纤溶疾病的实验室检测与临床应用

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1、纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白PAI-1PAI-1PAI-2PAI-22 2-抗纤溶酶抗纤溶酶降解产物降解产物创伤和手术创伤和手术恶性肿瘤恶性肿瘤体外循环体外循环肝脏移植肝脏移植重症肝病重症肝病其他其他蛇毒蛋白酶蛇毒蛋白酶药源性纤溶亢进药源性纤溶亢进产科意外产科意外急性白血病急性白血病胎盘早期剥离、死胎滞留、胎盘早期剥离、死胎滞留、早期破水、羊水栓塞时早期破水、羊水栓塞时,PA,PA进进入母体血循环入母体血循环,诱发纤溶活性诱发纤溶活性增高而致原发性纤溶症。这增高而致原发性纤溶症。这些病因同样可诱发些病因同样可诱发DICDIC，且二，且二者可混合存在，应注意鉴别。者可混合存在，应

2、注意鉴别。低温、低血压、热射症等也可低温、低血压、热射症等也可诱发原发性纤溶。诱发原发性纤溶。蛇毒中所含的蛇毒蛋白酶具有蛇毒中所含的蛇毒蛋白酶具有较强的纤溶酶原激活物的作用较强的纤溶酶原激活物的作用,有促进纤溶和水解纤维蛋白原有促进纤溶和水解纤维蛋白原的能力。的能力。尿激酶、链激酶、尿激酶、链激酶、t-PAt-PA等药物等药物用于溶栓治疗，剂量过大时，用于溶栓治疗，剂量过大时，溶栓药物致使纤溶酶原转变为溶栓药物致使纤溶酶原转变为纤溶酶纤溶酶,导致纤溶亢进而出血。导致纤溶亢进而出血。患者血中检出患者血中检出PAI-1PAI-1抗体，使抗体，使PAI-1PAI-1减少，而减少，而t-PAt-PA活

3、性增高，活性增高，血中纤维蛋白原下降，优球蛋血中纤维蛋白原下降，优球蛋白溶解时间缩短，出血与原发白溶解时间缩短，出血与原发性纤溶亢进相关。性纤溶亢进相关。淀粉样变淀粉样变肝功能严重衰退时，肝功能严重衰退时，t-PAt-PA灭活灭活减少，而减少，而2 2-AP-AP合成明显减少，合成明显减少，可导致原发性纤溶活性增强。可导致原发性纤溶活性增强。重症肝病时也常有重症肝病时也常有DICDIC的发生。的发生。肝移植患者肝移植患者PLGPLG、PAI-1PAI-1和和2 2-APAP的血浆水平稳定降低的血浆水平稳定降低,新肝期新肝期达最低值；达最低值；t-PAt-PA、PAPPAP、DDDD的血的血浆水

4、平逐渐升高浆水平逐渐升高,无肝期与新肝无肝期与新肝期达峰值。无肝期的出血可能期达峰值。无肝期的出血可能与与DICDIC有关。有关。体外循环早期原发性纤溶活性体外循环早期原发性纤溶活性亢进亢进,t-PA,t-PA、F F(F Fa a)、FDPFDP血浆水平增高血浆水平增高,ELT,ELT缩短。手术缩短。手术结束后可恢复正常。结束后可恢复正常。组织广泛损伤或受挤压，组织广泛损伤或受挤压，t-t-PAPA过量释放到循环血液过量释放到循环血液(泌尿泌尿系统、前列腺等为系统、前列腺等为u-PA)u-PA)，激，激活纤溶系统活纤溶系统,导致纤溶亢进症。导致纤溶亢进症。手术和创伤也是导致手术和创伤也是导致

