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1、早期乳腺癌早期乳腺癌靶向治疗热点与争议靶向治疗热点与争议 山西大医院高晋南P-HER-2015.06-018 Valid Until 2017.06目录目录 HER2阳性乳腺癌的辅助方案评价 强化方案探索 降级方案研究目录目录 HER2阳性乳腺癌的辅助方案评价 强化方案探索 降级方案研究曲妥珠单抗第一代辅助研究：一类证据HERA(USA以外)BCIRG 006(全球)NCCTG N9831(USA)NSABP B-31(USA)Piccart-Gebhart et al 2005;Romond et al 2005;Slamon et al 2011IHC,immunohistochemist
2、ry免疫组化;FISH,荧光原位杂交IHC/FISH(n=5090)ObservationIHC/FISH(n=3505)FISH(n=3222)1 yearIHC/FISH(n=2030)DocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptin标准化疗Paclitaxel1 year1 year1 year1 year1 year2 year曲妥珠单抗辅助治疗一年的DFS获益一致1.Piccart-Gebhart MJ,et al.2005;2.Smith I,et al.2007;3.Gianni L,et al
3、.20114.Slamon D,et al.2011;5.Romond EH,et al.2005;6.Perez EA,et al.201110.543387HERA1320.64340140.763401有利于曲妥珠单抗有利于曲妥珠单抗有利于对照组有利于对照组102BCIRG 0064 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.750.643222研究研究HR随访随访(年年)N联合分析联合分析5,6 NCCTG N9831/NSABP B-31)20.48335140.524045HR(95%CI)曲妥珠单抗辅助治疗一年的OS获益一致1.Smith I,et al.2007;2.
4、Gianni L,et al.20113.Slamon D,et al.2011;4.Perez EA,et al.2011BCIRG 0063 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.7732220.63HERA1,220.66340140.853401有利于曲妥珠单抗有利于曲妥珠单抗有利于对照组有利于对照组102研究研究HR随访随访(年年)N联合分析联合分析4(NCCTG N9831/NSABP B-31)ACTHH440450.61HR(95%CI)联合分析:10年随访DFS和OS曲妥珠单抗治疗显示长期的曲妥珠单抗治疗显示长期的 生存生存 获益获益J Clin Oncol.2
5、014 Nov 20;32(33):3744-52紫杉类+曲妥珠单抗优于序贯辅助治疗:现状分析 含蒽环方案序贯曲妥珠单抗联合紫杉类药物在欧洲临床实践中是最常见的方案 （总计465名医生参加调研）Ann Oncol.2014 Aug;25(8):1558-62目录目录 HER2阳性乳腺癌的辅助方案评价 强化方案探索 降级方案研究曲妥珠单抗曲妥珠单抗 1212周周拉帕替尼拉帕替尼 3434周周拉帕替尼拉帕替尼 +曲妥珠单抗曲妥珠单抗 5252周周ALTTO研究：曲妥珠单抗和拉帕替尼单药/序贯及联合用于HER2阳性BC辅助治疗的III期临床试验设计设计 1 1*:不联合紫不联合紫杉类杉类设计设计2:
6、2:联合紫杉联合紫杉类类 (12(12周周)曲妥珠单抗曲妥珠单抗 5252周周手术手术 +完成完成4 4周期周期的的(新新)辅助性辅助性以以ACAC为基础的为基础的化疗化疗HER2-HER2-阳性阳性 EBCEBCn=8000n=8000拉帕替尼拉帕替尼 5252周周洗脱期洗脱期6 6周周随随机机分分组组http:/www.clinicaltrials.gov曲妥珠单抗单药：8 mg/kg6 mg/kg iv，21天1次拉帕替尼单药：1500 mg po，每天1次曲妥珠单抗(T)拉帕替尼(L)：T 4 mg/kg2 mg/kg iv，7天1次；L 1500 mg po，每天1次曲妥珠单抗(T)
7、+拉帕替尼(L)：T 8 mg/kg6mg/kg iv，21天1次，L 1000mg 每天1次w-P:每周紫杉醇（80mg/m2）；3-w DL:多西他赛3周/次（75-100 mg/m2）所有患者：如果需要的话，靶向治疗的联合可进行放疗雌激素受体阳性患者：内分泌治疗至少5年。*2011.8.18，根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组无病生存（DFS）分析拉帕替尼联合拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗序贯曲妥珠单抗(T+L(T+L或或TL)TL)和曲妥和曲妥珠单抗单药组珠单抗单药组(T)(T)相比，未增加相比，未增加DFSDFS获益获益无病生存（DFS）分析J Clin Oncol 32:5s,201
