侵袭性真菌感染(ifi,ifd)的诊治策略

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1、侵袭性真菌感染(IFI,IFD)诊治策略 汕头大学医学院第一附属医院汕头大学医学院第一附属医院 呼吸内科呼吸内科 吴洁文吴洁文前言由于由于HSCTHSCT、实体器官移植的广泛开展、实体器官移植的广泛开展,高强度免疫高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、留置等内介入、留置等,临床上临床上IFIIFI的发病率明显上升的发病率明显上升IFIIFI成为器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患成为器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一者以及其他危重病患者的死亡原因之一近年来亦常见于一些无明显免疫功能缺陷或基础

2、性近年来亦常见于一些无明显免疫功能缺陷或基础性疾病的社区获得性疾病的社区获得性IFIIFI由于临床症状缺乏特异性由于临床症状缺乏特异性,痰液真菌检查难以区分痰液真菌检查难以区分致病菌或定植菌致病菌或定植菌,诊断有一定困难诊断有一定困难已有更多抗真菌治疗药物供选择已有更多抗真菌治疗药物供选择主要内容EORTC/IFICG和和NIAID/MSG对对 IFI（IFD）的诊断标准的诊断标准我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则真菌感染的变迁真菌感染的变迁真菌感染的治疗药物真菌感染的治疗药物定义侵袭性真菌病（诊断标准）EORTC-IFICG&NIAID-MSG200

3、7版变更-名称侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染(2002)Invasive Fungal Infections侵袭性真菌病侵袭性真菌病(2007)Invasive Fungal Diseases(such as Candidosis,Aspergillosis)侵袭性真菌病（IFD）诊断的3要素2007 EORTC/MSG2007 EORTC/MSG中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症3周类皮质激素周类皮质激素异体异体HSCT抑制受者抑制受者接受其他接受其他T细胞免疫抑制剂治疗者细胞免疫抑制剂治疗者遗传性免疫缺陷病遗传性免疫缺陷病下呼吸道感染下呼吸道感染窦感染窦感染CSF感染感染播散性念珠菌病播散性念

4、珠菌病组织组织.BAL or 痰培养霉菌痰培养霉菌窦吸物培养霉菌窦吸物培养霉菌组织或无菌体液可检测真菌组织或无菌体液可检测真菌血液、血液、BAL、CSF 真菌抗原真菌抗原BAL、CSF、血液，、血液，Beta-D-glucan侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（IFDIFD）诊断和治疗策略）诊断和治疗策略组织、细胞学、血培养阳性脑脊液隐球菌镜检或抗原阳性确诊proven宿主因素临床特征真菌学拟诊probable宿主因素临床特征无疑诊possible宿主因素无无不确定Not classified2007 EORTC/MSG预防治疗预防治疗目标治疗目标治疗经验治疗经验治疗先发治疗先发治疗2007版变更-宿

5、主因素Host factor2007版变更 临床特征临床特征临床特征Clinical feature2007版变更 真菌学高危患者侵袭性真菌病的诊断+主要内容EORTC/IFICG和和NIAID/MSG对对 IFI（IFD）的诊断）的诊断标准标准我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则真菌感染的变迁真菌感染的变迁真菌感染的治疗药物真菌感染的治疗药物我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则侵袭性肺真菌感染诊断困难、病情重、发展快、预侵袭性肺真菌感染诊断困难、病情重、发展快、预后差需要不失时机采用抗真菌药物进行治疗后差需要不失

6、时机采用抗真菌药物进行治疗需避免药物滥用导致不良反应和诱导选择性耐药菌需避免药物滥用导致不良反应和诱导选择性耐药菌的发生的发生根据宿主因素根据宿主因素,临床特征临床特征,微生物学和组织病理学提微生物学和组织病理学提出分级诊断标准出分级诊断标准,将将IPF I的诊断分为拟诊的诊断分为拟诊,临床诊断临床诊断和确诊三个级别和确诊三个级别相应的治疗策略相应的治疗策略,即经验性治疗即经验性治疗(empirical therapy),先发治疗先发治疗(preemptive therapy)和靶向治疗和靶向治疗(targeted therapy)我国侵袭性肺真菌病的诊断标准我国侵袭性肺真菌病的诊断标准确诊侵

