糖尿病的胰岛素治疗湘雅医院

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1、 胰岛素概论胰岛素概论 胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系 胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的适应证 胰岛素治疗的方法胰岛素治疗的方法 胰岛素替代治疗注意点胰岛素替代治疗注意点细胞种类细胞种类(主要类型主要类型)约占胰岛细胞约占胰岛细胞总数的总数的%分泌物分泌物A A细胞细胞()20%20%胰胰高血糖素高血糖素B B细胞细胞()75%75%胰岛胰岛素、素、C C肽及胰岛肽及胰岛素原素原D D细胞细胞()3-5%3-5%生长抑素及小量胃泌生长抑素及小量胃泌素素F F细胞细胞(PP)(PP)2%2%胰多肽胰多肽SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCy

2、sSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素胰岛素结构基因结构基因m mRNARNA前前胰岛素原胰岛素原翻译翻译核糖体核糖体胰岛素原胰岛素原(86(86个氨基酸个氨基酸)内质网内质网折叠折叠锌锌-胰岛素胰岛素原六聚体原六聚体锌锌-胰岛素六聚体胰岛素六聚体C C肽肽(31(31个氨基酸个氨基酸)酶酶高尔基体高尔基体储存在同一个分泌颗粒中，储存

3、在同一个分泌颗粒中，总储存量为总储存量为300U300U酶酶葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流时间时间(分钟分钟)血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌早餐午餐晚餐3030202010100 07 78 89 9 1010 1111 1212 1

4、 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m.p.m.p.m.7575505025250 0基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素胰岛素胰岛素(U/mL)(U/mL)血糖血糖(mg/dL)(mg/dL)时间时间基础分泌：基础分泌：24 24 单位单位/天天餐后分泌：餐后分泌：242426 26 单位单位/天天低血糖时低血糖时 (血糖血糖30mg/dl,1.67mmol/L):30mg/dl,1.67mmol/L):停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2

5、-32-3倍倍,静脉的静脉的3-43-4倍倍半衰期半衰期:内源胰岛素内源胰岛素5 5分钟分钟,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素2020分钟分钟C C肽肽 :5%:5%在肝脏代谢在肝脏代谢;C C肽半寿期肽半寿期:11.1:11.1 分钟分钟;C C肽外周血浓度是胰岛素的肽外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减

6、出现胰岛出现胰岛 素抵抗素抵抗 正常糖代谢正常糖代谢 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 细胞功能细胞功能(%)(%)Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-12580 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDSUKPDS单用格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍单用格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍(肥胖肥胖)HbA1cHbA1c控制在控制在8%8%以下病例以下病

7、例 3 3年年 半数半数 6 6年年 35-38%35-38%9 9年年 16-21%16-21%结论：结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000病人教育病人教育饮食控制饮食控制锻炼锻炼二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素80 120 160 80 120 160 200 200空腹血糖

8、空腹血糖(mg/dl)mg/dl)10010080806060404020200 0OGTTOGTT时平均时平均胰岛素水平胰岛素水平(mU/l)mU/l)l 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者达标的患者l 口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗l 对难以分型的消瘦患者（对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/mBMI22次胰岛素注射次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分可考虑停用胰岛素促分泌剂泌剂 外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗 先停用口

9、服药改为先停用口服药改为INS INS 替代治疗替代治疗 INSINS替代后，日剂量需求大（替代后，日剂量需求大（IR IR 状态）再联合口状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，服药治疗：如增敏剂，aa糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证 多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合联合 基础胰岛素设定：基础胰岛素设定：NPH:NPH:起效时间起效时间3 3小时，达峰时间小时，达峰时间6 68 8小时，持续时间小时，持续时间14141616小时。小时。NPH

10、NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过小：餐前血糖下降不满意 基础量设置过大：可能造成夜间低血糖基础量设置过大：可能造成夜间低血糖替代治疗要求：替代治疗要求：基础铺垫好，餐前基础铺垫好，餐前R R不应过大不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制过低，不利于血糖控制过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加 两次注射两次注射/日日两次预混胰岛素或自己混合短效两次预混胰岛素或自己混

