药品生产与GMP知识

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1、药品生产与GMP知识第一部分 GMP概述n 在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则；n 是一套保证药品质量的、系统的、科学的全面质量管理制度；n 不仅通过检验证明达到质量要求，而且通过全面管理和严密监控获得预期质量。n 可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。n GMP是英文名Good Manufacturing Practice for Drugs的缩写；n 直译：“优良的药品生产实践”； 我国，“药品生产质量管理规范”n 现行版本：98修订版 规范的编制依据： “中华人民共和国药品管理法”n GMP起源与国外，它是由重大的药物灾难 作为催生剂而诞生的。n 磺胺酏剂事件 193

2、5年磺酰胺（前体物）红色百浪多息； 1937年USA药剂师-磺胺酏剂-300人急 性肾功能衰竭，107人死亡。（二甘醇草酸），美国38年修改了联邦食品药品化妆品法。20世纪最大的药物灾难 20世纪50年代后期，德国药厂 镇静药出售后6年间28个国家，畸形胎儿12000余例（其中西欧6000-8000例，日本约1000例）另外多发性神经炎1300例。原因：1、未经过严格的临床前药理实验；2、药厂隐瞒了不良反应报告；1962年，美国国会对食品、药品和化妆品 法进行了重大修改；提出三方面的要求： 1 要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的。 2 要求制药企业要向FDA报告药品的不

3、良反应。 3 要求制药企业实施药品生产质量管理规范。 1963年，美国颁布了世界上第一部GMP二、GMP三大目标要素1、将人为的差错控制在最低的限度 在管理方面 质量管理部门与生产管理部门独立分设，相互监督；制定各部门职责；各生产工序严格复核；标明状态标志；规范记录并保管好记录；人员配备、培训教育和人员管理。 在装备方面 各工作间要保持宽敞,消除妨碍生产的障碍;不同品种操作必须有一定的间距,严格分开2、防止对药品的污染和降低质量 在管理方面 操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施；对人员进行严格的卫生教育；操作人员定期体检；限制非生产人员进入工作间等。 在装备方面 防止粉尘的污染；操作间的结构及

4、天花板、地面、墙壁等要求；对直接接触药品的设备、工具、容器等的材质要求；对洁净区进行尘埃粒子、浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。3、保证高质量产品的质量管理体系 在管理方面 质量管理部门独立行使质量管理职责；计量器具的定期校验；有计划的合理的质量控制；批档案的建立及保存；留样观察；收集药品投诉信息，随时完善生产管理和质量管理等。 在装备方面 采用先进设备及合理的工艺布局；为保证质量管理实施，配备必要的实验、检验设备等。 三、GMP的基本原则 药品生产企业必须有足够的、资历合格的、与生产的药品相适应的技术人员承担药品生 产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。 操作者应进行培训，以便正确地按照规程

5、操作。 应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。 应按每批生产任务下达书面的生产指令， 不能以生产计划安排来代替批生产指令。 所有生产加工应按批准的工艺规程进行。 确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。 符合规定要求的物料、包装容器和标签。 合适的贮存和运输设备。 全生产过程严密的有效的控制和管理。 应对生产加工的关键步骤和加工产生的 重要变化进行验证。 合格的质量检验人员、设备和实验室。 生产中采用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按规定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。 采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这

6、些记录可追溯各批的全 部历史。 对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度。 建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统。 了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。 对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的试验以证明是否可以达到预期的结果。第二部分 GMP内容第1章 总则规范的编制依据：药品管理法总 则性质和适用范围1、 性质: 规范是药品生产和质量管理的基本准则。 它体现了对药品生产全过程的控制要求。 对于生产企业,规范的要求是强制性的。规范基本控制要求3、 适用范围 药品制剂生产的全过程各种药品制剂生产，从原辅材料入库到

7、成品销售的全过程，都应遵照规范的要求。 原料药生产中影响成品质量的关键工序 一般指原料药粗品的精制、干燥和包装工序。第2章 机构与人员主要对负责药品生产和质量管理的人员提出要求。 生产企业应建立的机构和配备的人员应建立与药品生产、质量管理相适应的职责明确的管理机构。并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。n 主管生产和质量的负责人：大专以上n 生产和质量部门的负责人：大专以上n 培训和考核第3章 厂房与设施说明厂房与设施作为硬件在药品生产中的重要性，厂房是药品生产的根本条件。 1、防止昆虫等进入厂房2、厂房内表面的设计和施工（洁净室内表面应平整光

8、滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形）3、洁净室（区）设施的设计和安装：管道、灯具、风口等设施，应考虑使用中避免出现不易清洁的部位4、洁净室（区）的照明：主要工作室的温度宜为300勒克斯5、洁净室（区）的空气净化：微生物数和尘粒数应定期监测6、洁净室（区）的压差：洁净级别不同的相邻房间的静压差大于5帕，洁净室与室外大气的静压差应大于10帕7、洁净室（区）的温度和相对湿度：温度控制在18-26，相对湿度控制在45%-65%8、洁净室（区）的水池和地漏：不得对药品产生污染9、洁净室（区）人员和物料的出入： 物料：气闸间、传递窗药品生产洁净室（区）的空气洁

