丙型肝炎进展

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1、中山医院消化内科中山医院消化内科张顺财张顺财llHCV是非甲非乙型肝炎的主要病因是非甲非乙型肝炎的主要病因ll l起病隐匿，临床表现轻微，常导致慢性肝炎。起病隐匿，临床表现轻微，常导致慢性肝炎。ll l全球约全球约1.7亿人感染过亿人感染过HCVll l1%2%的美国人有的美国人有HCV感染感染ll l我国乙型肝炎仍占大多数我国乙型肝炎仍占大多数l lHBV重叠重叠HCV感染的临床表现及病理改变更感染的临床表现及病理改变更加严重加严重概述概述ll70年代中期发现为非甲非乙型肝炎年代中期发现为非甲非乙型肝炎ll l 约约2/3输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所

2、致ll l 1978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒l引起引起ll l 病毒生物学分子特性与黄病毒相似，后被命名病毒生物学分子特性与黄病毒相似，后被命名l为为HCV5NC3010-3033aa3NC341nt2 7.4 3 n t(A)nor)nCE1E2/NS1P7NS2NS3NS4ABNS5AB衣壳高变区包膜疏水膜解旋酶疏水膜蛋白RNA多聚酶蛋白蛋白蛋白HCV基因结构模拟图基因结构模拟图l3NCR-高度变异、Poly(u)、Poly(u/c)及98个 碱基高度保守区组成ll5NCR-340核苷酸组成，形成一个环柄杆结l 构(stem-loop)ll两

3、端中间为开放读框(ORF)-9000个核苷酸llE1编码的糖蛋白可能不是单一蛋白，而有二l 种或更多ll3端的ORF编码的非结构蛋白，至少包括6种l 蛋白，包括蛋白酶、解旋酶、多种RNA聚合l 酶及调节肽等ll4a基因产生的调节肽具有多种功能lE1区域，又称第一高变区区域，又称第一高变区(Hypervariableregion,HVR1)90ntl有些病毒存在着第二高变区有些病毒存在着第二高变区(HVR2)，即在，即在E2/NS1区域近区域近3-末端处末端处21ntlOkamoto-1,2,3,4型lEnomoto-PT,K1,K2a,K2b型lSimmonods-1a,1b,2a,2b型lH

4、CV至少存在至少存在6个基因型个基因型lHCV亚型已超过亚型已超过50个，最常见的为个，最常见的为1a,1b,2a,2b亚型亚型1,2,3型及其亚型分布世界各地：型及其亚型分布世界各地：4型主要分布在非洲，是扎伊尔及埃及的主要基因型型主要分布在非洲，是扎伊尔及埃及的主要基因型l l5型是南非的主要基因型型是南非的主要基因型l l6型及其亚型主要发现在亚洲型及其亚型主要发现在亚洲lHCV不能诱导保护性免疫不能诱导保护性免疫lHCV感染后恢复期的黑猩猩不能防止感染后恢复期的黑猩猩不能防止8种同种种同种或异种或异种HCV再感染再感染lHCV慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙慢性感染的人或黑猩猩可多

5、次发生急性丙肝或异种肝或异种HCV重叠感染重叠感染l宿主因素，如不能诱发保护性免疫宿主因素，如不能诱发保护性免疫l病毒因素，如病毒变异病毒因素，如病毒变异l与与HCV-RNA整和到宿主基因无关整和到宿主基因无关lHCV诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清除及清除HCV感染感染l大多数大多数RNA病毒在复制过程中，易出错病毒在复制过程中，易出错l在同一个体内很难找到完全相同的在同一个体内很难找到完全相同的RNA基因基因l基因之间关系甚密，这就是所谓准基因株基因之间关系甚密，这就是所谓准基因株l病毒准基因围绕主要基因，数量以主要基因为主病毒准基因围绕主要基因

