美国FDA非肠道用冻干制剂检查指南

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1、美国FDA非肠道用冻干制剂检查指南引言 冻干是指药品冷冻后在真空状态下不经液态，直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。该过程包括三个彼此独立又相互依赖的步骤：冷冻、一级干燥(升华)以及二级干燥 (解吸附)。 冻干工艺的优点在于：液体加工方便，简化了无菌作业过程；提高了干粉的稳定性；无需过热处理就能去除产品中的水分；增强了冻干产品的稳定性及复水(溶解)性。 冻干工艺的缺点在于：加工处理过程所需时间长；复水时需用无菌稀释液；设备复杂且生产成本高。 冻干工艺一般包括以下步骤： (1)将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂中，通常使用注射用水。 (2)将药液通过一个0.22m的微孔除菌过滤器，以此灭菌

2、。 (3)灌装到各个已灭菌的容器中，并在无菌条件下半压塞。 (4)在无菌条件下将半压塞的容器转移至冻干腔室内。 (5)冷冻该溶液：把半压塞的容器置于冻干腔室的冷冻搁板上或在另一腔室内作预冷冻。 (6)将腔室抽真空并将冷冻搁板升温，以便在冷冻状态下通过蒸发除去水分。 (7)全压塞密封：通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞装置来完成。 现在有许多新的非肠道药品，如抗感染药物、生物制剂、体外诊断用药等等都采用冻干工艺来加工。调查及研究业已发现与冻干工艺及其控制相关的冻干剂在疗效、无菌性和稳定性方面存在问题。为此，本检查指南对冻干产品有关的生产工艺和缺陷进行了讨论，以便为调研人员提供这方面的信息和

3、指导。 人们已认识到冻干药品的生产和控制是一项很复杂的工艺技术。冻干作业的重要内容包括药液的制备；西林瓶灌装及其验证；冻干机的灭菌和设计；冻干工艺的放大生产(批量放大)及其验证；最终产品的检验等等。冻干剂成品生产和控制相关的问题是本文的重点内容。药品种类和配方 药品需经冻干是因为其溶液状态下的不稳定性。有许多抗生素，如某些半合成的青霉素、头孢菌素和红霉素、强力霉素、氯霉素的盐类都是由冻干工艺制造的。可以预计在生产过程中这类产品的带菌量很低，因为它们是抗生素。然而，其他一类冻干剂，如氢化可的松琥珀酸钠盐、甲基泼尼松龙琥珀酸钠盐及许多生物制品在溶液状态下却毫无抗菌作用。应尽量降低这类药品的带菌量，

4、并在除菌过滤前(灌装前)对药液的带菌量进行测定。显然，配料或药液的配制应严加控制，以防止药液在除菌过滤前可能出现的微生物污染程度的增加。因药液内毒素的增加与微生物污染的严重程度有关。 冻干剂生产与质量控制规范要求“在严格控制的环境和密封系统中生产”，对于除菌过滤前需保持一段时间的药液来说，这点尤为重要。 有时候，药厂在预过滤后最终过滤前对药液进行了带菌量的测试。这种测定对于确定该溶液在除菌过滤时的带菌量也许是有用的，但是它无法提供内毒素形成及其污染水平的信息。取0.1ml样品用鲎试剂法测定其内毒素量是极为有益的，在预过滤前至少取100m1的样品进行检验(尤其是在有革兰氏阴性菌存在时)对于工艺评

5、价是至关重要的。例如：在药液中检出假单孢菌属一直被认为是将产品作报废处理的一个理由。 灌封 从某种程度上讲冻干产品的西林瓶灌封有一些颇为特殊的问题。将胶塞加到西林瓶顶部，并最终在冻干机内压塞封口，西林瓶的药液或冻干品在最终密封以前始终存在被污染的风险。 灌封的验证应包括：培养基灌封、关键表面取样及在灌封过程中取空气样(动态条件下)。 由于人员积极地参与了灌封和无菌作业，因此环境监测计划中应包括对无菌作业区操作人员微生物污染水平的评价。其方法之一是根据日常生产中手套及工作服表面的微生物监测数据来评价无菌区操作人员接受培训的程度。现在许多药厂对无菌区的操作人员取表面样进行监控持积极态度。美国药典

