2型糖尿病生理病理到临床早期治疗方案的优化

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1、 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of End

2、ocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases2 2型糖尿病型糖尿病从病理生理到临床早期治疗方案的优化从病理生理到临床早期治疗方案的优化Type 2 diabetes from pathophysiology to clinical programs to optimize the early treatment山东省内分泌与代谢病研究所暨医院 肖意林 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic

3、 Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institu

4、te of Endocrine&Metabolic Diseases提提 要要n2 2型糖尿病病理生理新理念型糖尿病病理生理新理念 细胞功能受损 胰岛素抵抗 两者的相互影响n2型糖尿病治疗的循证之路型糖尿病治疗的循证之路 最新大型临床试验的启示最新大型临床试验的启示 UKPDS试验后10年随访 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究n2 2型糖尿病的优化管理和治疗型糖尿病的优化管理和治疗 早期临床治疗方案的SELECT 血糖管理的REACH原则 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内

5、分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrin

6、e&Metabolic Diseases InsulinresistanceGenetic susceptibility,obesity,Western lifestyleType 2 diabetesIR-celldysfunction Rhodes CJ&White MF.Eur J Clin Invest 2002;32(Suppl.3):313.2 2型糖尿病病理生理型糖尿病病理生理 新理念新理念 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institu

7、te of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases2 2型糖尿

8、病病理生理新型糖尿病病理生理新理念理念68th ADA Banting奖Ralph A.DeFronzo胰岛细胞分泌胰岛素减少肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少脂解增加 胃肠道肠泌素影响减弱 胰岛细胞胰高糖素分泌增加 肾葡萄糖重吸收增加 脑神经递质功能障碍高血糖高血糖核心病因 “三三雄雄”“”“八八霸霸”山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shan

9、dong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases2 2型糖尿病的核心病因及结局型糖尿病的核心病因及结局大小血管并发症大小血管并发症肝糖生成增加肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄

10、取减少肌肉葡萄糖摄取减少脂解增加脂解增加 细胞功能障碍细胞功能障碍高血糖高血糖/IGTHDL,小而致密小而致密LDL 高血压高血压内皮功能障碍内皮功能障碍/微蛋白尿微蛋白尿低纤维蛋白溶解状态低纤维蛋白溶解状态炎症炎症McFarlane S,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713718.Leiter LA Diabet Med 2005;22:9632008 ADA Banting Lecture DeFronzo年龄年龄基因基因高糖毒性高糖毒性高脂毒性高脂毒性肠泌素效应肠泌素效应胰淀粉样多肽（胰淀粉样多肽（IAPP）沉积）沉积 细胞质量减少细胞质量减

11、少胰岛素分泌胰岛素分泌减减少少胰岛素原处理胰岛素原处理减减退退胰岛素抵抗胰岛素抵抗遗传和环境因素遗传和环境因素 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Met

12、abolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases生理状态下的生理状态下的 细胞代偿与调节细胞代偿与调节n 细胞通过精密的调节以满足机体短期（摄食、体力活动）和长期（胰岛素抵抗）对胰岛素的需求，以维持血糖平稳。n急性功能调节主要通过细胞水平的胰岛素释放（胰岛素囊包的释放、胰岛素基因的转录和翻译），而长期的功能调节主要通过增加细胞的量以满足机体对胰岛素的需求。

13、n细胞量由细胞新生、细胞增殖、细胞凋亡和肥大等过程共同决定并维持。胰岛细胞增殖胰岛素分泌 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Dise

14、ases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases葡萄糖稳态与稳态的打破葡萄糖稳态与稳态的打破nT2DM以细胞功能异常最先出现，并影响机体对胰岛素抵抗的代偿能力。n葡萄糖稳态：胰岛素敏感性和细胞功能成反比关系，二者的乘积称为处置指数（disposition index）。可衡量细胞代偿胰岛素抵抗的能力。n由于葡萄糖刺激后的胰岛素代谢降低，出现空腹及餐后高血糖。机体对这种慢性刺激的

15、生理适应称葡萄糖非稳态（glucosesallostasis）随着严重程度的增加及时间的延长，非稳态负荷（血糖增高）在造成胰岛素分泌持续增加，对细胞以及其他部分的负荷逐渐增重的同时，引起糖尿病的发生。山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分

16、泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases病理状态下病理状态下 细胞功能的变化细胞功能的变化n细胞异常，质量降低，胰岛结构被破坏，细胞排列紊乱和畸形，胰岛内环可见淀粉样斑块形成。n在基础状态下已缺乏规则振动的胰岛素分泌，日间波动减少、慢速分泌波动和快速脉冲分泌异常