5、DICDIC的常的常见病因。见病因。白血病患者白血病患者t-PAt-PA、u-PAu-PA、FDPFDP、DDDD、PAPPAP显著升高显著升高,FgFg、PAI-1PAI-1、2 2-AP-AP、PLGPLG低于正常低于正常,反映纤反映纤溶亢进。白血病细胞也可诱发溶亢进。白血病细胞也可诱发DICDIC。肿瘤细胞可分泌大量肿瘤细胞可分泌大量t-PAt-PA、u-PAu-PA或蛋白分解酶等，促使或蛋白分解酶等，促使原发性纤溶亢进发生，尤其原发性纤溶亢进发生，尤其在转移时更易引起原发性纤在转移时更易引起原发性纤溶症。然而瘤细胞也可释放溶症。然而瘤细胞也可释放组织因子或组织因子样物组织因子或组织因子

6、样物,诱诱发发DICDIC。获得性原发性纤溶症与获得性继发性纤溶症实验指标的鉴别获得性原发性纤溶症与获得性继发性纤溶症实验指标的鉴别项目项目方法方法 参考值参考值原发性纤溶症原发性纤溶症继发性纤溶症继发性纤溶症PLTPLT自动血细胞计数自动血细胞计数 10010030030010109 9/L/LN N逐渐逐渐FgFgClaussClauss法法2.02.04.0g/L 4.0g/L 逐渐逐渐ELTELT加钙法加钙法129.8129.841.1min41.1min3P3P鱼精蛋白法鱼精蛋白法（-）（-）（+）FDPFDP ELISAELISA5mg/L5mg/LDDDDELISAELISA0.

7、5mg/L0.5mg/LN NAPTTAPTT凝固法凝固法313143s43sN NPT PT 凝固法凝固法12121s1sN NTTTT凝固法凝固法161618s18sN/N/项目项目方法方法 参考值参考值原发性原发性纤溶症纤溶症继发性继发性纤溶症纤溶症血小板功能血小板功能 N N 凝血因子活性凝血因子活性 一期法一期法50%50%150%150%N NPLGPLG发光底物法发光底物法57.8%57.8%113.4%113.4%FPA FPA ELISA ELISA 男男1.831.830.61ug/L0.61ug/L N N女女2.242.241.04ug/L1.04ug/L N NFPB

8、FPB15-42 15-42 HPLC HPLC 1.561.561.20mmol/L1.20mmol/LN NF F1+21+2ELISAELISA0.670.670.19mmol/L0.19mmol/LN Nt-PA:Ag t-PA:Ag ELISA ELISA 1.01.012ng/mL 12ng/mL u-PA:Agu-PA:AgELISA ELISA 12.112.14.9ng/mL 4.9ng/mL PAI1:Ag PAI1:Ag ELISA ELISA 5 545ng/mL 45ng/mL N/N/a a2 2-AP:Ag-AP:Ag ELISA ELISA 96.8%96.8%

9、118.8%118.8%sFMCsFMCELISA ELISA 48.548.515.6mg/L 15.6mg/L N N出血出血溶血溶血休克休克栓塞栓塞检测项目检测项目 名称及形式名称及形式结结 论论常规的止血常规的止血实验实验PTPT、APTTAPTT、TTTT延长延长这三个指标处于正常水平不能排除这三个指标处于正常水平不能排除 DICDIC。早期早期DICDIC时可出现急性时相反应蛋白（时可出现急性时相反应蛋白（F F、纤维蛋白原）增高、纤维蛋白原）增高、APTTAPTT缩短缩短纤维蛋白原水平降低纤维蛋白原水平降低正常水平不能排除正常水平不能排除 DICDIC，纤维蛋白原是急，纤维蛋白原

10、是急性时相反应蛋白，在性时相反应蛋白，在DICDIC早期可升高早期可升高血小板计数减少血小板计数减少正常血小板计数范围大；监测血小板计数正常血小板计数范围大；监测血小板计数的变化有意义的变化有意义FDPsFDPs、D-D-二聚体增高二聚体增高D-D-二聚体正常可排除二聚体正常可排除DIC,DIC,但是但是D-D-二聚体阳二聚体阳性并不能证明存在性并不能证明存在DICDIC，需要考虑到地区的，需要考虑到地区的切断点切断点外周血涂片异常（出外周血涂片异常（出现现裂红细胞、大血小板）裂红细胞、大血小板）不是不是DICDIC特异性指标特异性指标出出现现双波形双波形在败血症引起的在败血症引起的DICDI