6、，数量以主要基因为主l感染某一时期，各基因的分布状态代表宿主与病感染某一时期，各基因的分布状态代表宿主与病毒之间的最佳状态毒之间的最佳状态l主要基因起主要地位，是由于主要基因复制率较主要基因起主要地位，是由于主要基因复制率较高之故高之故l免疫靶基因不单是主要基因，而是基因的复合体免疫靶基因不单是主要基因，而是基因的复合体l免疫逃避作用，导致病毒的持续感染免疫逃避作用，导致病毒的持续感染l耐药病毒株的产生耐药病毒株的产生l疫苗失败疫苗失败l减毒活疫苗恢复致病性等减毒活疫苗恢复致病性等lHCV-RNA基因复杂程度与相关肝病进展有密基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系切关系l准基因越复杂，干扰素疗效

7、也越差准基因越复杂，干扰素疗效也越差宿主体液及细胞免疫压力宿主体液及细胞免疫压力 病毒复制出错病毒复制出错 HCVHCV基因变异基因变异 逃避宿主免疫系统攻击作用逃避宿主免疫系统攻击作用 HCVHCV持续感染持续感染l产生中和抗体产生中和抗体l中和抗体清除病毒的能力极有限中和抗体清除病毒的能力极有限对所分离的病毒有作用对所分离的病毒有作用对准基因复合体无效对准基因复合体无效lHCV中和抗体主要作用部位在中和抗体主要作用部位在HVR1区区lHVR1基因的变化是体液免疫作用的结果基因的变化是体液免疫作用的结果l最近又发现最近又发现E2保守区（保守区（HVR1外区域）分离到外区域）分离到中和抗体中和

8、抗体lHCV抗体测定抗体测定lHCV抗体测定的其他试验抗体测定的其他试验l分子生物学的检测分子生物学的检测 定性试验：定性试验：检测血清中是否有检测血清中是否有HCV-RNAHCV-RNA的存在的存在 定量定量HCV-RNAHCV-RNA测定：测定：估计患者血清中估计患者血清中HCV-RNAHCV-RNA含量含量 HCV-RNAHCV-RNA基因分型：基因分型：确定确定HCV-RNAHCV-RNA基因性质基因性质l组织培养分离出的病原体对诊断非常有用组织培养分离出的病原体对诊断非常有用第一代第一代HCVHCV抗体抗体l抗体检测用酶免疫测定法（抗体检测用酶免疫测定法（EIA）-优点多，优点多，方

9、便、重复性好、成本低方便、重复性好、成本低lEIA-1是用是用HCV-NS4基因段重组抗原，命名为基因段重组抗原，命名为C100-3-敏感性及特异性均不理想敏感性及特异性均不理想l仅仅80%患者患者HCV抗体阳性抗体阳性l假阳性很高假阳性很高第二代第二代HCVHCV抗体抗体lEIA-2(1992)试验含有试验含有NS4、核心及、核心及NS3基因抗基因抗原原-代表了多种抗原代表了多种抗原l敏感性及特异性有改善敏感性及特异性有改善lHCV血清阳转平均窗口期（血清阳转平均窗口期（windowperiods）明显缩短明显缩短l血清阳转的平均时间血清阳转的平均时间EIA-周左右周左右EIA-1-16周周

10、l阳性率为阳性率为95%第三代第三代HCVHCV抗体测定抗体测定lEIA-3含有重建核心和含有重建核心和NS3抗原及抗原及NS5抗原抗原l敏感性有增加敏感性有增加(97%)l血清阳转时间为血清阳转时间为2-3周周第二代第二代RIBA-RIBA-抗抗HCVHCV补充性试验补充性试验l内含抗原与内含抗原与EIA-2相同相同l但以免疫印迹形式但以免疫印迹形式l结果可解释为阳性、可疑及阴性结果可解释为阳性、可疑及阴性l高危人群中的抗高危人群中的抗HCV阳性标本，没有必要行补阳性标本，没有必要行补充试验充试验第三代补充试验（第三代补充试验（RIBA-3RIBA-3）其特异性更好）其特异性更好l逆转录逆转

