous Polyp P

33、revention on VIOXX.（万络对腺瘤样息肉的预防作用）（万络对腺瘤样息肉的预防作用）Merck press release.September 30,2004;Freudenheim M.The New York Times.October 1,2004;C1-C4.NSAIDsNSAIDs的心血管副作用的心血管副作用 制约制约NSAIDs广泛应用的另一瓶颈广泛应用的另一瓶颈心血管严重不良反应心血管严重不良反应A systematic review of observational studies suggests that celecoxib,in commonly used

34、doses,does not significantly increase cardiovascular risk.However,it is likely that higher doses,particularly when administered twice daily,increase the cardiovascular risk associated with celecoxib.JAMA 2006;296;16331644BMJ June 2005;Volume 330 AUGUST 1,2005 FDA Gives Black BoxWarning to ALL NSAIDs

35、 Cardiovascular RiskGI Risk机制机制:前列腺素平衡学说前列腺素平衡学说:当过多抑制当过多抑制COX-2,使血栓素使血栓素A2与白介与白介素素B4大量生成大量生成,从而导致心血管事件增多从而导致心血管事件增多(PGI2 and TXA2 imbalance theory)1,要求企业修改说明书,并加黑框警告和使用指南;2,开展对病人和医(药)师的教育;3,限制面向病人或医(药)师的广告;4,修改巳批准的适应证,并作为二线药物使用;5,限于部分病人使用,用前应有知情同意书;6,进行其他上市后研究和临床试验;7,完成在批准时承诺的上市后研究;8,推迟上市或立即撤出市场;9,

36、限制剂量与疗程;10,成立新的药物安全监督委员会。国外报告国外报告NSAIDs(选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂)致心脑致心脑血管事件血管事件,均是在新用途、高剂量、长疗程试验条均是在新用途、高剂量、长疗程试验条件下发生的件下发生的;18种非选择性种非选择性NSAIDs中中,除萘普生外均无循证资除萘普生外均无循证资料证实可致心脑血管事件料证实可致心脑血管事件,目前认为是目前认为是NSAIDs的的“类效应类效应”,是为了患者用药安全是为了患者用药安全,FDA采用了一刀采用了一刀切的措施切的措施,以后根据循证资料再进行修改以后根据循证资料再进行修改;处方药的处方药的ADR与非处方药与非处方药(O

37、TC)的的ADR不能等不能等同对待。同对待。FDA提出下列患者禁用:心脏搭桥术后的患者有冠状动脉堵塞的患者包 括有胸部疼痛和心绞痛的患者曾有过中风或者近期患有一过 性脑缺血的患者 对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2的再认识的再认识 COX-1COX-1既是要素酶也是诱导酶既是要素酶也是诱导酶 敲除COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。1，2 在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2。31.J Clin Invest，1994，93，83：1059-11012.Cell，1995

38、，83：483-4923.Nature，1995，378：406-409对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2的再认识的再认识 在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。1在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2 mRNA表达增加3-6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同时发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔和溃疡。2鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡愈合。COX-2既是诱导酶也是要素酶既是诱导酶也是要素酶（COX和胃肠）和胃

39、肠）1.Gastroenterology，1996，111：445-4542.Am Jphysiol，1997，273：G 1341-G13483.J Clin Invest，1996，95：2076-2085对对COX-1COX-1和和 COX-2COX-2的再认识的再认识Chin J Rheumatol，August 2000,Vol.4,No.4 COX-1COX-1COX-2COX-2 以前的认识以前的认识 要素酶要素酶诱导酶诱导酶产生生理保护功能的介质产生生理保护功能的介质 产生炎性前列腺素产生炎性前列腺素 新的认识新的认识既是要素酶也是诱导酶既是要素酶也是诱导酶 既是诱导酶也是要素