8、4(suppl;abstr LBA4)拉帕替尼联合拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗序贯曲妥珠单抗(T+L(T+L或或TL)TL)和曲妥珠单抗单药组和曲妥珠单抗单药组(T)(T)相比，未增加相比，未增加OSOS获益获益总生存（OS）分析目录目录 HER2阳性乳腺癌的辅助方案评价 强化方案探索 降级方案研究HER2阳性小肿瘤具有较高复发风险(发表数据汇总)研究人群研究人群(人数人数)pT1a,bn(%)HER2+n(%)研究终点研究终点结果结果 HER2-HER2+HRHER2+/-MD Anderson癌症中心癌症中心pT1a,bpN0M0(965)965(100)98(10)5年年RFS94%77
9、%2.68(p=0.002)EIOpT1a,bpN0M0(2130)379(100)150(7)5年年DFS92-99%91-92%2.4(p=0.09)英国哥伦比亚英国哥伦比亚癌症机构癌症机构pT1-3N0M0(2026)326(16)206(10)10年年BCSSpT1-3pT1a-cpT1a,b86%90%94%76%81%93%-格拉斯哥皇家格拉斯哥皇家医院医院pT1-2N0M0(362)NA22(6)5年年BCSS96%68%5.65(p0.0001)Finish研究小组研究小组pT1N0M0(852)317(37)65(12)9年年DDFS89%73%2.56(p=0.04)Dan
10、a-Farber癌症癌症研究所研究所pT1-2N0M0(164)74(45)164(100)5年年DFS-91%N.A.Norris综合癌症综合癌症中心中心pN0M0(242)55(23)46(19)2年年RFS94%83%3.1(p0.05)BCSS,breast cancer-specific survival;乳腺癌特异性生存Annals of Oncology 2011;22:1723HER2阳性小肿瘤的复发风险和死亡风险高于HER2阴性的患者Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab forNode-Negative,HER2-Positive Breas
11、t CancerAPT研究：紫杉醇联合曲妥珠单抗用于淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌的辅助治疗Sara M.Tolaney,M.D.,M.P.H.,William T.Barry,Ph.D.,Chau T.Dang,M.D.,Denise A.Yardley,M.D.,Beverly Moy,M.D.,M.P.H.,P.Kelly Marcom,M.D.,Kathy S.Albain,M.D.,Hope S.Rugo,M.D.,Matthew Ellis,M.B.,B.Chir.,Ph.D.,Iuliana Shapira,M.D.,Antonio C.Wolff,M.D.,Lisa A.Car
12、ey,M.D.,Beth A.Overmoyer,M.D.,Ann H.Partridge,M.D.,M.P.H.,Hao Guo,M.S.,Clifford A.Hudis,M.D.,Ian E.Krop,M.D.,Ph.D.,Harold J.Burstein,M.D.,Ph.D.,and Eric P.Winer,M.D.试验设计和方法HER2阳性、淋巴结阴性、肿瘤直径小于3cm*N=406紫杉醇80mg/m2,曲妥珠单抗2mg/kg,Q1w X 12cycle曲妥珠单抗6mg/kg,Q3w X 13cycle*;可开始放疗和内分泌治疗基线特征201205DFS事件：中位随访4.0年DF
13、S事件N（%）至发生事件时间（月）任何复发或死亡12（3%）局部/区域复发*同侧腋窝（HER2+）3（0.7%）12，20，54 同侧乳腺（HER2+）1（0.2%）37新发对侧原发乳腺癌 HER2+1（0.2%）56 HER2-3（0.7%）12，37，59远处复发骨组织，HER2阳性1（0.2%）27软组织，HER2阴性1（0.2%）46死亡 非乳腺癌相关2（0.5%）13，71*Recurrence free interval(RFI)事件事件3年DFS中位随访时间：4.0年不同肿瘤大小的DFS不同激素受体状态的DFS不良反应仅仅6%6%的入组患者因不良反应中止治疗，的入组患者因不良反应
14、中止治疗，0.5%0.5%的患者因的患者因HFHF中止抗中止抗HER2HER2治疗治疗Asymptomatic decline13(3.2%)结论结论 本试验的主要终点3年DFS达到98.7%，高于预期（预计的95),提示PT方案用于I期HER2阳性乳腺癌患者的有效性 安全性方面，仅6%的患者因不良反应中止治疗，仅0.5%的患者因心脏射血分数下降中止曲妥珠单抗治疗，安全性可接受 APT研究证实了PT这一低毒性方案在I期无淋巴结累及的HER2阳性患者的有效性，为临床医生和患者提供了更多治疗选择激素受体阳性无病生存事件及死亡发生率激素受体阴性无病生存事件及死亡发生率 Her2阳性，肿瘤大于 5 mm的患者应给予曲妥珠单抗治疗。I期和II期辅助抗Her2治疗的推荐没有变化。最佳方案是蒽 环序贯紫杉烷联合曲妥珠单抗。对于T1b肿瘤，紫杉醇+曲 妥珠单抗是合理并更被专家委员接受。没有推荐辅助治疗采用双重抗Her2，曲妥珠单抗+帕妥珠 单抗方案的研究 APHINITY 试验正在进行中。HER2阳性患者术后的辅助治疗St gallen 专家投票小结（2015）谢谢！
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