11、合短效中长效胰岛素中长效胰岛素 优点：简单优点：简单注意点：注意点：1 1）早餐后）早餐后2 2h h血糖满意时血糖满意时1111AmAm左右可能发生低血糖左右可能发生低血糖 2 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如 糖糖 苷酶抑制剂或二甲双胍，苷酶抑制剂或二甲双胍，3 3）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量过大，可能导致前半夜低血糖用量过大，可能导致前半夜低血糖 4 4）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量不足，可导致用量不足，可导致FPGFPG控制不满意控制不满意三次注射三次注射 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 R R R+NPHR

12、 R R+NPH接近生理状态接近生理状态 注意点：注意点：量大时量大时 12 12Am-3AmAm-3Am低血糖低血糖 NPH NPH晚餐前晚餐前 量小时量小时 FBGFBG控制不好控制不好四次注射四次注射 R R R NPH R R R NPH 睡前睡前目前临床上常使用的方案目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗符合大部分替代治疗五次注射五次注射 R R R R R R 三餐前三餐前 NPH 8AmNPH 8Am左右左右 NPHNPH睡前睡前 两次两次NPHNPH占占30305050日剂量，三次日剂量，三次R R占其余部分占其余部分 是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给是皮下注射给药方

13、式中非常符合生理模式的给药方式药方式胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于多用于1 1型糖尿病患者型糖尿病患者费用昂贵费用昂贵 1 1型糖尿病型糖尿病 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 妊娠合并糖尿病妊娠合并糖尿病 初发初发2 2型糖尿病型糖尿病,血糖较高时血糖较高时,短期强化短期强化 在理解力和自觉性高的在理解力和自觉性高的2 2型糖尿病病人型糖尿病病人,当用当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗可考

14、虑强化治疗 2 2型糖尿病型糖尿病,发生各种应激发生各种应激,感染感染,手术等手术等,血血糖控制不佳时糖控制不佳时1.1.有严重低血糖危险增加的病人有严重低血糖危险增加的病人 例如例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、AddisonAddison氏病、氏病、阻滞剂治疗者、阻滞剂治疗者、垂体功能低下者垂体功能低下者2.2.幼年和高年龄患者幼年和高年龄患者3.3.有糖尿病晚期并发症者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外已行肾移植除外)4.4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.5.酒精中毒和有药物成瘾者酒精中毒

15、和有药物成瘾者6.6.精神病或精神迟缓者精神病或精神迟缓者 美国美国DCCTDCCT对对14411441例例1 1型型DM6.5DM6.5年研究年研究,INS,INS强化治疗组强化治疗组:视网脉病变危险视网脉病变危险76%,76%,进展进展54%,54%,增殖性增殖性视网脉病变等视网脉病变等47%;47%;尿蛋白尿蛋白40mg/24h40mg/24h风险风险39%,39%,尿蛋白尿蛋白300mg/24h300mg/24h风险风险54%;54%;临床神经病变发生率临床神经病变发生率60%60%日本熊本（日本熊本（KumamotoKumamoto）110110例例2 2型型DM 6DM 6年研究年

16、研究,INS,INS强化强化治疗治疗:强化组强化组 对照组对照组 p p视网脉病变发生视网脉病变发生 7.7%32%0.0397.7%32%0.039视网脉病变恶化视网脉病变恶化 19.2%44%0.04919.2%44%0.049DMDM肾病发生肾病发生 7.7%28%0.037.7%28%0.03原原DMDM肾病加重肾病加重 11.5%32%0.04411.5%32%0.04451025102例例DM2DM2治疗研究治疗研究,强化治疗可使强化治疗可使:DMDM任何并发症发生任何并发症发生 25%25%微血管病变微血管病变 25%P=0.009925%P=0.0099 心肌梗塞心肌梗塞 16