40、酶既是诱导酶也是要素酶 参与炎症，并有加重炎症参与炎症，并有加重炎症 在正常胃肠组织也有表达，在正常胃肠组织也有表达，的作用在的作用在 对维持黏膜完整性发挥作用。对维持黏膜完整性发挥作用。对肾的正常发育，稳定肾的对肾的正常发育，稳定肾的 内环境，维持肾血流和血压，内环境，维持肾血流和血压，及调节水钠平衡等方面发挥及调节水钠平衡等方面发挥 重要作用。重要作用。2月中旬全国媒体大量报导,称“在去年11月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛上，有专家引用中国药物不良反应中心的数据，称尼美舒利在最近6年里，已出现数千例不良反应，还有6例死亡案例”。本品1985年首次在意大利上市,国内于1995

41、年首次进口。仿制药1997上市，2008年对说明书进行了修改，对其适应证、用法用量等作了严格限制。如禁用于1岁以下婴幼儿;用于儿童退热，疗程不得超过3天，每天剂量应按患儿体重5mg/kg计算,但一日最大剂量不得超过100mg，总量应分 23次服。循证表明其诱发急性肝损伤的发生率仅为1/10万!而肝脏毒则是不合理使用的恶果!2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书,限用于12岁以上儿童.从而结束这场历时3个月的大风波!本研究纳入的超过 80,966位男性中，有 47.4%报告使用过 NSAID，29.3%报告有中度至严重 ED。接触 NSAID 人群的总体 ED 发生率(35.2%)高于

42、不接触人群(24%)，这一关联存在于所有的年龄组中。严重 ED 与 NSAID 使用关联的未校正比值比为 2.40；根据混杂因素进行调节后仍维持正相关（校正后比值比为 1.38）(p.001).。They showed that NSAID use was associated with an approximately 22%increased risk of ED regardless of age(p60岁则高达5.5,为此,临床必须考虑口服与外用NSAIDs的性/价比;在美国,口服NSAIDs所致严重GI不良反应占住院患者42%,为防治ADR所支出医药费用,占全部诊治RA或OA总支出的

43、1/3!;未来应研发、应用更多、更佳的外用制剂!Drugs 2000 Sep;60(3):555-574NSAIDs administered topically penetrate slowly and in small quantities into the systemic circulation;bioavailability and maximal plasma NSAID concentration after topical application are generally less than 5 and 15%,respectively,compared with equiv

44、alent oral administration.Product formulation may have a dramatic impact,not only on absorption rates but also on penetration depth.Compared with oral administration,topical application leads to relatively high NSAID concentrations in the dermis Concentrations achieved in the muscle tissue below the

45、 site of application are variable,but are at least equivalent to that obtained with oral administration.NSAIDs applied topically do reach the synovial fluid,but the extent and mechanism(topical penetration versus distribution via the systemic circulation)remain to be determined.In addition,marked in

46、terindividual variability was noted in all studies;percutaneous absorption may be strongly influenced by individual skin properties.Drugs 2000 Sep;60(3):555-574 Significant variability in percutaneous absorption and response rates between patients.Overall efficacy rates attributable to topical NSAID

47、s in patients with rheumaticdisorders ranged from 18 to 92%of treated patients.Topically applied NSAIDs have a superior safety profile to oral formulations.Adverse effects secondary to topical NSAID application occur in approximately 10 to 15%of patients and are primarily cutaneous in nature(rash an

48、d pruritus at site of application).GI adverse drug reactions are rare with topically applied NSAIDs,compared with a 15%incidence reported for oral NSAIDs.Available clinical studies suggest,but do not document,equivalent efficacy of topical over ora lNSAIDs in rheumatic diseases.Drugs 2000 Sep;60(3):

49、555-574 After you apply diclofenac topical gel,wait at least 10 minutes before dressing and at least 1 hour before you bathe or shower;usually 2 times daily or as directed by your doctor.This medication is usually applied for 60 to 90 days;Total dose should not exceed 32 g per day,over all affected