7、袭性真菌感染宿主宿主因素因素临床特征临床特征组织组织病理学病理学真菌学真菌学我国侵袭性肺真菌病的诊断标准我国侵袭性肺真菌病的诊断标准 宿主 临床 微生 组织 因素 特征 物学 病理学确诊 *临床诊断 拟诊 *原发者可无宿主因素，原发者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）我国侵袭性肺真菌病的临床处理程序我国侵袭性肺真菌病的临床处理程序侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（IFDIFD）诊断和治疗策略）诊断和治疗策略组织、细胞学、血培养阳性脑脊液隐球菌镜检或抗原阳性确诊宿主因素临床特征真菌学临床诊断宿主因素临床特征无拟诊宿主因素无无不确定

8、20062006中华医学会中华医学会预防预防目标治疗目标治疗经验治疗经验治疗先发治疗先发治疗侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（IFDIFD）预防预防策略策略一般预防一般预防有宿主因素者有宿主因素者,防止曲霉孢子经呼吸道吸入，保护环境防止曲霉孢子经呼吸道吸入，保护环境(有条件时应入住层流室有条件时应入住层流室),),及时处理漏水、溢水及时处理漏水、溢水,湿式清湿式清洁病房洁病房,不用布饰家具与地毯不用布饰家具与地毯,不布置花卉与观赏植物不布置花卉与观赏植物患者离开保护性环境时患者离开保护性环境时,应佩戴高保护性口罩应佩戴高保护性口罩消毒污染物包括房间墙壁消毒污染物包括房间墙壁,清除感染源清除感染源除非

9、出现医院感染暴发流行病例除非出现医院感染暴发流行病例,不主张使用抗真菌药物不主张使用抗真菌药物预防预防 侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（IFDIFD）预防预防策略策略靶向预防艾滋病患者外周血CD4+200/l或出现口咽部念珠菌病时,应用复方磺胺甲唑(SMZ-TMP)预防肺孢子菌肺炎当外周血CD4+50/l时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病对异体或自体HSCT受者,推荐口服SMZ-TMP 2片,1次/天,预防性用药。于移植前2-3周开始服药,至植入后6个月持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者,预防用药应予继续对实体器官移植受者,术后可用氟康唑100 mg/d,或伊曲康唑口服液200 mg

10、/d,预防真菌感染,疗程视病情而定 侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（IFDIFD）诊断）诊断宿主因素宿主因素0.5 10 d 10 d体温体温3838或或36,10d)(10d)之前之前30d30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗有侵袭性真菌感染病史有侵袭性真菌感染病史患有艾滋病患有艾滋病存在移植物抗宿主病的症状和体征存在移植物抗宿主病的症状和体征持续应用类固醇激素持续应用类固醇激素3 3周以上周以上有慢性基础疾病有慢性基础疾病,或外伤、手术后长期住或外伤、手术后长期住ICU,ICU,长期使用长期使用机械通气机械通气,体内留置导管体内留置导管,全胃肠外营养和长期使用

11、广谱全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等抗生素治疗等 侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（IFDIFD）诊断）诊断临床特征临床特征主要特征主要特征:侵袭性肺曲霉感染的胸部侵袭性肺曲霉感染的胸部X X线和线和CTCT影像学特征为影像学特征为:早期出早期出现胸膜下密度增高的结节实变影现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现数天后病灶周围可出现晕轮征晕轮征,约约1015d1015d后肺实变区液化、坏死后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影出现空腔阴影或新月征或新月征;肺孢子菌肺炎的胸部肺孢子菌肺炎的胸部CTCT影像学特征为影像学特征为:两肺出现毛玻璃样两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象肺间质病变征象,伴

12、有低氧血症伴有低氧血症次要特征次要特征:肺部感染的症状和体征肺部感染的症状和体征影像学出现新的肺部浸润影影像学出现新的肺部浸润影持续发热持续发热96 h,96 h,经积极的抗菌治疗无效经积极的抗菌治疗无效 侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（IFDIFD）诊断）诊断微生物学检查微生物学检查合格痰经直接镜检发现菌丝合格痰经直接镜检发现菌丝,真菌培养真菌培养2次阳性次阳性(包括曲霉属、包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌镰刀霉属、接合菌支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性真菌培养阳性合格痰或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性合格痰或支气管肺泡灌洗液直接镜检或