6、中“无菌检查结果解释”的讨论可以作为这类监控的一个参考材料。在“质量检测试验结果解释”项下提到，对数据进行检查回顾时，应注意环境监控结果，如微生物监测、操作人员的记录、工作服、手套及着装的实践等等。如果药厂不对人员进行此类监控或监控的结果超标，则必然会产生各种不合规章要求的状况。 待冻干的西林瓶通常由机器进行半压塞。然而，我们已经注意到有些灌封线是人工加塞的。除了灌封临床试验用的产品或灌封的瓶数极少这二种情况外，如今药厂很难为其在任何作业中采用人工加塞法的合理性进行辩护，那怕他们使用无菌的镊子。一些采用人工加塞法的药厂造成了明显不合规章要求的状况。这里，问题的焦点仍是由操作人员所致的直接污染。

7、人们都已充分认识到无菌灌封作业过程中，人员是最主要的污染源。个操作人员在无菌作业区工作的时间越长，脱落的微生物就越多，污染的概率也就越大。 西林瓶灌装和半压塞一经完成，产品便被送入冻干机腔室内。转移和装入腔室等这类作业应在一级隔离的条件下进行，例如西林瓶的灌装应在层流(单向流)罩下进行。此类操作的验证也须采用培养基灌封试验。 就无菌培养基灌装而言，有些药厂将灌装的培养基作“部分冷冻干燥处理”。这样做似乎更能模拟生产的工艺过程，但冷冻会降低培养基的微生物污染水平。因为培养基灌装试验的目的是证明及评价工艺、人员和系统造就“无菌”的能力，冷冻有可能使无菌作业后的微生物污染水平下降，因而是没有道理的。

8、培养基灌装试验的目的不是为了确定冷冻的灭菌率或其对任何可能存在的污染菌的影响。为了尽可能弄清灌装和无菌作业到底在哪些环节可能会引入污染，有些药厂采用扩大培养基灌装试验的办法。他们将灌装约9000瓶培养基的过程分为三个阶段。第一阶段灌装3000瓶，在灌装线上压塞；第二阶段灌装3000瓶，运至冻干机后压塞；第三阶段灌装3000瓶，放入冻干机，经氮气流“风淋一阵子”后压塞。因为冻干机的灭菌和用于回灌充氮(消除真空)的氮气系统的灭菌需分别进行验证，因此，培养基灌封试验应当主要是验证灌封、转运和装载等无菌作业。 当工艺设计能力小于3000瓶(尤其是临床试验用药)时，经常会碰到这样一个问题，即培养基灌装试

9、验需要灌装多少瓶?让我们再回到培养基灌装试验的目的上来回答，该试验的目的是确保药品在正常运行的条件下的无菌作业过程中不受污染，所以当最大批量小于3000瓶时，培养基灌装的数量可取其批量。灌装后的半成品通常是放在金属托盘上转移到冻干机的腔室中去的。此后，将托盘抽掉，半成品便直接置于冻干机的搁板上。检查上也碰到过这样的情况，有的药厂把半成品放人冻干机后并不抽去托盘。遗憾的是，曾经有一个厂发生了因托盘变形引起某批号部分产品水分超标的问题。在西林瓶转入冻干机的过程中，因为尚没密封，所以还存在受污染的风险。在检查和验收新设施时，在冻干机的转运和装载区如发现没有适当的层流保护或没有级(直接)隔离设施，可作