50、joints;Multiple Daily Doses of ibuprofen antagonized the anti-COX-1 effects of ASAAllowed recovery of thromboxane synthesis and platelet aggregationThese findings persisted even though ASA was administered 2 hours prior to the daily dose of ibuprofen This effect was not seen with diclofenacNEJM 2001

51、;345:1809-1817 Commonly used OTC doses of NSAIDs may inhibit the antiplatelet effects of aspirin via competitive binding to COX-1.Patients who use aspirin for cardiovascular prophylaxis and self medicate with the OTC analgesic ibuprofen may risk reducing aspirins antiplatelet effect.(Ibuprofen:up to

52、 80%inhibition that was transient;Not seen when ASA was administered prior to ibuprofen).Acetaminophen、diclofenac and naproxen do not appear to share this property and may be taken with aspirin without affecting its antiplatelet effects.NEJM 2001;345:1809-1817Circulation 2007;115:16341642美国疼痛协会与美国疼痛

53、协会与FDA制定的使用规范制定的使用规范颈源性头痛 颈部软组织炎症、肌肉紧张均可刺激椎动脉、C2-3神经、枕大小神经等，产生头痛、头晕、视物不清感 症状较轻者，局部外用NSAIDs、活血化瘀药物以及热疗等，可有良好效果；对症状严重者，也可以作为软组织松解或椎间盘微创治疗的辅助治疗方法缺血性疼痛 目前用于缺血性疼痛的效果较好的NSAIDs有凯纷和局部外用扶他林乳胶剂，其他药物应受到血供影响，效果均不佳 凯纷有靶向性作用，但全身用药必须考虑到副作用问题：胃肠道、肝肾功能、对凝血功能的可能影响、以及合并用药等 局部外用NSAIDS提供了一种良好的选择：直接到达炎症部位而不受血供影响疼痛药物治疗疼痛药

54、物治疗其他（辅助其他（辅助?）药物）药物神经病理性疼痛治疗思路和药物神经病理性疼痛治疗思路和药物脊髓背角Ca 2+通道拮抗剂NMDA 拮抗剂去甲肾上腺素5-羟色胺内源性阿片曲马多曲马多摘自中国药理学通报1994;10(5)不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体化学结构化学结构曲马多：二种同分异构体曲马多：二种同分异构体摘自中国药理学通报1994;10(5)曲马多曲马多 人工合成的中枢性镇痛药。独特的双重镇痛机制，兼有弱阿片和非阿片两种性质。弱阿片机制：为阿片受体的完全激动剂，但亲和力低，仅为吗啡的16000。非阿片机制：通过调节神经递质(NE和5-HT)的释放和吸收，增强中枢神经系统对疼痛

55、的下行传导抑制作用。镇痛作用较弱，效价为吗啡的l/10，镇痛作用时间长。治疗量不抑制呼吸，不影响心血管系统，无致平滑肌痉挛作用，较少引起便秘及排尿困难。起效迅速，口服2030min起效，3045min达峰值，作用时间为45h。曲马多镇痛作用机理曲马多镇痛作用机理激动阿片受体阻断疼痛感觉抑制NA和5HT的再摄取 加强抑制痛觉的下行传导C.Rhoda Lee,et al.,Drugs 46(2):313-340.1993.曲马多的镇痛作用曲马多的镇痛作用Arzneim.Forsch et al.,Drug Res.28(1)Heft La 1987.三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 三环类抗抑郁药是治

56、疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他类抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定 临床作用：改善心境、增强阿片类药物的镇痛效果、有直接镇痛作用。三环类抗抑郁药抑制单氨神经递质(去甲肾上腺素和5羟色胺)在突触前膜的再摄取，增加这些递质在突触部位的浓度和作用时间，影响由内啡肽介导的疼痛调节通路，从而促进下传性抑制疼痛通路的作用。三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药：阿米替林三环类抗抑郁药：阿米替林1 阿米替林为三环类抗抑郁药，通过减少NE和5-HT的重吸收，阻断乙酰胆碱毒蕈受体和组胺受体，达到镇静、抗抑郁、抗焦虑等作用。口服后812h血药浓度达高峰，作用时间为2448h。三环类抗抑郁药：阿米替林三环类