13、培养新生隐球菌阳性支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体内小体血液曲霉菌半乳甘露聚糖抗原血液曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(简称简称GM)(ELISA)检测连续检测连续2次阳性次阳性血液真菌细胞壁成分血液真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖葡聚糖(G试验试验)连续连续2次阳性次阳性血液、胸液标本隐球菌抗原阳性血液、胸液标本隐球菌抗原阳性 诊断 取样新生隐球菌：CSF印度墨汁染色见隐球菌酵母有厚荚膜取样 “晕轮”征损伤在坏死肺组织中，见大量的菌丝可见锐角分支、有分隔的菌丝可见锐角分支、有分隔的菌丝 实验室诊断样本样本组织组织活检活检体液体

14、液血液血液尿尿脑脊液脑脊液人体分泌物人体分泌物痰液痰液粘液粘液体表体表口腔口腔伤口伤口皮肤皮肤阴道阴道检测检测直接直接显微术显微术-光镜光镜-荧光荧光培养培养免疫组化染色免疫组化染色间接间接微生物物质微生物物质-代谢物如代谢物如 1-3-1-3-D-D-葡聚糖葡聚糖-酶如烯醇化酶酶如烯醇化酶-细胞壁如细胞壁如 内毒素，半乳甘露聚糖内毒素，半乳甘露聚糖 -核酸如核酸如 PCR PCR血清学血清学-全细胞裂解物全细胞裂解物-特异性抗体特异性抗体血液 万能样本夹心 ELISA检测曲霉菌半乳甘露聚糖血液标本中真菌细胞壁成分曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)GM检测可在临床症状和影像学尚未出现前数天表检测可

15、在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性达阳性,对高危患者连续动态监测具有早期诊断的对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价值价值 GM检测需连续检测需连续2次阳性次阳性同样的试剂与方法测定曲霉抗原同样的试剂与方法测定曲霉抗原,美国判定的阳性美国判定的阳性结果为结果为I 0.5,而欧洲判定的阳性结果为而欧洲判定的阳性结果为 I1.5，判定，判定的折点不统一的折点不统一认可将判定折点定为认可将判定折点定为0.8 或或2 次次 0.51,3-D葡聚糖抗原(G试验)1,3-D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞壁葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞壁,能特异性激活鲎的凝血因子能特异性激活鲎的凝血因子G因子

16、因子G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染需连续需连续2次次G试验阳性才能作为诊断依据试验阳性才能作为诊断依据市场上有市场上有2种种G试验试剂盒试验试剂盒Fungitec G,中华鲎中华鲎,判定折点：判定折点：20 pg/L阳性阳性Fungitell,美洲鲎美洲鲎,判定折点：判定折点：80 pg/L 阳性阳性聚合酶链反应（PCR）曲霉菌烟曲霉菌黄曲霉菌新生隐球菌白色念珠菌链格孢霉菌烟曲菌少根根霉菌黄曲霉菌：球形孢子囊皮炎芽生菌：26菌丝相，有卵圆形单极分生孢子37转变为酵母相组织胞浆菌副球孢子菌：37多个出芽酵母副球孢子菌病的组织切片：芽生酵母念珠菌：孢子及假菌

17、丝青霉菌主要内容EORTC/IFICG和和NIAID/MSG对对 IFI（IFD）的诊断标准的诊断标准我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则真菌感染的变迁真菌感染的变迁真菌感染的治疗药物真菌感染的治疗药物1979-2000年美国血行感染病原体的变化Martin G.N Engl J Med 2003 348:1546-1554 发生率增加发生率增加3倍倍真菌感染的变迁真菌感染的变迁Pagano et al.Haematologica 2006;91:1068-1075曲霉菌曲霉菌念珠菌念珠菌其它酵母菌其它酵母菌四、常见的深部真菌有哪些？四、常见的深部真菌有

18、哪些？各种侵袭性真菌感染的破坏性各种侵袭性真菌感染的破坏性Pagano et al.Haematologica 2006;91:1068-1075病例数病例数伤亡率伤亡率 病例数病例数曲霉菌曲霉菌接合菌接合菌镰刀霉镰刀霉念珠菌念珠菌隐球菌隐球菌毛孢子菌毛孢子菌010020030040042%61%53%33%50%29%平衡作用 早期积极治疗平衡作用 早期积极治疗Bow et al,Cancer 2002.94:3230-46中性粒细胞减少症患者预防性治疗的荟萃分析起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系 Morrell et al.Antimicrob Ag