11、录PCRlRT-PCR方法各家不一，缺乏标准化方法各家不一，缺乏标准化l有许多因素影响着有许多因素影响着PCR方法，如标本处理及储方法，如标本处理及储存形式，引物设计、扩增倍数、反应条件、存形式，引物设计、扩增倍数、反应条件、DNA产物的污染、扩增后产物检测系统等产物的污染、扩增后产物检测系统等l严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要l药盒并不能完全保证结果的可靠性药盒并不能完全保证结果的可靠性l估价血清中估价血清中HCV-RNA水平水平l反映感染机体的病毒复制率及清除率反映感染机体的病毒复制率及清除率l在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定在未治疗的慢

12、性丙肝机体内病毒负荷相对稳定l目前有二种方法可定量目前有二种方法可定量HCV-RNA水平，即靶水平，即靶扩增技术如定量扩增技术如定量PCR方法及信号扩增技术如支方法及信号扩增技术如支链链DNA法法l检测基因型方法一般分为二类检测基因型方法一般分为二类：检测检测HCV基因的点突变的筛选试验基因的点突变的筛选试验评估评估HCV基因更大片段的验证性试验基因更大片段的验证性试验lHCV基因型的筛选试验有基因型的筛选试验有：(1)对对HCV高度保守的高度保守的5-NC区域行限制性片段长度多区域行限制性片段长度多型性分析（型性分析（RFLP）(2)对对HCV-5NC区域行逆转录斑点杂交分析，又名区域行逆转

13、录斑点杂交分析，又名LIPA方法方法(3)用型特异的引物对用型特异的引物对HCV核心基因巢式核心基因巢式PCR。在临。在临床应用中床应用中RFLP与与LIPA差异较小。差异较小。(4)病毒蛋白抗原性分型病毒蛋白抗原性分型l评估评估HCV基因更大片段的验证性试验基因更大片段的验证性试验-序列分析序列分析抗抗HCV（EIA-2）+确诊确诊RIBA-2PCR肝穿肝穿阴性阴性可疑可疑阳性阳性阳性阳性阴性阴性排除排除PCR肝穿肝穿随访随访排除排除l肝活检肝活检-黄金标准黄金标准lALT水平水平-不能反映肝病的严重程度不能反映肝病的严重程度l血清血清HCV-RNA水平水平-不能评价肝病的严重程不能评价肝病

14、的严重程度度lHCV基因型基因型-HCV-1b型与严重肝病之间无型与严重肝病之间无关系关系l适应症适应症 :(1)持续性或间歇性持续性或间歇性ALT异常异常6月月(2)疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等l禁忌症：禁忌症：(1)凝血功能严重异常凝血功能严重异常(2)终末期肝病终末期肝病l肝活检的不利因素肝活检的不利因素:(1)产生并发症产生并发症(2)患者拒绝患者拒绝(3)费用费用l丙肝的组织学特征丙肝的组织学特征 :脂肪变性脂肪变性淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成胆管损伤胆管损伤l非绝对，偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中非绝对，偶出

15、现在慢乙肝或自体免疫性肝病中l所有报道的特征性改变有所差异所有报道的特征性改变有所差异 l半定量方法半定量方法 ,包括包括4 4个特征个特征 :汇管区周围坏死（碎屑坏死）伴有或不伴有汇管区周围坏死（碎屑坏死）伴有或不伴有桥样坏死桥样坏死肝实质细胞损伤肝实质细胞损伤汇管区炎症汇管区炎症纤维化纤维化l评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统 即（即（G G0 0-G-G4 4）（）（S S0 0-S-S4 4）lKnodellKnodell积分常用来排除主观因素，但在实际应用积分常用来排除主观因素，但在实际应用 中并不能完全排除中并不能完全排除l是评价慢性丙肝自然史是评

16、价慢性丙肝自然史l为治疗方案的选择提供依据为治疗方案的选择提供依据预示干扰素治疗的反应率预示干扰素治疗的反应率决定何时开始、推迟或终止治疗决定何时开始、推迟或终止治疗如果知道如果知道HCV感染时间，肝穿刺结果则可感染时间，肝穿刺结果则可推知其肝病进展概率推知其肝病进展概率l有助于证实其他肝病有助于证实其他肝病 ，如酒精性、非酒精性，如酒精性、非酒精性脂肪肝或血色病等以便适当治疗脂肪肝或血色病等以便适当治疗l目前仍没有统一意见。因此，除非特别目前仍没有统一意见。因此，除非特别需要（如第二次治疗开始），一般不作需要（如第二次治疗开始），一般不作常规治疗后肝穿刺常规治疗后肝穿刺lALT异常者肯定有慢