10、条件不合格论。有一药厂设计了种层流车作为补救措施，用来把西林瓶从灌装线运至冻干机。另有些建新设施的药厂把灌装线靠近冻干机安装，并且从灌装线到冻干机安装了隔离设施。为了解决这类问题，有一药厂在灌装线和冻干机之间安装了一个垂直的层流罩。开始时因送风的流速高而回风不足，使培养基灌装发生污染问题。经分析系气流冲击地面反弹而引起的污染。幸好，从培养基灌装试验和烟尘试验获得了足够的数据，以致这个偏差在投产前得以纠正。典型的冻干工艺往往包括西林瓶在腔室内的全压塞。另一个与灌装作业有关的问题是能否保证装量的准确性。很显然，装量不足时，瓶中药效也低。和粉针或液体制剂不同，对活性成分以毫克计的生物制剂而言，灌装量

11、偏低在冻干之后并不是显而易见的，但装量不足从临床上来看，可能是一个非常严重的偏差。我们在检查一家制药企业的冻干灌装作业时，发现其装量有问题，灌装机的口与灌装器错位，因而出现药液溅出和装量不足的偏差。检查时还发现，有些装量不足的西林瓶被转入了冻干机内，据此将该批产品作报废处理。 有时，我们也看到这样的情况，即监测装量的生产工人只记录调整装量后的数据。所以，作为一个好的规范化的质量保证计划不仅应规定装量检查的频率，如每15分钟测一次，而且应包括出现装量过多或不足时，如何分别将它们分离开来的条款。还有一些不常用的灌装作业尚没作过讨论。例如托盘冻干，而不是灌装入西林瓶后进行冻干。就现有的技术而言，很难

12、判断这种工艺适用于无菌产品。双腔式西林瓶的无菌作业有更多的要求。培养基灌装试验时两个腔室均需灌装。另外，西林瓶中的稀释剂中应含有防腐剂(如无防腐剂，稀释剂的灌装就类似于培养基灌装了。在这种情况下，污染率应当为0)。 冻干程序及其控制将冻干机灭菌并在无菌条件下装载后，第一步作业是将药液冷冻。在某些程序中，搁板已经预冷到了冷冻药液所需的低温；但在另一些程序中，将药瓶放到搁板上后再降温至所需温度。在前一种预冷程序中，装载前搁板上是否结冰至关重要。搁板上的冰块能使瓶口的胶塞部分或全部封口，从而使产品无法冻干。近期发生过一例投诉，说药品是液状而没冻干，究其原因即是冻干程序开始前部分药瓶已经封口。遗憾的是

13、，这家公司所作100的目检并没有检出有些偏差的产品。一般而言，药品的冻干温度比其共熔点温度要低得多。冻干程序(包括冷冻过程)的变更或其冻干批量的放大已出现过一些问题。研究表明冷冻的速率和方式会影响冻干制品的质量。例如缓慢冷冻可导致大冰晶的形成，使空隙相对增大，有利于水蒸汽在升华时逸出；另一方面，缓慢冷冻易引起组分浓度的变化。同时冷冻的速率和方式还会影响药品的物理性质(多晶型)。冷冻后在一级干燥时将品温至少控制在共熔点以下4至5较为理想。显然，药厂应该事先知道药品的共熔点，并有合适的仪器以保证产品温度分布的均匀性。冻干机也应有必要的仪表来控制并记录关键的工艺参数，如搁板温度、产品温度、冷凝器温度

14、，腔室真空度和冷凝器的真空度。生产的规程应提供个产品冻干程序相关的时间、温度和真空度的控制范围。监测产品温度对于偏离正常程序的作业(如停电或设备故障)尤为重要。冻干程序的机电控制采用凸轮式记录控制器，但新一代的机组采用微机控制。微机控制程序的一个基本要求是流程图或逻辑图。冻干程序的微机控制通常只是在开始时需要操作人员，如将半成品装入腔室、在半成品中插入温度探头、输入程序参数如冷冻的搁板温度、产品冷冻温度、冷冻持续时间；一级干燥时搁板温度、腔室真空度，抽真空时的产品温度；二级干燥时的搁板温度及二级干燥的时间。在一些情况下，药厂不得不在运行中不断进行调整，在此条件下，冻干程序被认为是未经验证的。