57、抗抑郁药：阿米替林2 镇痛治疗剂量25150mg/日，一般从小剂量开始，而后根据病情和耐药情况逐渐增加。口干、嗜睡、便秘、视力模糊、排尿困难、心悸是阿米替林常见的不良反应，此外，阿米替林偶可引起体位性低血压、肝功能损害及迟发性运动障碍。患有严重心脏病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。孕妇及哺乳期妇女应慎用 抗惊厥药物抗惊厥药物抗癫痫药加巴喷丁和普加巴林：抑制NMDA受体活性和提高脑内GABA受体效应水平。抗惊厥药如作用在钠离子通道的卡马西平和作用在钙离子通道的加巴喷丁和普瑞巴林对神经病理性疼痛,尤其是电击样痛可能有突出疗效 加巴喷丁 卡马西平（酰胺咪嗪）卡马西平（酰胺咪嗪）【药理作用】1.

58、抗癫痫谱较广，对精神运动性发作疗效较好2.为三叉神经痛首选药物。3.还具有抗躁狂作用。【作用机制】1.降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。2.可能与增强GABA神经元的突触传递功能有关。VGCC被传送到背角的神经末梢Increased numbers of VGCCIncreased Calcium influxIncreased Neuronal ExcitabilityXXBauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2008 神经损伤神经损伤损伤导致损伤导致VGCC增

59、多增多 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 精神抑制剂精神抑制剂神经阻滞用药神经阻滞用药 通常包括局麻药、激素、抗病毒药、神经营养药 局麻药：首选布比卡因0.125%0.75%；心脏疾患者和运动神经可用罗布卡因；激素：首选地塞米松，亦可用泼尼松龙、得宝松；抗病毒药常用利巴韦林；神经营养药常用VB12或甲钴胺局部麻醉药局部麻醉药 局部麻醉药通过阻断神经的冲动传导而起局部麻醉作用，主要用于神经阻滞疗法。临床上使用的局部麻醉药种类较多，常用的有利多卡因、布比卡因和罗哌卡因。普鲁卡因丁卡因利多卡因罗哌卡因布比卡因强 度毒 性时 效普鲁卡因丁卡因利多卡因罗哌卡因布比卡因普鲁卡因丁卡因利多卡因罗哌卡因布比卡因常

60、用局麻药作用比较常用局麻药作用比较神经破坏药物神经破坏药物 (neurolytic drugs)神经破坏药指能对周围神经具有破坏作用，能毁损神经结构，使神经细胞脱水、变性、坏死，导致神经组织的传导功能中断，从而达到较长时间的感觉和运动功能丧失的一类化学性药物。常用的主要有无水乙醇、苯酚、阿霉素和甘油。氯胺酮：氯胺酮：NMDANMDA受体拮抗剂受体拮抗剂氯胺酮的作用机制涉及多种受体，包括NMDA和非NMDA谷氨酸盐受体、烟碱、毒蕈碱胆碱能受体以及阿片受体。目前研究热点主要在与NMDA受体的非竞争性结合，认为是其麻醉和镇痛作用的唯一机制。NMDA受体参与一种特殊的中枢神经系统的敏化状态即上扬作用，

61、反复刺激背角C纤维后即可产生该作用，因而引起了人们对氯胺酮在预先镇痛中的作用之兴趣。氯胺酮：疼痛治疗的应用氯胺酮：疼痛治疗的应用 术前硬膜外联合使用氯胺酮、吗啡和局麻药具有预先镇痛作用。硬膜外氯胺酮脊髓毒性仍令人担忧。静脉使用小剂量氯胺酮(小于20g(kgmin)对术后镇痛有效，可减轻阿片类用药量50%。新研制的S(+)-氯胺酮将再次引起人们对该药及其使用方面的关注。糖皮质激素糖皮质激素 糖皮质激素的药理作用广泛，具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用以及能对代谢、中枢神经系统、血液和造血系统等产生影响。疼痛治疗中主要是利用其抗炎和免疫抑制作用。常用的激素有甲基强的松龙、泼尼松龙、地塞米松、利