17、性肝病的存在，但异常者肯定有慢性肝病的存在，但ALT正正常者不能保证肝组织正常常者不能保证肝组织正常lALT水平不能预示肝病严重程度水平不能预示肝病严重程度lALT水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋巴水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋巴滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度lHCV-RNA水平与肝组织学改变之间无相关，水平与肝组织学改变之间无相关，不能预示肝病程度的严重性不能预示肝病程度的严重性l关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理仍不清楚仍不清楚：肝组织学改变的形成是动态因素肝组织学改变的形成是动态因素与静态因素综合之结果

18、与静态因素综合之结果，而外周血参数的检测，而外周血参数的检测，只反应检测当时的情况只反应检测当时的情况。lHCV相关相关HCC主要发生在主要发生在HCC发生率为中等的地区，发生率为中等的地区，如北欧及日本如北欧及日本l在在HCC发生率较高地区，发生率较高地区，HCC仍以仍以HBV感染为主感染为主l在意大利、西班牙及日本，约在意大利、西班牙及日本，约50-75%的的HCC与与HCV感染有关感染有关l少数北欧国家如希腊，抗少数北欧国家如希腊，抗HCV阳性的阳性的HCC不到不到20%l美国各地区差异很大美国各地区差异很大l来自南佛罗里达洲一份报告，来自南佛罗里达洲一份报告，50%以上的以上的HCC中

19、抗中抗HCV阳性，许多患者为拉丁美洲人阳性，许多患者为拉丁美洲人l来自来自Alaska报告，仅极少数报告，仅极少数HCC中可查到抗中可查到抗HCV，HCC的主要原因仍为的主要原因仍为HBV感染感染lBaltimore研究报道，约研究报道，约16%HCC患者抗患者抗HCV阳性，阳性，并且大多数患者并且大多数患者HCV-RNA阳性阳性llosAngelos的非亚洲的的非亚洲的HCC患者约患者约33%抗抗HCV阳性阳性l确切机理仍不清楚确切机理仍不清楚lHCV核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用：能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞具有

20、抑制凋亡作用具有抑制凋亡作用lHCV基因型对基因型对HCC的作用不一的作用不一lHCV相关相关HCC的发生与肝硬化有关的发生与肝硬化有关l在各种原因所致的肝硬化中，其致在各种原因所致的肝硬化中，其致HCC的危险的危险性不一性不一lHBV与与HCV同时感染：发生同时感染：发生HCC的相对的相对危险为危险为82.5，而单纯，而单纯HCV感染其相对危险感染其相对危险性仅为性仅为6.6l饮酒：加剧慢性丙肝过程，加速发展成肝饮酒：加剧慢性丙肝过程，加速发展成肝硬化，酒精可增加循环中硬化，酒精可增加循环中HCV-RNA含量含量l卟啉病卟啉病lHBV相关相关HCC发病较发病较HCV相关相关HCC为为年轻年轻

21、lHBV相关相关HCC中常伴有肝硬化，而中常伴有肝硬化，而HCV相关相关HCC中几乎所有病例合并肝中几乎所有病例合并肝硬化硬化lHBV相关相关HCC其癌肿常为单个，而其癌肿常为单个，而HCV-HCC则开始就为多中心则开始就为多中心l如果如果60%HCV感染患者发生慢性肝炎，感染患者发生慢性肝炎，其中其中20%患者在患者在10年内发生肝硬化，则年内发生肝硬化，则HCV感染患者的感染患者的12%将发生肝硬化。将发生肝硬化。l如估计如估计HCC每年发生的危险性为每年发生的危险性为1-4%，则则20年后，约年后，约1.2-4%的的HCV感染者将发感染者将发生生HCC，而，而1.9-6.7%得慢性肝炎及