15、冻干机软件系统的验证与其他工艺过程的验证遵循相同的准则，它包括软件的开发、修订及安全性。药品生产微机系统检查指南中对计算机系统可能会出现的问题作了讨论。软件开发检验指南是一本对软件要求进行详细回顾的参考资料。多种原因可引起冻干机的泄漏。和任何一个有真空度的腔室一样，空气进入即发生泄漏。另一类泄漏源是系统冷冻干燥所需的各种介质，包括在搁板中循环并用来加热和冷却产品的导热介质、冷井(冷凝器)中用来冷却水蒸汽的致冷剂及可能从真空泵系统返回过来的油蒸汽。以上的任何一种因素或几种综合的因素都能造成气体或蒸汽漏人系统。因此有必要定期监测泄漏率并维护系统的完整性。当泄漏率超过规定的限度时，必须确定实际泄漏点

16、以便整修。因此，在灭菌后，在程序开始时或压塞前的某个时候进行泄漏检查是非常有益的。进行泄漏检查的时间和频率应根据程序验证中获得的数据来确定。验证中真空度减弱可接受的限度，可作为正常生产时控制的标准。应有某种标准操作规程来阐明泄漏允许的限度及超标后应采取的措施。为了减少油蒸汽进入腔室，许多冻干机在真空泵和腔室间的通道设计成曲折状。有一家生产厂在冻干机(具内接式冷凝器)的真空泵与腔室之间安装了一个油类捕集器。泄漏可在冻干程序结束后通过对腔室内表面取样加以确认。如果腔室表面已被污染，则可以得出腔室内每瓶药物亦被污染的结论。作为冻干机腔室清洁验证的一项内容，有必要在腔室清洁前后分别对其表面取样。由于程

17、序的时间长以及机器是在苛刻的条件下运行，在冻干过程中发生设备故障或停止运行是不足为奇的。在生产的现场应当有在出现异常情况时如何采取纠正措施的规程。除故障相关的内容要有正式记录外，还应对产品可能受到的影响(如局部或完全熔化，下面讨论)作出评价。仅仅在冻干程序结束后对样品进行测试不足以证明样品外的产品是否可准于合格，例如腔室搁板的泄漏和无菌条件的破坏均可成为产品报废的原因。 当发生设备故障或停电时，检查预防性维修记录、质量保证黄牌警告、数额核对偏差报告和调查报告对分析确认有偏差的批是十分有益的。建议在检查时先系统审查这些记录。 程序验证许多药厂在申报材料中上报了常规生产的冻干程序，冻干工艺的验证也

18、是依此为基础的。但这些资料并不适用于较短的程序或非常规的程序。一些情况下，药厂并不知道共熔点，如不知道共熔点和级干燥所需的程序参数，他们对程序的某部分或非正常的程序就难以作出评价。扩大冻干产品的批量需了解许多可能对产品造成影响的变量。这些变量包括冷冻速度和温度梯度变化的速率。同其他药品放大生产一样，应有一个试制报告来讨论程序的工艺及其逻辑性。与其他产品相比，冻干剂生产的放大更为复杂，试制报告更是必不可少的。有些药厂将不同剂量、不同规格西林瓶冻干剂产品投放市场，每批的量也各不相同，可以想像这些产品应有不同的程序及各自的参数。同一品种不同剂量的产品仅使用个冻干程序的药厂在冻干程序的开发方面所作的工

19、作是很不够的，很可能他们还没有对他们的工艺进行过适当的验证。调研人员应该对所上报冻干程序相关的报告和资料进行系统的检查。冻干机灭菌和设计冻干机的灭菌是在检查过程中最为常见的一个难题。一些老式的冻干机经受不住蒸汽灭菌，灭菌最好的也只是在勉强合格的水平上。这些冻干机只能用一种化学灭菌剂对其内表面擦拭，而这类灭菌剂只不过是一种消毒剂。但引入惰性气体(如氮气)及消除真空用无菌空气的管道往往是无法用此种“表面灭菌”法加以灭菌的。看来，要让一个药厂证明化学擦试法对冻干机灭菌的验证有满意的结果是极为困难的。另种灭菌方法是使用环氧乙烷气体。同任何环氧乙烷灭菌处理的要求样，加湿是个必要的条件。但要提供一个均匀地

