糖尿病高血压完整

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1、 培哚普利培哚普利:丰富一致的循证医学证据丰富一致的循证医学证据(PROGRESS/EUROPA/HYVET/ADVANCE/ASCOT)ACEI+CCB/D)糖尿病合并高血压（140/90mmHg）40-60%糖尿病合并血压升高（130/80mmHg）75%糖尿病合并高血压死亡率 7.2倍倍糖尿病死亡患者与高血压有关 44%糖尿病并发症与高血压有关 35-75%高危和极高危2007ESC 对于糖尿病患者，严格降压可进一步减少主要心血管事对于糖尿病患者，严格降压可进一步减少主要心血管事件的发生件的发生Hansson L,Zanchetti A,Carruthers SG,et al.Lance

2、t 1998;351:17551762.P0.005P0.045P=0.01651%事件事件/1000病人年病人年051015202530主要心血管事件主要心血管事件心肌梗死心肌梗死心血管死亡心血管死亡90 mm Hg(n=501)85 mm Hg(n=501)80 mm Hg(n=499)*卒中卒中任一糖尿病任一糖尿病 终点终点糖尿病死亡糖尿病死亡微血管并发症微血管并发症充血性心衰充血性心衰心肌梗死心肌梗死强化血糖控制强化血糖控制 (FPG6 mmol/L)强化血压控制强化血压控制 (150/85 mm Hg)降低风险降低风险（%）-50-40-30-20-10010*UKPDS Group

3、.BMJ.1998;317:703-713 UKPDS Group.Lancet.1998;352:837-853 通过降压最大限度地降低高血压病患者长期的心血管疾病患病和死亡的总风险 所有高血压患者目标血压：140/90mmHg 有心血管高危因素患者目标血压：130/80mmHg中国高血压防治指南 2005，ESH/ESC 2007 降压达标是关键降压达标是关键共登记共登记12877名名2型糖尿病型糖尿病患者患者 11140 随机随机5569 分到分到 培哚普利培哚普利-吲达帕胺吲达帕胺 组组 筛选期筛选期1737名名患者退出患者退出 计划随访期限计划随访期限:4.3 年年 最后一次随访最后

4、一次随访4908人人(88%)4081(73%)人坚持方案治疗人坚持方案治疗失访失访4 人人失访失访11 人人计划随访期限计划随访期限:4.3 年年 最后一次随访最后一次随访4863 人人(87%)4143(74%)人坚持方案治疗人坚持方案治疗5571 分到常规治疗组分到常规治疗组 2.2 mmHg(95%CI 2.0-2.4);p0.001 5.6 mmHg(95%CI 5.2-6.0);p0.12.0事件例数事件例数加百普乐加百普乐常规治疗常规治疗(n=5,569)(n=5,571)相对风险相对风险下降下降(95%CI)偏向偏向加百普乐加百普乐偏向偏向常规治疗常规治疗风险比风险比0.51.

5、0年龄年龄(岁岁)=6553659211%(0 to 21)性别性别男546594 10%(-1 to 20)女315344 8%(-7 to 21)收缩压收缩压(mmHg)7.545148111%(-1 to 22)所有患者所有患者861938 9%(0 to 17)*2P=0.02非致死性心肌梗死或冠心病性死亡非致死性心肌梗死或冠心病性死亡需住院治疗的不稳定心绞痛，冠状动脉血运重建或隐匿性心肌梗死需住院治疗的不稳定心绞痛，冠状动脉血运重建或隐匿性心肌梗死主要冠心病事件265294 11%(-6 to 24)所有冠心病事件所有冠心病事件468535 14%(2 to 24)其他冠心病事件28

6、3324 14%(-1 to 27)*事件例数事件例数(n=5,569)(n=5,571)相对风险下降(95%CI)偏向偏向风险比0.51.02.0常规治疗常规治疗常规治疗常规治疗加百普乐加百普乐加用加用培哚普利培哚普利-吲达帕胺吲达帕胺 2.0风险比0.51.0新发肾病或原有肾病恶化181216 18%(-1 to 32)新发微量白蛋白尿10941317 21%(14 to 27)所有肾脏事件所有肾脏事件12431500 21%(15 to 27)*2P=0.01事件例数事件例数(n=5,569)(n=5,571)相对风险下降(95%CI)偏向偏向加百普乐加百普乐常规治疗常规治疗常规治疗常规