22、得慢性肝炎及9.6-33.5%的肝硬化患者将发生的肝硬化患者将发生HCC。l具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用l抗抗HCV的确切机理仍不清楚的确切机理仍不清楚l目前常用的有四种目前常用的有四种-干扰素，即干扰素，即-2a、-2b、-nI及及-Cl其他类型干扰素尚待进一步评价其他类型干扰素尚待进一步评价l-2b干扰素是用人白细胞干扰素是用人白细胞-2b基因通过重组基因通过重组DNA技术产生而成技术产生而成l-2a干扰素也是人白细胞基因经重组干扰素也是人白细胞基因经重组DNA技术技术产生，但其基因结构与产生，但其基因结构与-2b只相差一个氨基酸只相差一个氨基酸l-

23、nI干扰素是人淋巴母细胞产生的干扰素是人淋巴母细胞产生的9个干扰素亚个干扰素亚型的复合物型的复合物l-C干扰素干扰素(a-consensusinterferon)是通过筛选是通过筛选各种各种 干扰素亚型，保留其相同的氨基酸，形成干扰素亚型，保留其相同的氨基酸，形成一致的分子结构，然后根据此序列合成一致的分子结构，然后根据此序列合成DNA，再进行克隆产生再进行克隆产生lHCV抗体阳性或抗体阳性或HCV-RNA阳性的慢性肝阳性的慢性肝炎患者炎患者lALT升高在正常上限的升高在正常上限的1.5倍以上倍以上l无严重其他并发症及精神异常无严重其他并发症及精神异常l治疗前一年内曾行肝穿刺检查治疗前一年内曾

24、行肝穿刺检查lALT被认为是一种理想的反应被定义为治疗结被认为是一种理想的反应被定义为治疗结束后束后ALT正常持续在正常持续在6个月以上个月以上lHCV-RNA消失也作为一个有效反应的指标消失也作为一个有效反应的指标一般以三个时期来评价一般以三个时期来评价 ：l 治疗过程中治疗过程中l 治疗结束后治疗结束后l 随访过程中随访过程中l无反应（无效）：无反应（无效）：ALT或或HBV-DNA或或HCV-RNA6月内没有降致正常或消失月内没有降致正常或消失l部分反应：部分反应：ALT或或HBV-DNA或或HCV-RNA治疗后有下降但没有至正常范围或停药后各治疗后有下降但没有至正常范围或停药后各指标又

25、出现异常指标又出现异常l完全反应（有效）：完全反应（有效）：ALT或或HBV-DNA或或HCV-RNA治疗后正常或消失，停药后治疗后正常或消失，停药后6个个月内仍正常月内仍正常l复发：完全反应患者以后又始出现各指标异常复发：完全反应患者以后又始出现各指标异常l在治疗过程中可发生另外两种情况在治疗过程中可发生另外两种情况 ：突破突破(breakthrough)，开始，开始ALT降至正常降至正常 或或HCV-RNA消失，而后消失，而后ALT又开始又开始升高升高 或或HCV-RNA转阳。转阳。ALT水平在治疗中始终不正常水平在治疗中始终不正常l复发是治疗过程中复发是治疗过程中ALTALT正常或正常或

26、HCV-RNAHCV-RNA转阴，停转阴，停药后药后ALTALT升高或升高或HCV-RNAHCV-RNA转阳转阳l组织学上的改变对干扰素治疗效果的评定也是组织学上的改变对干扰素治疗效果的评定也是相当重要的相当重要的l另外情况即另外情况即1)治疗结束后治疗结束后ALT接近正常，然后降至正常，接近正常，然后降至正常，这些患者按定义为这些患者按定义为无反应无反应者，但其很可能有病者，但其很可能有病毒学上的反应毒学上的反应2)有些患者为有些患者为完全反应完全反应，但其，但其HCV-RNA不消失，不消失，这些患者按定义为反应者，但很有可能复发。这些患者按定义为反应者，但很有可能复发。有些患者为有些患者为