19、Chemother 2005;49:3640-3645134例念珠菌血症例念珠菌血症主要内容EORTC/IFICG和和NIAID/MSG对对 IFI（IFD）的诊断标准的诊断标准我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则真菌感染的变迁真菌感染的变迁真菌感染的治疗药物真菌感染的治疗药物抗真菌药作用模式抗真菌药的治疗窗抗真菌药作用模式目前治疗药物:作用机制和疗效CYP-450=细胞色素 P-450.Andriole VT.J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162;Stevens DA,Bennett JE.In:Mandell,

20、Douglas,and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases.5th ed.New York:Churchill Livingstone,2000:448-459;Graybill JR et al.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777;Franzot SP,Casadevall A.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:331-336.Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congr

21、ess of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.核苷类似物核苷类似物-(1,3)-D-葡聚糖葡聚糖麦角甾醇麦角甾醇多烯多烯氮唑类氮唑类真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层-(1,6)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂葡聚糖合成抑制剂细胞核细胞核棘白菌素类棘白菌素类(卡泊芬净卡泊芬净)多烯类多烯类(两性霉素两性霉素B)与固醇结合与固醇结合唑类唑类(氟康唑氟康唑)抑制负责合成的抑制负责合成的 CYP-450酶酶现有的广谱抗真菌药新的抗真菌

22、药新的抗真菌药寻找新药的必要性寻找新药的必要性 现有药物多数为抑菌，疗效不够满意现有药物多数为抑菌，疗效不够满意 毒性大，不良反应多毒性大，不良反应多第二代三唑类第二代三唑类VoriconazolePosaconazoleRavuconazole棘白菌素类棘白菌素类（Echinocandins）Caspofungin(卡泊芬净卡泊芬净)MicafunginAnidulafungin体外抗菌谱活性比较 体外抗菌谱活性比较 体外抗菌谱活性比较 热病热病20062006指南念珠菌治疗指南念珠菌治疗 95%(S)95%(S)(S)(S)氟康唑氟康唑,科赛斯科赛斯或伏立康唑或伏立康唑(S)(S)(S)(

23、S)?R?R95%(S)95%(S)?(S)?(S)95%(S)95%(S)曾用过两性霉曾用过两性霉素素B B1 1葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌 氟康唑氟康唑,科赛斯科赛斯 或或 伏立康唑伏立康唑(S)(S)(S)(S)?R?R95%(S)95%(S)?(S)?(S)95%(S)95%(S)三唑类预防三唑类预防,曾用过曾用过 两性两性霉素霉素B B1 1季也念珠季也念珠菌菌 科赛斯科赛斯,两性霉两性霉素素B B或伏立康唑或伏立康唑(S)(S)95%(S-95%(S-I)I)99%(S-I)99%(S-I)69%69%5%R5%R血液系统恶性血液系统恶性肿瘤肿瘤,三唑类预防三唑类预防1515克鲁念珠

24、克鲁念珠菌菌 氟康唑氟康唑,科赛斯科赛斯或两性霉素或两性霉素B B(S)(S)(S)(S)99%(S)99%(S)58%(S)58%(S)98%(S)98%(S)粒细胞减少粒细胞减少619619热带念珠菌热带念珠菌氟康唑氟康唑,科赛斯科赛斯或两性霉素或两性霉素B B(S-I)(S-I)(S-I)(S-I)95%(S)95%(S)99%(S)99%(S)4%(S-DD)4%(S-DD)99%(S)99%(S)三唑类预防、三唑类预防、新生儿、异物新生儿、异物11291129近平滑念珠近平滑念珠菌菌 科赛斯科赛斯,两性两性霉素霉素B B或伏立康唑或伏立康唑(S)(S)(S)(S)95%(S-95%(

25、S-I)I)92%(S-I)92%(S-I)50%(R)50%(R)85%90%(S-85%90%(S-DD)DD)血液系统恶性血液系统恶性肿瘤，肿瘤，三唑类预防三唑类预防12241224光滑念珠光滑念珠菌菌 氟康唑氟康唑,科赛斯科赛斯或两性霉素或两性霉素 B B(S)(S)(S)(S)95%(S)95%(S)99%(S)99%(S)93%(S)93%(S)97%(S)97%(S)HIV/AIDS,HIV/AIDS,手术手术45634563白色念珠白色念珠菌菌 对已知菌株的对已知菌株的治疗治疗Mica/Mica/anidulanidula a科赛斯科赛斯两性霉素两性霉素B B伏立康唑伏立康唑伊