7、治疗加用加用培哚普利培哚普利-吲达帕胺吲达帕胺 经过5年治疗，将预防 在以下所列患病人数中 1例主要大血管事件66 人1例死亡79 人1例冠状动脉事件75 人1例肾脏事件*20 人*多数为新出现的微量白蛋白尿多数为新出现的微量白蛋白尿 对于2型糖尿病患者常规给予培哚普利-吲达帕胺，将有以下疗效：总死亡率下降14%以上心血管死亡下降18%以上主要血管事件下降9%以上所有冠状动脉事件下降14%以上所有肾脏病事件下降21%以上 上述疗效在所有主要亚组之间相似上述疗效在所有主要亚组之间相似.治疗的耐受性非治疗的耐受性非常好，几乎无副作用，患者的依从性与安慰剂相似常好，几乎无副作用，患者的依从性与安慰剂

8、相似.研究背景：研究背景：糖尿病患者的心血管病（糖尿病患者的心血管病（CVD）危险因素）危险因素增加，但目前仍缺乏更有力的危险因素控制目标。增加，但目前仍缺乏更有力的危险因素控制目标。研究目的：研究目的：比较比较2型糖尿病并有亚临床动脉粥样硬化患型糖尿病并有亚临床动脉粥样硬化患者在强化治疗组（者在强化治疗组（LDL-C70 mg/L;SBP 115 mmHg）与标准治疗组（与标准治疗组（LDL-C 100 mg/dL;S BP 130 mmHg）的动脉硬化进展情况的动脉硬化进展情况JAMA.2008 Apr 9;299(14):1678-1689.试验设计：试验设计：试验性质：随机、开放、双盲

9、试验性质：随机、开放、双盲 起止时间：起止时间：2003.42007.6（3年）年）参与单位：位于美国俄克拉荷马州、亚得桑那州、南达科他的参与单位：位于美国俄克拉荷马州、亚得桑那州、南达科他的4个临床中心个临床中心 试验者：试验者：499名美国印地安人，男女不限，年龄名美国印地安人，男女不限，年龄40岁，既往无岁，既往无CVD事件事件 试验方法：将试验者随机分为强化治疗组（试验方法：将试验者随机分为强化治疗组（N=252）与标准治疗组（）与标准治疗组（N=247），），逐渐增加剂量逐渐增加剂量 试验终点：试验终点：主要终点主要终点通过测量颈动脉内膜中层厚度（通过测量颈动脉内膜中层厚度（IMT）

10、诊断为动脉粥样硬化）诊断为动脉粥样硬化 次要终点次要终点其它颈动脉与心脏超声测量或临床事件其它颈动脉与心脏超声测量或临床事件JAMA.2008 Apr 9;299(14):1678-1689.JAMA.2008 Apr 9;299(14):1678-1689.项目强化治疗组标准治疗组pSBP(mmHg)117129LDL-C(mg/dL)72104IMT(与基线比较,mm)-0.0120.0380.01颈动脉横截面积(mm2)-0.021.050.01左室重量指数(g/m2.7)-2.4-1.20.03不良事件率38.50%26.70%0.01严重不良事件例数*410.18临床CVD事件(人/

11、100人年)1.61.50.87*与强化治疗组降压药物剂量大相关 血压正常的糖尿病患者目标血压 脑血管事件发生风险 OR强化治疗128/75mmHg 1.7一般治疗137/81mmHg 5.4 3.29 Kidney Int,2002,6:1086 血压目标值血压目标值130/80mmHg还有待进一步调整(120/75mmHg?)早期、长期强化降压达标早期、长期强化降压达标 培哚普利培哚普利:丰富一致的循证医学证据丰富一致的循证医学证据(PROGRESS/EUROPA/HYVET/ADVANCE/ASCOT)ACEI+CCB/D)ACE 抑制剂ARB利尿剂（醛固酮拮抗剂）袢利尿剂心衰心衰心衰心

12、衰心衰心衰终末期肾病终末期肾病左室功能不全左室功能不全心梗后心梗后心梗后心梗后心衰心衰心梗后心梗后糖尿病性肾病糖尿病性肾病糖尿病性肾病糖尿病性肾病蛋白尿蛋白尿/微量白蛋白尿微量白蛋白尿非糖尿病性肾病非糖尿病性肾病LVHLVHLVHLVH房颤房颤颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化代谢综合征代谢综合征蛋白尿蛋白尿/微量白蛋白尿微量白蛋白尿ACEIACEI诱发的咳嗽诱发的咳嗽房颤房颤代谢综合证代谢综合证AngAng肾小球毛细血管内压肾小球毛细血管内压 单个肾单位的单个肾单位的GFRGFR机械和氧化应激机械和氧化应激蛋白尿蛋白尿 NF-NF-B B活化活化 TGF-TGF-炎性介质炎性介质 趋化因子趋化因子