27、部分反应部分反应，即，即ALT水平降低，但不水平降低，但不正常，组织学有改善，血清病毒不消失等正常，组织学有改善，血清病毒不消失等l以以6个月为一疗程的治疗中个月为一疗程的治疗中,一般认为，治疗末一般认为，治疗末反应率反应率(ETR)为为35%50%，持续反应率，持续反应率(SR)为为8%21%，病毒，病毒ETR为为27%35%，SR为为8%12%l以以12月为一疗程中，月为一疗程中，ETR与与6月疗法无差异，月疗法无差异，但其复发率明显减少，但其复发率明显减少，SR为为19%42%，2倍倍于于6月疗法月疗法l近年来对干扰素治疗随机研究进行近年来对干扰素治疗随机研究进行Meta分析认分析认为首

28、次治疗的最佳方案为为首次治疗的最佳方案为3Mu，3/w12月月l约约20%30%HCV感染人群进展成肝硬化感染人群进展成肝硬化l肝硬化患者应用干扰素其反应率明显低于慢性肝硬化患者应用干扰素其反应率明显低于慢性肝炎肝炎l常规剂量干扰素在肝硬化中副作用明显增加常规剂量干扰素在肝硬化中副作用明显增加l26个研究结果个研究结果1315患者患者ALT复常率复常率HCV-RNA消除率消除率肝硬化占肝硬化占434(31%)27%5%10%慢性肝炎慢性肝炎884(67%)53%20%35%l一般认为一般认为ALT异常的慢性丙肝列异常的慢性丙肝列入干扰素治疗，但对入干扰素治疗，但对ALT正常的正常的慢性丙肝是否

29、应用干慢性丙肝是否应用干扰素治疗尚扰素治疗尚不清楚不清楚l对无反应患者再治疗对无反应患者再治疗 13组报道共组报道共591例无反应患者再接受不同类型例无反应患者再接受不同类型-干扰素治疗干扰素治疗ETRSR3Mu6月月5%0%3Mu6月月13%3%6月月11%2%l复发患者的再治疗复发患者的再治疗 1 1）复发患者再治疗的）复发患者再治疗的ETR为为77%87%2）SR分别为分别为15%、29%及及43%3）3Mu6u6月治疗与月治疗与3Mu或或/和和6月疗月疗 效相差不大效相差不大4）一般认为复发的再治疗有益，以一般认为复发的再治疗有益，以 3Mu12月为佳月为佳急性丙肝的早期发现，及时治疗

30、有急性丙肝的早期发现，及时治疗有防止慢性丙肝发生的作用防止慢性丙肝发生的作用儿童丙肝对干扰素反应率与成人相似儿童丙肝对干扰素反应率与成人相似,但令人担心的干扰素副作用如发育延但令人担心的干扰素副作用如发育延迟迟(retardation)等等其他其他：l免疫抑制治疗的丙肝患者，如肾移植、肝移植免疫抑制治疗的丙肝患者，如肾移植、肝移植患者患者 1 1）有导致脏器排斥的可能）有导致脏器排斥的可能2）一般采用低剂量治疗或加用其他抗病毒药物一般采用低剂量治疗或加用其他抗病毒药物l伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治疗伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治疗1）如采用干扰素治疗可使自身免疫性肝炎加剧如采用干扰素治疗可使

31、自身免疫性肝炎加剧2）在此应使用免疫抑制剂治疗在此应使用免疫抑制剂治疗l伴有精神症状的丙肝患者一般不用干扰素治疗伴有精神症状的丙肝患者一般不用干扰素治疗l利巴韦林是口服鸟苷类似物利巴韦林是口服鸟苷类似物l没有诱生干扰素的作用没有诱生干扰素的作用l能抑制能抑制RNA和和DNA病毒复制病毒复制l对对HCV感染的治疗有一定作用感染的治疗有一定作用 1.1.使使ALTALT正常正常 2.2.组织学改善，炎症好转组织学改善，炎症好转 3.3.约约30%30%40%40%患者有反应患者有反应l干扰素干扰素a-2b3MuTiw6月及利巴韦林月及利巴韦林1000mg/日日624月，平均月，平均18月，结果：治