20、引入无菌湿气的方法一直是个难题。我们检查到有一个药厂以注射用水作为最终清洗剂淋洗冻干机，当腔室是湿的时候，用环氧乙烷灭菌，正如上面已讨论的那样，此条件下腔室可得到较好的灭菌效果，但对相关的管路系统而言，这是不够的。与环氧乙烷灭菌相关的问题是它的残留物。有一个药厂的环氧乙烷与氮气的供气管道是一共用管路，此管路以并联的方式与几个冻干机相联。这样，在用氮气回灌做去真空处理时可能有一些环氧乙烷残留在供气管中，这样的系统应予否定。一个获得普遍认可的冻干机的灭菌方法是一定压力下的湿热灭菌法。灭菌程序同高压灭菌釜灭菌相似。它通常包括两个独立的测温系统，一个用于控制和记录灭菌程序的温度，另一个置于腔室的冷点。

21、同灭菌釜样，冻干机排水口与地漏间应有空气断口，能防止虹吸。正如所讨论的那样，应制订惰性气体、空气及其管道系统灭菌的规程。一些厂家采用了在腔室的进气口安装除菌过滤器的办法，将腔室进行湿热灭菌时，进气口也灭了菌，然后将事先灭好菌的除菌过滤器以无菌方式安装在进气口，使管路系统与腔室相联。另一些厂家则采用对过滤器及进气口下游管道进行在线灭菌的手段。通常，在线灭菌时，二者均须达到足够高的温度。在这类系统中冷凝水的排放或清除应有书面的规定。在检查中发现，氮气、空气过滤器及进气口管道灭菌不完全的现象是一个带普遍性的问题。由于这些过滤器是惰性气体和空气灭菌过滤用的，因此，应确保它们的完好性。检查中发现，惰性气

22、体和空气过滤器完好性试验往往没作。常常有人问我们这样的问题，即空气过滤器完好性试验应多久作一次?同药厂作出各种各样的决定一样，风险的大小与操作、工艺及系统有关，只有药厂才能对此作出决定。如果灭菌过滤器在数次使用或生产数批产品后完好性试验仍合格，则可以说明以前生产的批所用的过滤器是完好的。但如果在使用几次后发现过滤器的完好性试验不合格，那么在此前生产的全部产品的无菌性就成为问题，为了减少这种风险，一些厂家采用了使用串联过滤的办法。 大多数程序的压塞作业是在冻干机内完成的。冻干机通常都有某种类型的螺旋杆，在加塞时直接进入腔室。旦螺旋杆进入腔室，就有可能会给腔室带来污染。然而，由于西林瓶已全压塞，污

23、染西林瓶的途径亦不复存在。由于搁板的支架存在污染的可能，每次冻干程序结束后冻干机一般应灭菌。此外，从腔室取出产品并进行清洗的过程也可导致污染的增加。 对体积较大的产品而言，灭菌后，可将搁板折叠起来以方便装瓶。显然，用来折叠搁板的推杆有部分是从非灭菌区伸人腔室的，为了减少污染，在装瓶前应用消毒剂擦拭推杆。此外，测定推杆的微生物污染、测定液压油的残渣及测定该液体的抑菌有效性均应作为监控的内容。有一冻干机的制造商提议要研制一种可伸缩性的“罩”以便将推杆隔离。 除了液压油的微生物污染外，还应考虑它对产品的污染问题。 在用蒸汽灭菌腔室过程中，搁板间应有空间使蒸汽自由通过。些制药厂家在搁板间放置“垫片”以