13、 粘附分子粘附分子巨噬细胞浸润巨噬细胞浸润肾小球硬化肾小球硬化小管间质纤维化小管间质纤维化先天性或获得性先天性或获得性肾单位数量减少肾单位数量减少AngAng在糖尿病肾病进展中的作用在糖尿病肾病进展中的作用ACEI治疗糖尿病的治疗糖尿病的益处益处抑制抑制RASRAS系统活性，减少系统活性，减少DNDN的发生的发生控制高血压控制高血压降低尿蛋白降低尿蛋白延缓延缓DNDN的进展的进展减少减少DNDN心血管事件的发生率及死亡率心血管事件的发生率及死亡率减少高血压患者新发糖尿病的发生减少高血压患者新发糖尿病的发生J of Hypertension,2008,26J of Hypertension,20

14、08,26（suppl 3)S21-S27suppl 3)S21-S27培哚普利培哚普利:卓越的心血管保护作用卓越的心血管保护作用 高质量降压高质量降压+有效的器官保护作用有效的器官保护作用0%0%25%25%50%50%75%75%100%100%培哚普利培哚普利群多普利群多普利氯沙坦氯沙坦赖诺普利赖诺普利雷米普利雷米普利喹那普利喹那普利贝那普利贝那普利依那普利依那普利卡托普利卡托普利32%38%50%50%70%50%80%87%100%1.Physicians desk reference.2001.2.Elliott W.Am J Hpertens.2001;14;291S-295S

15、90%50%50%60%50%50%MAP MAP（mmHgmmHg）时间（时间（h h）Ferrari R.Expert Rev Cardiovasc Ther.2005;3:15-29.*P=perindopril vs placebopg/ml血管进展素血管进展素IIP0.05*缓激肽缓激肽P0.05*eNOS 活性活性P0.05*(pmol/min/mg protein)Controls Baseline Perindopril 8 mgPERTINENTApoptosis1年后年后Treatedn=43Treatedn=43Controlsn=4501020内皮细胞凋亡内皮细胞凋亡#

16、P=controls vs baseline*P=perindopril vs placeboCeconi C et al.Cardiovasc Res.2006正常凋亡率：正常凋亡率：3%维持内皮层稳定维持内皮层稳定过度凋亡过度凋亡发生粥样硬化发生粥样硬化 对抗动脉硬化对抗动脉硬化内皮细胞凋亡和动脉硬化内皮细胞凋亡和动脉硬化形成斑块、斑块破裂形成斑块、斑块破裂内皮的连续性内皮的连续性130140150160120156135*131*Systolic BP(mm Hg)CBF Index2530354025.2330.90*33.98*p0.01 vs blocker*p0.01vs pla

17、ceboperindoprilacebutololplacebop0.01 vs blocker30 hypertensive patients 高质量降压高质量降压+有效的器官保护作用有效的器官保护作用预防事件、挽预防事件、挽救生命救生命培哚普利全面干预心血管事件链证据培哚普利全面干预心血管事件链证据 (n=54,667)(n=54,667)高血压高血压n=19 257稳定性冠心病稳定性冠心病n=12 218糖尿病糖尿病 n=11 140卒中后卒中后n=6 105心肌梗死后心肌梗死后n=1 252舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭n=850高血压高血压n=3845培哚普利培哚普利/氨氯地平组显著降

18、低氨氯地平组显著降低主要和次要终点主要和次要终点阻滞剂阻滞剂/利尿剂有利利尿剂有利ACEI/CCB有利有利危险比危险比总死亡总死亡主要终点非致死性主要终点非致死性 MI MI 和和 CHDCHD所有冠心病事件所有冠心病事件:主要终点主要终点+新发心绞痛新发心绞痛 +致死性致死性/非致死性心衰非致死性心衰致死性致死性/非致死性卒中非致死性卒中所有所有 CV CV 事件事件 和血管重建和血管重建 CV CV 死亡率死亡率0.511.5终点终点P 值值 0.0050.120.00480.00070.00010.0017Bjorn Dahlof,Peter S Sever,Neil R Poulter