32、疗月，结果：治疗6月时，月时，100%患者患者ALT正常，正常，60%HCV-RNA消失，另消失，另外外5例例HCV-RNA水平有下降。随访水平有下降。随访17月后，除月后，除1例例ALT异常外，其余病例异常外，其余病例ALT均保持正常，均保持正常，并且组织学上有改善，没有并且组织学上有改善，没有1例发生肝排斥反例发生肝排斥反应及胆管消失。以上结果提示二药联合应用对应及胆管消失。以上结果提示二药联合应用对肝移植后丙肝治疗有良好的前景。肝移植后丙肝治疗有良好的前景。lPEG=PEG=P Polyolye ethylene thylene G Glycol polymerslycol polyme

33、rsl惰性，无毒惰性，无毒,水溶性水溶性lPegylationPegylation（聚乙二醇化）将聚乙二醇与干扰素共（聚乙二醇化）将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起，改善其生物活性价结合在一起，改善其生物活性lPEGPEG与水分子结合，体积增大，形成保护与水分子结合，体积增大，形成保护“屏障屏障”l 阻止蛋白酶降解阻止蛋白酶降解 防止肾小球滤过防止肾小球滤过 减少免疫原性减少免疫原性0255075150时间（小时）025507510012515000812普通干扰素普通干扰素Interferon-a(U/mL)4125100小分子线性小分子线性PEG干扰素干扰素16812 kDa PEG-IFN

34、(ng/mL)0.51.01.5Mo Tu We Th Fr Sa SuMo Tu We Th Fr Sa Su20151050分支状大分子分支状大分子PEG干扰素（干扰素（40KD)派罗欣派罗欣40 kDa PEG-IFN(ng/mL)0255075100125150168时间（小时）时间（小时）时间（小时）17长效干扰素(Pegasys)聚乙二醇化聚乙二醇化 聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解体内滞留时间长体内滞留时间长 聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，聚乙

35、二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，半衰期为半衰期为4040100 h100 h，在用药，在用药168h168h后，仍能维持较后，仍能维持较高的血浓度，可以每周高的血浓度，可以每周1 1次给药次给药代谢途径代谢途径 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素3030经肾脏代谢、其余大部经肾脏代谢、其余大部分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性代分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性代谢而排出。谢而排出。l聚乙二醇化技术可以克服传统干扰素IFN 的缺陷l聚乙二醇化IFN-2a(40KD)(派罗欣)治疗HCV感染的疗效显著优于传统IFNl非特异性作用非特异性作用1)增加氧化作用增加氧化作用 2)增加脂质过氧

36、化作用增加脂质过氧化作用3)耗尽肝细胞保护因子及巯基耗尽肝细胞保护因子及巯基 4 4）加剧免疫介导炎症反应加剧免疫介导炎症反应l对病毒作用对病毒作用1)加速病毒复制加速病毒复制 2 2）加速病毒变异加速病毒变异l对宿主免疫作用对宿主免疫作用1)损害铁负荷抗原呈递细胞功能损害铁负荷抗原呈递细胞功能2)损害细胞免疫损害细胞免疫a.抑制抑制Th1和细胞毒和细胞毒T淋巴细胞克隆效能淋巴细胞克隆效能b.阻止阻止T淋巴细胞增生及成熟淋巴细胞增生及成熟c.损害炎症前细胞反应损害炎症前细胞反应(proinflammationcell)d.损害杀伤细胞依赖的感染细胞溶解作用损害杀伤细胞依赖的感染细胞溶解作用3)

37、体液免疫：损害血浆抗体和补体依赖体液免疫：损害血浆抗体和补体依赖 调理素活性作用调理素活性作用l静脉切开放血术，能使丙肝患者静脉切开放血术，能使丙肝患者ALT水平降至水平降至正常正常l联合应用的疗效优于单用干扰素治疗联合应用的疗效优于单用干扰素治疗l但对但对HCV-RNA变化的研究尚无报道变化的研究尚无报道38例丙肝随机分二组例丙肝随机分二组NETRSR 干扰素干扰素2129%5%联合组联合组1759%29%l减少铁负荷包括：静脉放血术及使用铁螯合物，减少铁负荷包括：静脉放血术及使用铁螯合物，lGM-CSF及左旋咪唑与干扰素联合应用，及左旋咪唑与干扰素联合应用，不提高干扰素的反应率，相反增加其