17、%P=0.05216%P=0.052 白内障摘除白内障摘除 24%P=0.04624%P=0.046 视网膜病变视网膜病变 21%P=0.01521%P=0.015 白蛋白尿白蛋白尿 33%P=0.000633%P=0.0006 胰岛素强化治疗常见方案胰岛素强化治疗常见方案类型类型 早餐前早餐前 中餐前中餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前注射胰岛素注射胰岛素方案方案1 RI RI RI NPH1 RI RI RI NPH方案方案2 RI RI RI2 RI RI RIULUL方案方案3 RI3 RIUL RI RIUL RI RIULUL方案方案4 RI RI RI UL4 RI RI RI UL方

18、案方案5 RI5 RINPH NPH /RI RI NPHRI RI NPHCSII RI RI RI CSII RI RI RI 按病情轻重估计按病情轻重估计:全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要4040-5050单位；单位；多数病人可从每日多数病人可从每日1818-2424单位开始单位开始国外主张国外主张 1 1型病人按型病人按0.50.5-0.8u/Kg0.8u/Kg体重体重,不超过不超过1.0u/Kg1.0u/Kg体重体重.2 2型初始剂量按型初始剂量按0.30.3-0.8u/Kg0.8u/Kg体重体重,最大剂量可超过最大剂量可超过1.0u/Kg1.0u/Kg体重体重.早餐多早餐多 中

19、餐少中餐少 晚餐中量晚餐中量 睡前小睡前小RI 25RI 25 30%RI1530%RI15 20%RI 2020%RI 20 25%NPH20%25%NPH20%胰岛素泵（胰岛素泵（CSIICSII）基础胰岛素（基础胰岛素（Basal）基础胰岛素用来调整两餐间和夜间的肝糖原输出。基础胰岛素用来调整两餐间和夜间的肝糖原输出。餐前大剂量（餐前大剂量（Bolus）用来处理食物中的葡萄糖使其进入肝脏、骨骼肌等用来处理食物中的葡萄糖使其进入肝脏、骨骼肌等的胰岛素的胰岛素每日胰岛素总量每日胰岛素总量 根据体重计算（尚未使用胰岛素）根据体重计算（尚未使用胰岛素）一日总量体重一日总量体重0.440.44（）

20、（）根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可）根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可）一日总量用泵前胰岛素用量一日总量用泵前胰岛素用量(75%-80(75%-80%)%)根据胰岛素总量计算根据胰岛素总量计算起始基础量一日总量起始基础量一日总量5050注意：注意：1 1）一般个人用户可从单一基础率开始，将基础率总量）一般个人用户可从单一基础率开始，将基础率总量平均分配到平均分配到2424小时内，根据次日一天的血糖监测结果小时内，根据次日一天的血糖监测结果判断是否要增加第二个基础率。判断是否要增加第二个基础率。2 2）临床一般分三至五段：）临床一般分三至五段：0 0：00-00-4 4：0000amam；4

21、 4：00am-900am-9：00am00am；9 9：00am-12pm00am-12pm。0AM-4AM 0AM-4AM 4AM-9AM 4AM-9AM 9AM-0AM 9AM-5PM 5PM-8PM 8PM-0AM 用于上午高血糖用于上午高血糖 用于上午用于上午+晚餐后高血糖晚餐后高血糖95%病人只需病人只需 3 Basal 总餐前大剂量一日总量总餐前大剂量一日总量5050分配方法分配方法：再根据每餐的进餐量进行分配，再根据每餐的进餐量进行分配，早餐前大剂量一日总量早餐前大剂量一日总量2020 中餐前大剂量一日总量中餐前大剂量一日总量1515 晚餐前大剂量一日总量晚餐前大剂量一日总量1

22、515Basal!0AM-4AM 0.4 u/h 4AM-9AM 1.0 u/h 9AM-0AM 0.8 u/h Bolus=Basal!6u 6u 6u 全日全日36u=Basal 18u+Bolus 18u 空腹及餐后血糖达满意控制水平空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到全日胰岛素总量已减少到30u30u以下以下空腹血浆空腹血浆C C肽肽0.4nmol/L0.4nmol/L餐后餐后C C肽肽因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除应激已消除2 2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证考虑重新恢复口服药治疗指证 Thank YOU！