19、,et al.thelancet Published online September 4,2005不论血压是否增高，结果高度一致不论血压是否增高，结果高度一致PROGRESS Collaborative Group.Lancet 2001;358:1033-41.EUROPA Investigators.Lancet 2003;362:782-88.ADVANCE Collaborative Group.Lancet 2007;370:829-40.-32%-27%-28%-20%-18%-20%-9%-10%-9%不论血糖是否增高，结果高度一致不论血糖是否增高，结果高度一致Berthet

20、K.Blood Pressure 2004;EUROPA Investigators.Lancet 2003;362:782-88.Dahlof B.Lancet 2005;366:895-906.-13%-18%-16%-20%-19%-19%-38%-28%-28%-39%P=0.002-37%P=0.033-26%P=0.02-28%NSEUROPA Investigators.Lancet 2003;362:782-88.Cleland JGF.Eur Heart J 2006;27:2338-2345.PROGRESS Collaborative Group.Eur Heart J

21、2003;24:475-484.PREAMI Investigators.Arch Intern Med.2006;166:659-66679.61.183.01.283.61.2PerindoprilPlacebo7578818487LVEDV Volumes(ml)means SEBaseline6-month12-monthp0.01p0.0181.11.181.21.281.81.3n=631n=619PREAMI Investigators.Arch Intern Med.2006;166:659-666培哚普利培哚普利:ACEI:ACEI中的典范中的典范高血压高血压n=19 257

22、稳定性冠心病稳定性冠心病n=12 218糖尿病糖尿病 n=11 140卒中后卒中后n=6 105心肌梗死后心肌梗死后n=1 252舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭n=850高血压高血压n=3845 培哚普利培哚普利:丰富一致的循证医学证据丰富一致的循证医学证据(PROGRESS/EUROPA/HYVET/ADVANCE/ASCOT)ACEI+CCB/D)控制值 比例 140/90mmHg 33%(1/3)130/80mmHg 25%(1/4)NHANES(国家健康与营养调查研究）水钠潴留肾病交感神经活性RASS激活睡眠呼吸暂停血管重构1、杓型血压2、非杓型血压3、超杓型血压夜间血压变化10%-20

23、%20%4、反杓型血压夜间血压高于白天血压5%5、晨起高血压晨起血压高于夜间平均血压的30%一般糖尿病合并高血压 2.9 合并肾病（3期）3.5 地尔硫卓（地尔硫卓（19741974）“Monotherapy is usually inadequate therapy”BHS IV 肾素抑制剂(ALK)ACE2激动剂(MR-3)ACEI+NO供体结构(NCX899)抗高血压疫苗(CYT006-AngQ6)应用Rheos压力反射钙拮抗剂噻嗪类利尿剂-受体阻滞剂-受体阻滞剂ACEIARBAdapted from J Hypertens.2007;25:1105-1187ACEI/ARB+CCBAC

24、EI/ARB+利尿剂CCB+阻滞剂CCB+利尿剂从中我们能找到优化组合吗？证据！J of Hypertension,2008,26:2013-2111J of Hypertension,2008,26:2013-2111ASCOT SubgroupASCOT Subgroup:HT+DM,n=5137:HT+DM,n=5137 ACEI+CCB PK BB+D 脑卒中：25%外周血管病：48%非冠脉血管重建术：57%J of Hypertension,2008,26:2013-2111J of Hypertension,2008,26:2013-2111ALLHAT SubgroupALLHA

25、T SubgroupArch Intern Med,2008;168(2):207-217Arch Intern Med,2008;168(2):207-217Arch Intern Med,2008;168(2):207-217Arch Intern Med,2008;168(2):207-217 ADVANCE HYVET PROGRESSBP130/80mmHg(eGFR50ml/min）SBP与目标血压差值20mmHg起始ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂或CCB观察2-3周仍未达标添加长效噻嗪类利尿剂或CCB添加CCB或-B观察2-3周仍未达标考虑加用醛固酮拮抗剂如果CCB已经在用了，可以加用其他类型的CCB(例如：已用维拉帕米或地尔硫卓的，可以加用氨氯地平类的CCB）或者加用阻滞剂（如果选用的-B不兼阻滞效应）观察4周仍未达标咨询高血压专家 早期，长期强化降压达标早期，长期强化降压达标 ACEI/ARBACEI/ARB是治疗糖尿病合并高血压的核心药物是治疗糖尿病合并高血压的核心药物 ACEI+CCB/D)ACEI+CCB/D)