38、副不提高干扰素的反应率，相反增加其副作用作用l胸腺素胸腺素-1，是一短肽，是一短肽(28氨基酸氨基酸)，来源，来源于胸腺，具有免疫调节作用于胸腺，具有免疫调节作用 胸腺肽胸腺肽(thymosin)是有效的免疫调节剂，是有效的免疫调节剂，与干扰素联合应用对丙肝治疗有益与干扰素联合应用对丙肝治疗有益常规反应定义常规反应定义lETR为治疗结束后血清为治疗结束后血清ALT水平降至正常以下水平降至正常以下lSR为治疗结束后为治疗结束后ALT持续保持正常值持续保持正常值6月以上月以上l近来已采用近来已采用HCV-RNA消失与否评价干扰素治消失与否评价干扰素治疗后的疗后的ETR及及SRHCV-RNA水平水平

39、ETRSR1106基因基因/m68.4%50.5%1106基因基因/ml51.1%17.3%ETR:9个研究中，共个研究中，共536例患者例患者SR:在在11个研究中，共个研究中，共652例患者例患者lETRSRHCV-I型型41.2%18.1%非非HCV-I型型57.8%54.9%lETR:10个相关研究个相关研究lSR:15个研究个研究lNETRSRl肝硬化肝硬化16930.2%10.2%l无肝硬化无肝硬化49857.8%29.8%l8个研究个研究l血清血清ALT水平于水平于8-16周内降至正常是周内降至正常是ETR的最好指标的最好指标lHCV-RNA在治疗开始几周或几月内消在治疗开始几周

40、或几月内消失也具有正确的预示能力失也具有正确的预示能力l一般资料：一般资料：女性，年轻人，注射药物或毒品史，女性，年轻人，注射药物或毒品史，原因不明，感染时间短。原因不明，感染时间短。l组织学：组织学：轻度慢肝，无肝纤维化及肝硬化。轻度慢肝，无肝纤维化及肝硬化。l生化：生化：低低ALT，低，低g g-GT，低血清铁及铁蛋白。，低血清铁及铁蛋白。l病毒病毒：低：低HCV-RNA，基因型，基因型2-3，变异少，变异少l干扰素反应：干扰素反应：ALT正常较早，正常较早，HCV-RNA消失消失早。早。l流感样症状流感样症状l乏力、发热、肌肉酸痛、纳差、心动过速、畏寒、头乏力、发热、肌肉酸痛、纳差、心动

41、过速、畏寒、头痛、关节酸痛痛、关节酸痛l神经精神症状神经精神症状l情感淡漠、烦躁不安、情绪改变、嗜睡、识别改变情感淡漠、烦躁不安、情绪改变、嗜睡、识别改变l其他症状其他症状l恶心、腹泻、腹痛、背痛、瘙痒、脱发、鼻血恶心、腹泻、腹痛、背痛、瘙痒、脱发、鼻血l实验室资料实验室资料l白细胞、血小板及红细胞白细胞、血小板及红细胞 血甘油三脂、蛋白尿、血甘油三脂、蛋白尿、ALT及及AST l神经精神症状：神经精神症状：精神病、抑郁（自杀）、奢望、昏迷、精神病、抑郁（自杀）、奢望、昏迷、椎体外系症状、感觉异常、癫痫发作椎体外系症状、感觉异常、癫痫发作l免疫系统异常：免疫系统异常：自体免疫性甲状腺病、自体免疫性肝自体免疫性甲状腺病、自体免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、败血症、炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、败血症、移植物排异移植物排异l皮肤：皮肤：银屑病、多形红斑银屑病、多形红斑l系统性病变：系统性病变：肝功能失代偿、出血、心律紊乱猝死、肝功能失代偿、出血、心律紊乱猝死、扩张性心肌病、低血压、急性肾功能衰竭扩张性心肌病、低血压、急性肾功能衰竭l其他：其他：视网膜病、失听、肺间质纤维化视网膜病、失听、肺间质纤维化l实验室：实验室：粒细胞减少症、贫血、甲减、甲亢粒细胞减少症、贫血、甲减、甲亢