62、美沙松、曲安奈德、得宝松泼尼松龙泼尼松龙 泼尼松龙，又名氢化泼尼松、强的松龙，为人工合成的中效糖皮质激素，其特点是抗炎和调节糖代谢作用较强，调节水、盐代谢作用较弱。为不溶于水的晶体，其注射用制剂为混悬液。局部注射后2030 min起效，作用时间为34h。在神经周围注射时应慎重：注射原药液(25mg/ml)或稀释液(5mg/m1)入神经内膜下，立即形成块状晶体，46周后还可见其结晶体与组织紧密粘连，同时，神经结构也发生病变，轻者髓鞘松散脱落，重者轴突变性，发生华勒样病变。地塞米松地塞米松 为糖皮质激素的长效制剂，肌注后8h达血浆高峰浓度，作用时间为72hr。地塞米松主要用于炎症性疼痛，如各种关节

63、炎，软组织炎症；免疫性疼痛，如各种结缔组织炎，筋膜炎以及创伤性疼痛，如创伤、扭伤、劳损等。地塞米松可局部注射，亦可经关节腔，硬膜外腔，骶管腔给药，每次25mg，23日一次。曲安奈德曲安奈德 曲安奈德,又名曲安缩松、去炎舒松、康宁克通-A，为超长效的糖皮质激素。曲安奈德的特点是药理作用强，效力比可的松强2030倍，抗过敏和抗炎作用强而持久，肌注后数h内起效，经12日达最大效应，作用可维持23周。2 2肾上腺素激动剂肾上腺素激动剂2 22 2激动剂：可乐定激动剂：可乐定 可乐定，又名可乐宁、氯压定，为2激动剂。具有镇痛、镇静和减少麻醉药物用量等作用，目前已广泛应用于疼痛治疗和临床麻醉。其镇痛的可能

64、作用机制是激动突触前膜的2受体，抑制脊髓后角水平伤害性刺激的传导，明显减弱伤害性神经元的放电，从而产生长时间强效镇痛作用。口服后30min起效，24h达高峰，持续68h。辣椒素辣椒素抑制骨破坏药物抑制骨破坏药物 双磷酸盐（福善美、固令等）降钙素（COX-1COX-1和和COX-2COX-21991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX-1和COX-2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。重要区别在于第523位氨基酸，COX-2为分子量较小的缬氨酸。COX-1为结构型，而COX-2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应

65、成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX-2表达高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX-2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。制约制约NSAIDs广泛应用的另一瓶颈广泛应用的另一瓶颈心血管严重不良反应心血管严重不良反应作用于辣椒素受体，可消耗传出神经元中的小肽类，包括P物质等，从而有效缓解一部分病人的神经性疼痛。不耍与乙醇(酒精)戍含有酒精的飲料同服多种危险因素影响NSAIDs的

66、全身应用!Patients who use aspirin for cardiovascular prophylaxis and self medicate with the OTC analgesic ibuprofen may risk reducing aspirins antiplatelet effect.8克（水杨酸）,药动学参数不同。脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位；免疫性疼痛，如各种结缔组织炎，筋膜炎以及创伤性疼痛，如创伤、扭伤、劳损等。口服后30min起效，24h达高峰，持续68h。Circulation 2007;115:16341642FDA严格限制对乙酰氨基酚的用量1994 April 12;91(8):32283232.降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。7,完成在批准时承诺的上市后研究;每年有107,000人住院.具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。129OA以中老年患者多见，女性多于男性。60岁以上的人群中患病率可达50，75岁的人群则达80。该病的致残率可高达53。OA好发于负重大、活动多的关节，如膝、脊