17、。时相、数量、质量均发生改变，负荷后胰岛功能异常更加明显。n高糖毒性、高脂毒性和高糖脂毒性诱导 细胞凋亡，由于增殖的细胞更易凋亡，加速了细胞数量减少和功能的异常。山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong I

18、nstitute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 细胞功能异常对胰岛分泌的影响细胞功能异常对胰岛分泌的影响n细胞功能受损不能将胰岛素原转化成成熟的胰岛素，在刺激后胰岛素缺乏才能完全先露出来。n胰岛素分泌动力学异常，第一时相缺乏。第二时相减少，定性和定量分泌均存在异常。n葡萄糖反应低下、胰岛素缺乏和胰岛素原比

19、例失调共同作用，使残存的细胞功能受损而不能在IR和其他情况下分泌足够的胰岛素维持血糖正常。山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Dise

20、ases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 细胞的数量减少与细胞的数量减少与 细胞功能细胞功能n实验表明，切除胰腺的85%-95%可诱导出高血糖，但其细胞凋亡率不增加。故T2DM是一种复杂的多基因的疾病，不是靠单纯减少细胞可复制的。n细胞减少造成其功能下降的机制：1.需残存的细胞增加胰岛素的分泌造成功能改变（内质网应激或其他机制），2.细胞减少引起的高血糖，使细胞功能受损

21、，3.代偿再生的细胞并非成熟的细胞，不像正常细胞一样彻底分化。n细胞的凋亡和坏死，并非只有糖毒性发挥作用，饱和脂肪酸、脂蛋白、瘦素及细胞因子均会进一步耗竭细胞，当有炎症细胞因子存在时，还会激活特异性免疫反应，最终导致自体免疫。山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic D

22、iseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases胰岛素抵抗的发生机理胰岛素抵抗的发生机理n细胞水平的缺陷 肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷n受体与分子水平的缺陷 受体前缺陷受体前缺陷 （胰岛素抗体的形成、胰岛素分子结

23、构异常、胰岛素降解加速、胰岛素拮抗剂素的作用）受体缺陷受体缺陷（受体数目及亲和力低、受体缺陷的分子遗传）受体后缺陷受体后缺陷（IRS家族异常、Glut异常、细胞内葡萄糖磷酸化障碍、OXPHOS障碍糖原合成减少、己糖胺/葡萄糖代谢途径活性增高、FFA的作用、脂肪因子的作用）山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute o

24、f Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 细胞功能细胞功能受损和胰岛素抵抗受损和胰岛素抵抗n并非所有IR者均会发生T2DM。细胞不能分泌足够的胰岛素触发2型糖尿病的发生。2型糖尿病是异质性疾

25、病，主要遗传因素是细胞功能受损，主要获得性因素是IR。n是否发病有赖于IR严重程度与细胞代偿间的平衡。有两种极端情况.1.非肥胖者可能在发病前或后存在IR.2.少年起病的成人糖尿病MODY，并不存在IR其发病原因是胰岛素分泌受损。n目前无仅有IR而不存在胰岛素分泌缺陷的T2DM。山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institu

26、te of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖高血糖胰

27、岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能异常细胞功能异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与 细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandon

28、g Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic DiseasesT2DM胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与 细胞细胞功能之间的相互作用功能之间的相互作用 0 25 50 75 100 胰岛细胞功能胰岛细胞功能胰岛素抵抗胰岛素抵抗晚发晚发晚发晚发MODY年龄年龄早发早发自然衰老自然衰老严重胰岛素抵抗严重胰岛素抵抗*山东省内分泌与

29、代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&M

30、etabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong

31、 Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic DiseasesnUKPDS试验后试验后10年随访年随访nACCORD研究研究nADVANCE研究研究nVADT研究研究2 2型糖尿病治疗的循证之路型糖尿病治疗的循证之路 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Meta

32、bolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong In

33、stitute of Endocrine&Metabolic DiseasesA reduction in HbA1c is associated with a reduction in complications UKPDSDeaths related to diabetes*21%Stratton IM et al.BMJ 2000;321:405412.Microvascular complications e.g.kidney disease and blindness*37%12%Amputation or fatal peripheral blood vessel disease*

34、43%Stroke*Heart attack*14%*p7.0%的人群，而不是低于7.0%的人群n 在治疗最初1年内HbA1c没有降低的人群n不支持迅速降糖或更低的平均HbA1c水平是在高危人群中进行强化降糖治疗引起死亡风险增加的独立危险因素n严重低血糖与死亡风险增加相关，但不是强化治疗组死亡增加的原因Accord研究最新结果分析：研究最新结果分析：山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Dis