26、曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑体外敏感性体外敏感性%危险因素危险因素念珠菌念珠菌分离率分离率%曲霉菌曲霉菌:目前的治疗方法目前的治疗方法Andriole VT.J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162;Groll AH et al.Adv Pharmacol 1998;44:343-500;Denning DW.Clin Infect Dis 1998;26:781-805;Sawaya BP et al.J Am Soc Nephrol 1995;6:154-164;Graybill JR et al.Antimicrob Agents Chemother 1

27、997;41:1775-1777;Bates DW et al.Clin Infect Dis 2001;32:686-693;Denning DW et al.Clin Infect Dis 2002;34:563-571.杜氏念珠菌杜氏念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌高里念珠菌高里念珠菌乳酒念珠菌乳酒念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌解脂念珠菌解脂念珠菌葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌皱褶念珠菌皱褶念珠菌热带念珠菌热带念珠菌假热带念珠菌假热带念珠菌非白色念珠菌非白色念珠菌卡泊芬净治疗前卡泊芬净治疗前这例艾滋病患者的氟康唑和两性霉素这例艾滋病患者的氟康唑和两性霉素B(B(包括脂质体剂型包括

28、脂质体剂型)治疗治疗均失败。唯一略有帮助的方法是咀嚼伊曲康唑胶囊均失败。唯一略有帮助的方法是咀嚼伊曲康唑胶囊Images courtesy Laboratory for Medical Mycology,University of Texas Medical School-Houston,Houston,TX卡泊芬净治疗后卡泊芬净治疗后Pappas PG et al.Clin Infect Dis 2004;38:161-189无中性粒细胞减少症的患者无中性粒细胞减少症的患者两性霉素两性霉素B 0.6-1.0 mg/kg/B 0.6-1.0 mg/kg/天天氟康唑氟康唑 400-800 mg/

29、400-800 mg/天，静脉或口服给天，静脉或口服给药药卡泊芬净卡泊芬净 首日首日70 mg70 mg负荷剂量，随后以负荷剂量，随后以 50 mg/50 mg/天维持，静脉输注天维持，静脉输注中性粒细胞减少症患者中性粒细胞减少症患者两性霉素两性霉素B 0.7-1.0 mg/kg/B 0.7-1.0 mg/kg/天天脂质体两性霉素脂质体两性霉素B 3.0-6.0 mg/kg/B 3.0-6.0 mg/kg/天天卡泊芬净卡泊芬净 首日首日70 mg70 mg负荷剂量，随后以负荷剂量，随后以50 mg/50 mg/天维持，静脉输注天维持，静脉输注卡泊芬净经验性治疗试验卡泊芬净经验性治疗试验疗效反应

30、率疗效反应率 MITT MITT Walsh et al.N Engl J Med 2004;351:1391-1402理想的总体反应理想的总体反应-随访随访7天时存活天时存活-退热退热-成功治疗基线感染成功治疗基线感染-无突破性感染无突破性感染-无中途停药无中途停药-10-5051015 2560差异差异%有利于有利于AmBisome 有利于卡泊芬净有利于卡泊芬净卡泊芬净经验性治疗试验卡泊芬净经验性治疗试验安全性终点安全性终点 Walsh et al.N Engl J Med 2004;351:1391-1402肾毒性肾毒性输液相关输液相关AE药物相关药物相关AE因药物相关因药物相关AE停药

31、停药-30-20-10010差异差异%有利于有利于卡泊芬净卡泊芬净 有利于有利于 AmBisome 侵袭性念珠菌病的治疗策略侵袭性念珠菌病的治疗策略Spellberg et al.Clin Infect Dis 2006;42:244-251侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病确诊确诊/拟诊拟诊否否氟康唑氟康唑卡泊芬净卡泊芬净脂质体两性霉素脂质体两性霉素B伏立康唑伏立康唑光滑念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌（的风险）（的风险）?否否血液动力学不稳定血液动力学不稳定?是是是是卡泊芬净 vs.两性霉素B对念珠菌的临床活性Sable et al.ECCMID,Milan 2002;Abstr100%卡泊