24、防止它们全部折叠起来。另些药厂对腔室的灭菌采用二次灭菌法：先对搁板(分开状态)作次灭菌，然后在活塞推杆将搁板全部折叠好后再对腔室灭菌一次。 通常采用生物指示剂来验证冻干机的蒸汽灭菌程序。有一个生物制药厂在121灭菌45分钟后仍发现生物指示剂出现阳性结果。在腔室灭菌过程中，用以将半成品从灌装线送往腔室的托盘也灭了菌，但托盘是倒置在腔室的搁板上灭菌的，生物指示剂呈现阳性结果很可能就是由此引起热穿透变差所致。 冷凝器的灭菌也是一个值得讨论的要点。即使冷凝器是安装在腔室外的，大多数新型冻干机可以将冷凝器与腔室同时灭菌。这样获得的无菌保证更可靠，在设备出现故障、腔室的真空度比冷凝器真空度大的情况下更是如

25、此。 出现故障时，如真空泵的损坏、冷却系统的失灵、冷凝器和腔室间大阀门可能产生污染等，冷凝器的灭菌就显得十分必要。这一点对腔室和冷凝器有单独真空泵的系统尤为重要，因为当冻干机系统出现故障时，污染可以从冷凝器转移到腔室。许多老式冻干机的冷凝器不能灭菌，当设备或操作出现问题时，它将成为一个严重的问题。如上所述，在一个冻干程序运行过程中有可能发生泄漏，门的密封圈或垫圈可成为污染物进入的途径。在一次检查中，在冻干机蒸汽灭菌过程中发现蒸汽泄漏。既然灭菌时蒸汽能从冻干机泄漏出来，则在冻干过程中，空气必然也能进入其中。 一些新式的冻干机有两个门，分别用于产品的装及卸。单门冻干机的门一般只在洁净区打开，因此对

26、产品污染的风险很小。如先前所述。这个洁净区是无菌生产的关键作业区。对大多数冻干机而言，升降搁板用的活塞是唯一的污染源。对于双门冻干机而言，成品是在非洁净区卸瓶的，因此会出现其他方面的问题。非洁净区环境在卸瓶时成了污染腔室的直接途径，因此，其门的控制应与双门灭菌釜相似。 显然，冻干机腔室在各批之间应进行灭菌以避免直接污染。门密封处的泄漏有可能成为个十分严重的问题。对于单门冻干机而言，从无菌保证的观点去看，压塞前密封门的泄漏并不是大问题，因为门只在无菌区打开。然而，非洁净区门密封圈或垫圈的泄漏将引起严重的微生物污染问题。为了尽量减少污染，冻干机内成品的卸瓶应在洁净区进行。在检查一个新厂时，我们曾注

27、意到双门冻干机的卸货口也设在洁净区，冷凝器则安装在腔室的下方。 蒸汽灭菌后，在冻干机腔室的底部会有一些冷凝水。有些药厂在灭菌后用“加压排水法”通过地漏排放冷凝水；但有些药厂却在常压下从地漏排放。这样，非无菌空气能通过排放管污染腔室。还有些厂试图用高于大气压的无菌氮气吹入腔室，使其干燥。 我们在一次生物药厂的检查中，发现灭菌后的冷凝水曾引起假单孢菌属的污染，在灭菌及作业完成后在腔室搁板表面的常规取样中检查出了大量的假单孢菌属。灭菌及冷却后，将腔室门打开时，经常有冷凝液溅到地板上，在门下地板表面取样中也发现了假单孢菌属的污染。由于该厂确认了冷凝液引起的污染问题，他们改装厂腔室的排水管道，并增加了一

28、条通向水封真空泵的管道。 冻干产品的成品检验 冻干剂的成品测试的内容有：装量差异、水分、稳定性考察及无菌检查。 1装量差异 美国药典包括两类试验：含量均匀度和重量差异。重量差异适用于由真正的溶液通过冷冻干燥制备在最终容器中的各种固体，不管在溶液中是否添加了什么组分。当其他赋形剂或添加剂存在时，只有样品重量与效价(主药量)之间存在一定相关性的条件下，重量差异的检测才是有意义的。在含量测定时，通常是在不知道样品重量的情况下将药物溶解，测得的是西林瓶中总的量。进行这类定量测定可以为产品标签上的标示量提供数据，但是，由于样品的重量、来知，故无法得到剂量均匀度的信息，应确定测得的主药含量同检品重量的相关