35、eases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases心血管死亡心血管死亡 心肌梗死和卒中心肌梗死和卒中 强化治疗未能显著降

36、低大血管事件强化治疗未能显著降低大血管事件强化治疗显著降低微血管并发症强化治疗显著降低微血管并发症(新发肾病肾病恶化视网膜病变新发肾病肾病恶化视网膜病变)累积发生率累积发生率强化控糖与糖尿病血管转归研究强化控糖与糖尿病血管转归研究 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metaboli

37、c Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases强化控糖与糖尿病血管转归研究强化控糖与糖尿病血管转归研究 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山

38、东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endoc

39、rine&Metabolic DiseasesVADT研究结果研究结果不同治疗组主要终点事件表复合主要终点复合主要终点 HR（强化（强化v常规）常规）0.87 p=0.12 William Duckworth,et al.N Engl J Med 2009;360.山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of E

40、ndocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases晚期糖尿病患者“坏”的代谢记忆效应 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Dise

41、ases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of

42、 Endocrine&Metabolic Diseases退伍军人糖尿病研究退伍军人糖尿病研究 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic D

43、iseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases试验患者数结束时间2型糖尿病患者平均治疗时间入组时的HbA1c（%）对预后干预的疗效UKPDSN=51021998新诊断（53岁）10+7.1微血管大血管？UKPDS试验后10年随访N=3277200720+微血管大血管ADVANCEN=111402008老年CV高危（66岁）病程8年5+7.2微血管-CV事件VADT研究N

44、=17912008老年血糖控制不佳患者（60.4岁）病程：11.5年5.69.4-微血管-大血管ACCORDN=102512008老年CV高危（62岁）病程10年3.5+8.1微血管死亡提前终止研究-CV事件早期治疗长期控制UKPDS Group.Lancet 1998;352:83753/ACCORD Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59./The ADVANCE Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72./Abraira C.et al Diab Obes Metab 2008,July 29四大临床循证医学试验的

45、启示启示一启示一早期治疗、长期控制是降低早期治疗、长期控制是降低T2DMT2DM大血管并发症的大血管并发症的关键。早期良好血糖控制对多年后的疾病预后关键。早期良好血糖控制对多年后的疾病预后有正向代谢记忆效应。应重视患者早期、有正向代谢记忆效应。应重视患者早期、长期的血糖控制；长期的血糖控制；山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong I

46、nstitute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases0 2 4 6 8 10 12 低血糖HbA1cHDL年龄之前的事件 风险率 P值 4.042(1.449,11.276)0.01

47、1.214(1.038,1.417)0.020.699(0.536,0.910)0.012.090(1.518,2.877)0.013.116(1.744,5.567)0.01启示二：低血糖可预示死亡风险，强化降糖应启示二：低血糖可预示死亡风险，强化降糖应尽量减少低血糖风险。血糖波动，降低患者治尽量减少低血糖风险。血糖波动，降低患者治疗依从性，增加长期平稳控糖的难度；疗依从性，增加长期平稳控糖的难度；4Duckworth W et al.VA Diabetes Trial.American Diabetes Association Scientific Meeting,June 8,2008.

48、结果（强化 vs.标准）ACCORD研究结束时的中位HbA1c6.4 vs.7.5死亡 全因死亡（%）心血管死亡（%）5.0 vs.4.02.6 vs.1.8非致死性心梗（%）3.6 vs.4.6非致死性卒中（%）1.3 vs.1.2主要的需要治疗的低血糖事件(ACCORD)，严重低血糖(ADVANCE)（%/年）3.1 vs.1.0体重增加（kg）3.5 vs.0.4目前吸烟（%）10 vs.10Dluhy RG,et al.N Engl J Med 2008;358:2630-3.ACCORD研究低血糖可能提高患者死亡率 VADT研究 心血管死亡的预示因子四大临床循证医学试验的启示 山东省

49、内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocri

50、ne&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseasesn降糖的同时亦需针对心血管风险因子（CRP/PAI-1/IL-6 等），重视多因素干预（降糖、降压、调脂、抗凝等），有效减少T2DM患者心血管并发症风险。n体重显著增加可能使胰岛素抵抗进一步加重，肥胖是心血管疾病的高危因素，多种降糖药物均可增加体重；n制定个体化的血糖控制目标。合理选择药物联合治疗，根据患者的特征选用作用机制更安全的药物；n应加强教育指导，加强生活方式干预，如饮食、运动指导及自我血糖监测，告知低血糖特征和救治