11、C敏感度较高，但测定仪敏感度较高，但测定仪器特定，只有某些实验室可以测定器特定，只有某些实验室可以测定检测项目检测项目名称及形式名称及形式结结 论论测定高凝状态测定高凝状态的特定试验的特定试验凝血酶原碎片凝血酶原碎片1+21+2（F1+2F1+2）、纤维蛋）、纤维蛋白肽白肽A A（FPAFPA）、纤维蛋白肽）、纤维蛋白肽B B（FPBFPB）、）、血浆凝血酶血浆凝血酶-抗凝血酶复合物（抗凝血酶复合物（TATTAT）、）、可溶性纤维蛋白单体（可溶性纤维蛋白单体（sFMsFM）增高）增高这些测定不是广泛应用或者在这些测定不是广泛应用或者在急诊过程中不能及时检测急诊过程中不能及时检测不是不是DICD

12、IC特异性指标特异性指标测定天然抑制测定天然抑制剂消耗的试验剂消耗的试验抗凝血酶、蛋白抗凝血酶、蛋白C C、蛋白、蛋白S S均降低均降低不是常规测定；不是急诊项目；不是常规测定；不是急诊项目；不是不是DICDIC特异性指标特异性指标抗纤溶酶降低抗纤溶酶降低不是广泛应用不是广泛应用不是不是DICDIC特异性指标特异性指标血浆纤溶酶血浆纤溶酶-抗纤溶酶复合物（抗纤溶酶复合物（PAPPAP）增高增高不是广泛应用不是广泛应用不是不是DICDIC特异性指标特异性指标炎症标志物炎症标志物C C反应蛋白、降钙素原、反应蛋白、降钙素原、IL-1,6,8IL-1,6,8、TNF-TNF-、脂多糖结合蛋白（、脂多

13、糖结合蛋白（LBPLBP）增多）增多应用局限；证据不足。应用局限；证据不足。降钙素原在败血症引起的降钙素原在败血症引起的DICDIC中非常有用中非常有用白细胞计数和分类计数白细胞计数和分类计数不是不是DICDIC特异性指标特异性指标其他其他“新新”测定测定促凝磷脂增多促凝磷脂增多不是不是DICDIC特异性指标特异性指标出现幼稚血小板、网织红细胞出现幼稚血小板、网织红细胞不是不是DICDIC特异性指标特异性指标评分系统评分系统ISTHISTH显性显性DICDIC标准标准ISTHISTH非显性非显性DICDIC标准标准JMHWJMHW标准标准JAAMJAAM标准标准KSTHKSTH标准标准血小板计

14、数血小板计数(10109 9/L)/L)100=0100=0100=1100=150=2100=0100=0100=1100=1增加增加 =-1 1稳定稳定 =0=0降低降低 =1=1120=1120=180=280=250=350=3120=0120=08080且且12030%=130%=18050%=350%=3100=1 100=1 纤维蛋白相纤维蛋白相关标志物关标志物(增加增加)不增加不增加 =0=0轻度增加轻度增加=2=2显著增加显著增加=3=3正常正常 =0=0增加增加 =1=1降低降低 =-1=-1稳定稳定 =0=0上升上升 =1=1FDPs(FDPs(u ug g/mLmL):

15、):10=110=120=220=240=340=3FDPs(mg/L):FDPs(mg/L):10=010=01010且且25=125=125=325=3D-D-二聚体二聚体:增加增加 =1=1PT(PT(延长延长)3s=033且且6s=16s6s =2=2 3s3s3s =1=1下降下降 =-1=-1稳定稳定 =0=0增加增加 =1=1PTPT比值比值:1.25=11.25=11.671.67 =2=2PTPT比值比值:1.2=03s3s或或APTTAPTT延长延长5s=15s=1纤维蛋白原纤维蛋白原(mg/mg/dLdL)100=0100=0100=1100=1不包括不包括150150