29、性。 2稳定性考察 西林瓶中水分显然是冻干剂的关键项目。应回顾检查药厂建立“产品合格和符合稳定性要求”水分控制限度的数据和资料。与其他制剂一样，有效期和水分控制标准应以最差的数据为基础，即药厂应确定数据能证明在该水分条件下产品有足够的稳定性。 在作主药测定以便“准予合格”的同时，应对样品重量已知的产品作稳定性试验。要知道，对一个高于平均装量(重量或体积)的西林瓶(样品)进行测定时，测得主药含量的结果较高，但它并不代表整批产品主药的含量。此外，有效期和稳定性也应以水分含量高的批次为基础，在建立水分控制标准(限度)时，这些数据均应考虑。 刘于那些主药含量随时间下跌的产品，通常主药的标准有二个。在出

30、厂检验时的控制标准(限度)要高，比该产品有效期内美国药典或正式注册的标准要高一些，以确保美国药典所规定的“药品在其有效期的任何时间都应当符合所规定的各项标准”的要求。 稳定性考察应对老样品定量测试并按标签上规定的最长储存时间安排的测试计划作出规定。有些药厂在没有作不同时间间隔特别是标签所规定有效期试验的条件下制订了产品的有效期。此外，稳定考察还应包括对再溶解后药液的最高和最低二个浓度的试验，因高浓度药液的降解速度一般比低浓度的高。 3无菌检查 就冻干制剂的无菌检查而言，溶解冻干剂产品的溶剂是一个必须注意的方面。尽管标签上规定应用抑菌的注射用水、无菌注射用水溶解产品。因为抑菌的注射用水中隐含着毒

31、性，所以许多医院往往只用注射用水来溶解产品。抑菌注射用水可以杀死污染产品的某些生长态菌，从而掩盖了产品的实际污染程度。 和其他无菌产品的无菌检查一样，应当弄清哪些是第次无菌检查呈现阳性结果的批号，并对结果作系统的回顾和检查。 成品检查回熔 美国药典指出对非经肠道药进行100%目检符合，生产质量管理规范的要求，它包括对无菌冻干粉末的目检。干饼体积及其外观是目检的重要方面，而外观的重点又在“回熔”上。 回熔是干饼损坏的表现，究其原因是发生了由固态向液态的变化，即冻干过程中的升华(从固态到气态)不完全。与之相关的问题是药物物理形成的变化和形成湿块的风险，它将导致产品不稳定性的增加和降解的加快。 另一

32、个可能出现的问题是溶解度变差。在给病人输注时，由于输液器上通常装有个过滤器，如果药物溶解不完全，溶解时间的延长可导致药效的部分丧失。 药厂应该了解这类部分回熔或完全回熔冻干产品的稳定性情况。文献表明，些冻干产品，如头孢菌素类抗生素，其晶状体的稳定性优于无定形体。在干饼的回熔体部分可能存在无定形体，那里的升华是不完全的。 (美国食品药物管理局 法规事物办公室 地方业务办公室 现场调查部) (邓海根译 钱应璞校)内容总结（1）美国FDA非肠道用冻干制剂检查指南引言 冻干是指药品冷冻后在真空状态下不经液态，直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程（2）近期发生过一例投诉，说药品是液状而没冻干，究其原因即是冻干程序开始前部分药瓶已经封口（3）我们检查到有一个药厂以注射用水作为最终清洗剂淋洗冻干机，当腔室是湿的时候，用环氧乙烷灭菌，正如上面已讨论的那样，此条件下腔室可得到较好的灭菌效果，但对相关的管路系统而言，这是不够的