51、方法；四大临床循证医学试验的启示三 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong

52、 Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases30ADVANCEADVANCE，ACCORDACCORD和和VADTVADT 关于降糖目标的启示关于降糖目标的启示ADA,AHA 和 ACC参考ADVANCE,ACCORD和VADT的结果后，作出如下声明：n合适的HbA1c 目标应控制在7%）可能获得益处n在制定个体化血糖目标时，需要权衡控制血糖的风险与获益Skyler J,et al.Diabetes Care 2009;32:

53、187192.ADA:美国糖尿病协会 AHA:美国心脏协会 ACC:美国心血管学会 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Disease

54、s 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases住院患者血糖控制目标住院患者血糖控制目标 危重患者危重患者n血糖目标血糖目标140-180mg/dl140-180mg/dl（7.8-10mmol/L7.8-10mmol/L）n当血糖当血糖180mg/dl180mg/dl（10mmol/L10mmol/L）时开始胰岛素）时开始胰岛素治疗治疗n对大部分危重患者保持血对大部分危重患者保持血

55、糖在糖在140-180mg/dl140-180mg/dl（7.8-7.8-10mmol/L10mmol/L）n进一步降低血糖可能有更进一步降低血糖可能有更多的潜在益处多的潜在益处 一般住院患者一般住院患者n保持空腹保持空腹/餐前血糖餐前血糖140mg/dl140mg/dl（7.8mmol/L7.8mmol/L）n调整降糖方案至血糖调整降糖方案至血糖100mg/dl100mg/dln保持随机血糖保持随机血糖180mg/dl180mg/dl（10mmol/L10mmol/L）n对之前接受严格血糖控制且对之前接受严格血糖控制且平稳的患者需要更严格的血糖平稳的患者需要更严格的血糖控制目标控制目标n对短

56、期高血糖患者或并发症对短期高血糖患者或并发症较严重的患者，血糖控制目标较严重的患者，血糖控制目标较松较松不推荐180mg/dl（ENDOCRINE PRACTICEENDOCRINE PRACTICE Diabetes Care May.13.2009）AACE-ADA共识共识 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institu

57、te of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases2 2型糖尿病治疗的目的型糖尿病治疗的目的 远期目的远期目的 给生命以时间健康长寿；给时间以生命享受生活。近期目的近期目的 血糖达标或接近达标

58、，保护靶器官，防治各种微血管和大血管并发症，尤其是心脑血管事件。山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代

59、谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases2型糖尿病治疗面临的挑战型糖尿病治疗面临的挑战n问题一、如何阻止细胞功能的进行性减退：UKPU研究T2DM诊断时胰岛细胞功能已丧失50%，并以每年18%的速度继续下降。单独使用任何一种口服药到不能完全有效，随时间推移即使药物不断强化直至使用胰岛素也难控制血糖。DeFronzo最近提出细胞功能在IGT时就已丧失80%。n问题二、如何解决治疗达标和低血糖之间的

60、矛盾：IDMPS国际研究显示仅有32.7%达到HbA1c7%。我国长期达标率仅25%,医患对低血糖和体重增加的担忧是达标的主要障碍。低血糖可能导致严重心脑血管意外乃至生命危险。“一次严重的医院性低血糖或由此诱发的心脑血管事件，可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”。ACCORD、VADT显示严重低血糖与死亡风险有关或预测心血管原因死亡。n问题三、如何全面控制危险因素是糖尿病患者更多获益：2型糖尿病的成因除胰岛细胞分泌缺陷，肝糖原输出增加和肌肉组织葡萄糖摄入减少外，还有更多的组织器官参与了这一病理生理过程。如DeFronzo所讲从“三雄”到“八霸”，还有很多危险因素在血糖之外与心脑血管事

61、件独立相关，包括超重、高血压、血脂异常等。山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shand

62、ong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Dis

63、eases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute o

64、f Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases优化血糖管理策略优化

65、血糖管理策略REACH原则原则nRisk factors management 全面管理血糖，综合干预心血管疾病危险因素nEarly intervention 早期干预nAll sides glucose control 进行包括降糖、调脂、降压等在内的全面血糖管理n combination rationally 合理进行联合用药nHypoglycemia 预防低血糖发生(Lancet May 2009 ACC/ADA/AHA)山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shand

66、ong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases 山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Diseases优化治疗方案选择优化治疗方案选择SELECT原则原则n基于目前已知的病理生理缺陷进行治疗；n保护细胞功能，延缓细胞功能的衰竭；n在2型糖尿病自然病程的早期治疗，消除不良代谢记忆效应；n联合多种药物以纠正病理生理缺陷；n避免低血糖，避免体重增加，避免多重心血管危险因素。山东省内分泌与代谢病研究所 Shandong Institute of Endocrine&Metabolic Disea