质量标准分析方法研究

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1、一、概述质量标准建立的基本过程药物的质量研究四、分析方法验证一、概述 药物的质量研究是质量标准制订的基础，是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。二、质量标准建立的基本过程 1、确定质量研究的内容；2、进行方法学研究；3、确定质量标准的项目及限度；4、制订及修订质量标准；以上过程密切相关，相互支持。（一）质量研究内容的确定 1、研制药物的特性 原料药一般考虑其结构特征、理化性质等；制剂应考虑不同剂型的特点、临床用法，复方制剂不同成分之间的相互作用，以及辅料对制剂

2、安全性和有效性的影响（如眼用制剂中的防腐剂、注射剂中的抗氧剂或稳定剂等）。2、制备工艺对药物质量的影响 原料药通常考虑在制备过程中所用的起始原料及试剂、制备中间体及副反应产物，以及有机溶剂等对最终产品质量的影响。制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的降解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的影响。3、药物的稳定性 参考药物稳定性的研究结果，应考虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品的包装材料对产品质量的影响。（二）方法学研究 方法学研究包括方法的选择和方法的验证通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验方法。一般要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据及试验依据

3、。常规项目通常可采用药典收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专属性；检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性；有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。选择的试验方法应经过方法的验证。（三）质量标准项目及限度的确定 质量标准的项目及限度应在充分的质量研究基础上，根据不同药物的特性确定，以达到控制产品质量的目的。质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对产品自身特点的项目，能灵敏地反映产品质量的变化情况。质量标准中限度的确定通常基于安全性、有效性的考虑。对一般杂质，可参照现行版中华人民共和国药典的常规要求确定其限度，也可参考其他国家的药典。对特殊

4、杂质，则需有限度确定的试验或文献的依据。（四）质量标准的制订 根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版中华人民共和国药典的规范用语及格式，制订出合理、可行的质量标准。质量标准一般应包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），化学结构式，分子式，分子量，化学名（对原料药），含量限度，性状，理化性质（原料药），鉴别，检查（原料药的纯度检查项目，与剂型相关的质量检查项目等），含量（效价）测定，类别，规格（制剂），贮藏，制剂（原料药），有效期等项内容。各项目应有相应的起草说明。临床研究用质量标准、生产用试行质量标准、生产用正式质量标准。不断地改进或优化方法，使项目设置更科学、合理，方法更成熟、稳定

5、，操作更简便、快捷，结果更准确、可靠。三、药物的质量研究（一）质量研究用样品和对照品 药物质量研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。临床前的质量研究工作可采用有一定规模制备的样品（至少三批）进行。新的对照品应当进行相应的结构确证和质量研究工作，并制订质量标准。（二）原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等 1.2 溶解度：水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。1.3

6、熔点1.4 旋光度或比旋度 1.5 吸收系数 1.6 其他：相对密度、凝点、馏程、折光率等。2、鉴别 采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法。2.1 化学反应法：选择官能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。2.2 色谱法：可采用GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的比移值（Rf）和显色等进行鉴别。2.3 光谱法：红外吸收光谱法（IR）和紫外-可见吸收光谱法（UV）。3、检查 3.1 一般杂质：一般杂质包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。根据各项试验的反应灵敏度配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质的范围。3.2 有关物质：主要

7、是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。3.3 残留溶剂：某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，且残留溶剂亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药物中的残留量进行研究。具体内容可参阅化学药物杂质研究的技术指导原则。3.4 晶型：晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响。通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末X射线衍射、热分析等方法。3.5 粒度：用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药3.6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度：制备注射剂用的原料药。3.7 干燥失重和水分：常

8、规的检查项目3.8 异构体：具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。3.9 其他：聚合物药物应检查平均分子量；抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。4、含量（效价）测定：用理化方法测定药物含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药物效价的称为“效价测定”。（三）制剂质量研究的一般内容 制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。1、性状：制剂的性状是考察样品的外形和颜色。2、鉴别：通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰

9、的方法对制剂进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。必要时对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。、检查：除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。3.1 含量均匀度：（1）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，规格小于10mg（含10mg）的品种或主药含量小于每片（个）重量5%的品种。（2）其它制剂，标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%的品种。3.2 溶出度：至少三批样品，考察其溶出曲线和溶出均一性。（1）在水中难溶的药物。（2）因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的，以及治疗量与中毒量接近的品种（包括易溶

10、性药物）；对后一种情况应控制两点溶出量。（3）对易溶于水的药物，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。3.3 释放度：缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂3.4 杂质：制剂应对工艺过程与贮藏过程中产生的杂质进行考察。杂质的含义与原料药相同，但制剂中杂质的考察重点是降解产物。3.5 脆碎度 ：非包衣片、包衣片的片芯应进行此项考察。3.6 pH值：pH值是注射剂必须检查的项目。其它液体制剂，如口服溶液等一般亦应进行pH值的检查。3.7 异常毒性、升压物质、降压物质：必要时注射剂要进行异常毒性、升压物质、降压物质的研究。3.8 残留溶剂 4、含量（效价）测定：通常应采用专属、准确的方法对药物制剂的含量（效价）进行测定。分析方法验证项目内容鉴别杂质测定含量测定及溶出量测定定量限度准确度+精密度+重复性+中间精密度+专属性检测限定量限线性范围耐用性附表 检验项目和验证内容