9、净度等级洁净度级别尘埃最大允许数（个/m3）微生物最大允许数05m5m浮游菌（个/m3）沉降菌（个/皿）100级 3 500 0 5 110 000级 350 000 2000 100 3级 3500 00020000 500 10级10500 00060000 1510、中药材生产的厂房和设施：良好的通风、除烟、除尘、降温设施；除尘、排风设施设 备1、注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放2、生产和检验的仪器仪表和量具：定期校验3、设备应标明状态标志，设备定期维修、保养和验证4、设备管理记录：专人管理，均应有使用、维修和保养记录第5章 物 料强调避免混淆，保证生产中所

10、用物料都要经过检验，符合质量标准的方可使用。进出库均要有记录可查。1、物料应建立购入、储存、发放、使用等管 理制度2、中药材应按质量标准进行购入、其产地应 保持相对稳定3、物料的存放管理固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其他物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装并与未加工、炮制的药材严格分开4、特殊药品存放管理：双人双锁、专柜存放5、物料的储存期限：无规定使用期限的，一般不超过3年6、标签、使用说明书的保管和领用：1.标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。2.标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和

11、应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。3.标签发放、使用、销毁应有记录。第6章 卫 生本章涉及环境卫生、工艺卫生、个人卫生。强化卫生管理。1、卫生管理制度：制定并由专人负责2、清洁规程3、生产区的非生产物品和废弃物4、更衣室、浴室和厕所5、工作服及其洗涤洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。6、洁净室（区）的人员控制7、洁净室（区）人员的要求进入洁净室(区)的人

12、员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。 8、洁净室（区）的消毒9、生产人员的健康档案第7章 验 证本章对验证的范围、内容，验证的程序及验证文件的管理做了明确的规定。1、验证的主要步骤2、验证对象和再验证3、验证工作程序4、验证文件验证内容药品生产过程v 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加 灭菌设备 药液滤过及 灌封（分装） 系统 验证 :证明任何程序、生产程序、设备、物料、 活动或系统确实能达到预期结果的有文 件证明的一系列活动。 第8章 文 件作为规范中软件建设的重要环节，制订文件管理制度，实施有效管理。1、主要管

13、理制度和记录2、生产管理的主要文件：生产工艺规程、岗位操作法或标准操作过程、批生产记录3、质量管理的主要文件：药品的申请和审批文件、物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程、批检验记录4、文件管理制度5、文件编制要求第9章 生产管理本章是规范的重要组成部分，强调了工艺规程、生产记录的严肃性，并对其执行提出了要求。1、更改文件程序生产工艺规程、岗位操作法、SOP2、物料平衡3、批生产记录批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药

14、品，其批生产记录至少保存三年。 4、生产批号在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。5、防止生产中药品污染和混淆的措施1.生产前应确认无上次生产遗留物；2.应防止尘埃的产生和扩散；3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产 品或物料名称、批号、数量等状态标志；6.拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得

15、用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。6、工艺用水7、批包装记录内容1.待包装产品的名称、批号、规格；2.印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；3.待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；4.已包装产品的数量；5.前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；6.本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；7.生产操作负责人签名。8、清场工作生产过程技术管理的重要环节是：工艺技术管理、批号管理、包装管理、生

16、产记录管理、不合格品管理、物料平衡检查和清场管理生产管理中的术语 物料：原料、辅料、包装材料等。 物料平衡：产品或物料的理论产量 或 理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑允许的正常偏差。 批号：由于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品。 工艺用水：药品生产过程中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。5 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透或其他适宜方法制得供药用的水，不含任何附加剂。 工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一组文件。第10章 质量管理重点对质量管理部门的主要任务和权限

17、作了规定。1、质量管理部门的设置 人员、场所、仪器、设备）2、质量管理部门的主要职责1.制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度； 2.制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法； 3.决定物料和中间产品的使用； 4.审核成品发放前批生产记录，决定成品发放； 5.审核不合格品处理程序；6.对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；7.监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数；8.评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；9.制定质量管理和检验人员的职责3、对主要物料供应

18、商审计与评估质量管理中的术语 待验：物料在允许投或出厂前所处的搁置、等 待检验结果的状态第11章 产品销售与收回强调批销售记录，也对退货记录作了规定。1、销售记录根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。2、销售记录的保存期限销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。3、药品的退货和收回药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。第12章 投诉与不良反应报告对指定专门机构或人员，建立相关制度，负责管理用户对药品质量投诉和药品不良反应监察作了要求。1、药品不良反应监察报告制度2、药品不良反应的处理3、药品重大质量问题的处理第13章 自 检对自检的内容、过程和结果提出了要求。自检工作必须有组织、有计划有标准，按规定要求进行。 1、自检的组2、自检记录第14章 附 则含义作了法定的解释。对附录进行了说明。1、规范的施行日期： （1999年8月1日）2、 名词解释