32、芬净卡泊芬净两性霉素两性霉素B卡泊芬净治疗新生儿侵袭性念珠菌病卡泊芬净治疗新生儿侵袭性念珠菌病Odio et al.Pediatr Inf Dis J 2004;23:1093-1097 卡泊芬净卡泊芬净剂量最高达剂量最高达 2 mg/kg/d 反应反应 10例两性霉素例两性霉素B去氧胆酸治疗无效的念珠菌血症去氧胆酸治疗无效的念珠菌血症 白念白念 近平滑近平滑 热带热带 光滑光滑侵袭性曲霉菌病的治疗策略侵袭性曲霉菌病的治疗策略否否环孢素环孢素P450诱导剂诱导剂肝肝/肾功能异常肾功能异常 ALG失失败败卡泊芬净一线治疗肺曲霉菌病卡泊芬净一线治疗肺曲霉菌病 Candoni et al.Eur J

33、 Haematol 2005;75:227-233研究开始时研究开始时7例确诊例确诊/25例拟诊例拟诊31例中性粒细胞减少例中性粒细胞减少 n=32 总体总体18例例(56%)理想治疗反应理想治疗反应G-CSF+卡泊芬净卡泊芬净70 50 mg/d血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉菌病卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉菌病挽救性治疗侵袭性曲霉菌病挽救性治疗侵袭性曲霉菌病 两性霉素两性霉素B治疗无效治疗无效/不耐受不耐受泊沙康唑泊沙康唑 n=107 两性霉素两性霉素B脂质复合体脂质复合体40%40%40%伏立康唑伏立康唑 n=144卡泊芬净联合治疗侵袭性曲霉菌病卡泊芬净联合治

34、疗侵袭性曲霉菌病Maertens et Al.Cancer 2006有效率有效率(%)0102030405060708090100所有患者所有患者联合两性霉素B联合伊曲康唑接受接受 7 Days 联合联合治疗的患者治疗的患者3/78/1650%60%18/3029/53 联合伏立康唑总体3/66/918/2627/4143%55%66%69%66%50%良好反应率良好反应率侵袭性真菌感染结局的决定性基本要素 抗真菌治疗抗真菌治疗宿主防御系统宿主防御系统 感染的阶段感染的阶段适当适当治愈治愈早期早期不适当不适当 恶化恶化 晚期晚期目标治疗目标治疗经验治疗经验治疗 先发治疗先发治疗理想的抗真菌治疗

35、策略理想的抗真菌治疗策略仅使用仅使用 安全、有效并且抗菌谱包括病原菌的抗真菌药，剂安全、有效并且抗菌谱包括病原菌的抗真菌药，剂量要准确调；首先增强病人抵抗力（应用量要准确调；首先增强病人抵抗力（应用CSFCSF）仅治疗仅治疗(但要快）但要快）高度怀疑真菌感染的病人高度怀疑真菌感染的病人,属于已肯定的高危人群属于已肯定的高危人群 必须排除必须排除 低风险或不太可能患真菌感染性疾病的病人低风险或不太可能患真菌感染性疾病的病人绝对依赖于绝对依赖于 临床、影像及实验室检测结果的正确综合分析临床、影像及实验室检测结果的正确综合分析永远避免永远避免 毫无根据的一级预防性治疗毫无根据的一级预防性治疗采取采取 早期积极治疗策略早期积极治疗策略,二级预防治疗二级预防治疗卡泊芬净具备理想的抗真菌疗效卡泊芬净具备理想的抗真菌疗效抑制真菌细胞壁生物合成抑制真菌细胞壁生物合成与两性霉素与两性霉素B B疗效相当疗效相当*耐受性优于两性霉素耐受性优于两性霉素B B*卡泊芬净对于天然或获得性耐氟康唑、两性霉素卡泊芬净对于天然或获得性耐氟康唑、两性霉素B B或氟胞嘧或氟胞嘧啶菌株均有抗菌活性啶菌株均有抗菌活性临床上目前尚未分离到对卡泊芬净天然耐药的念珠菌株临床上目前尚未分离到对卡泊芬净天然耐药的念珠菌株理想的抗真菌治疗策略理想的抗真菌治疗策略