16、=1=1100100 =2=2350=0350=0350=1350=1150=1150=1双相波形与疾病存双相波形与疾病存在很好的相关性。在很好的相关性。双相波形诊断双相波形诊断DICDIC要要先于传统的先于传统的ISTHISTH评评分系统。分系统。单一的机器单一的机器MDA180MDA180检测。检测。APTTAPTT波形分析在识波形分析在识别现存的和总的别现存的和总的DICDIC患者死亡数方面有患者死亡数方面有价值。对价值。对DICDIC患者来患者来说双相波形敏感性说双相波形敏感性一般但特异性高。一般但特异性高。在各种可能的标志物中（包括潜在的在各种可能的标志物中（包括潜在的内源性凝血酶和

17、凝血酶内源性凝血酶和凝血酶-抗凝血酶复合抗凝血酶复合物），物），XACTXACT试验对怀疑有试验对怀疑有DICDIC的患者的患者2828天的病死率有着良好的预见性。而且，天的病死率有着良好的预见性。而且，显性显性DICDIC死亡者中死亡者中XACTXACT和和TATTAT含量比显性含量比显性DICDIC生存者明显增高。生存者明显增高。缩短的缩短的APTTAPTT与各种原因引起的止血改变与各种原因引起的止血改变有关，包括额外的有关，包括额外的PPLPPL的存在，的存在，PPLPPL检测用检测用新的实验方法，称作新的实验方法，称作活化的因子活化的因子X X凝血时凝血时间（间（XACTXACT）。）

18、。XACTXACT试验是试验是DICDIC诊断和预后标志物。诊断和预后标志物。促凝促凝磷脂磷脂网状血小板和血浆中的网状血小板和血浆中的促血小板生成素都可作促血小板生成素都可作为血小板产物的标记。为血小板产物的标记。检测这些指标可提高检测这些指标可提高DICDIC的的鉴别诊断鉴别诊断。网状血小板的出现与网状血小板的出现与FDPsFDPs有关，不成熟的血小板和有关，不成熟的血小板和血浆中的促血小板生成素血浆中的促血小板生成素比血小板计数能更好地预比血小板计数能更好地预测死亡。测死亡。继发性纤溶低下疾病静脉血栓性疾病：深静脉血栓、肺栓塞和内脏静脉血栓动脉血栓性疾病：冠状动脉疾病、缺血性卒中、外周动脉

19、性疾病形成静脉血栓的危险因素分为获得性或环境性因素和遗传性因素。获得性危险因素包括制动、石膏固定、外科手术、创伤、癌症、肥胖、年龄增长、骨髓增生性肿瘤、抗磷脂抗体综合征、激素取代疗法、口服避孕药、怀孕和产褥期。先天性纤溶系统功能减退1.先天性纤溶酶原激活物释放缺陷症 本病系常染色体显性遗传，由于血管内皮细胞释放纤溶酶原激活物（t-PA，u-PA）的功能有缺陷所致。临床上表现为反复深静脉血栓形成（DVT）,且有阳性家族史2.先天性纤溶酶原激活抑制物增多症 反复静脉血栓形成发生率高。t-PA抗原含量正常，然而纤溶酶原激活抑制物（PAI）较正常对照高出50倍。先天性PAI增多所致。3.先天性纤溶酶抑制物缺乏症 本病系常染 色体隐性遗传,由于肝脏合成2-PI先天性减少所致。患者自幼有严重出血倾向。本病患者优球蛋白溶解时间缩短，2-PI抗原含量减少和活性减低是重要的确诊试 验。4.先天性异常纤溶酶原血症 本病为常染色体遗传。研究表明,分子结构异常发生于纤溶酶原的活性中心附近,致纤溶酶原激活物（t-PA和u-PA）不能水解纤溶酶原,使纤溶酶生成减少。广泛性和反复性静脉血栓形成是本病的临床特点。实验室检查唯有纤溶酶原的抗原性正常而其活性明显减低。