非那雄胺片说明书

《非那雄胺片说明书》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非那雄胺片说明书（14页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、非那雄胺片说明书【药品名称】 通用名：非那雄胺片 商品名：保列治（PROSCAR） 英文名： Finasteride rablets 汉语拼音： Feinaxiongan Plan 本品主要成份非那雄胺性状本品为蓝色苹果状薄膜衣片，片面一面刻有MSD72 ,另面 刻有Proscar宇样。昏睡国 药理作用 本品为一种4氮杂甾体化台物它是睾酮代谢成为更强的 雄激素双氢睾酮（DHT）过程中的细胞内酶TI型5cc 还原酶 的特异性抑制剂。而良性前列腺增生（BPH）或称作前列腺肥 大取决于前，m腺中睾酮向DHT的转化。本品能非常有效地减 少血液和前列腺内DHT o非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。 在一项

2、本品长期疗效和安全性研究（PLESS）中.对有中度至 严重前列腺增生症状的3016名服用4年本品的患者前列腺增 生相关的泌屎系统事件（外科介入如经尿道切除前列腺和 其他前列腺切除术】或需插八导管的急性尿潴留）进行了评 价。在这项双盲、随机，安慰剂对照的多中心研究中，用本 品治疗使泌尿系统事件的总体危险性降低了51，并伴有显 著且持续的前列腺体积缩小，以及持续的最大尿流速增高和 症状改善。临床药理学 良性前列 腺增生 （BPH） 主要发生于50 岁以上的男性患者，并 且随着年龄的增加发病增多。流行病学研究显示前列腺增大 者发生急性尿液潴留和需要进行前列腺手术的危险性 增113 倍。患有前列腺增大

3、的男性出现中 等至严 重程度泌 尿系统症状和尿流率下降的可能性是前列腺较小的男性的3 倍。前列腺的发育和增大以及随后出现的良性前列腺增生（BPH） 有赖于体 内有效 的 雄激素双氢睾 酮 （DHT） 的 含量。睾酮由睾 丸和肾上腺分泌然后快速被主要分布于前列腺、肝脏和皮 肤中的II型5a-还原酶转化戚双氢睾酮（DHT）.然后优先结台 于这些组 织中 的 细胞核。非那雄胺是人类|型5a 还原酶竞争性抑制剂.能慢慢与I| 型5m还原酶形成稳定的酶复合物。这一复合物的循环过程非 常缓慢（tl / 2为30天）。体内和体外试验证明非那雄胺是|I 型5a 一还原酶的特异性抑制剂.与雄激素受体没有亲和力。

4、 单剂量给予5rag的非那雄胺后可使血清DHT浓度快速下降， 最大效应出现干给药后8小时。 血浆非那雄胺浓度在24小时 内有变化.而这一时期内血清DHT水平仍然保持不变.说明 血浆药物浓度与血浆DHT浓度不直接相关。BPH患者以5mg /天剂量服用非那雄胺4年后.血循环中的DHT 浓度大约平均降低70， 并且伴有前列腺体积缩小约20。 此外 PSAbL 基线值降低了大约50说明前列腺上皮细胞生 长减少。DHT水平的抑制、增生的前列腺的退化并伴有PSA水 平的降低在研究的4年中能一直维持。在这些研究中，睾酮 的血循环水平大约增加10-20但仍在生理水平范围内 择期进行前列腺切除木的病人服用本品7

5、-10天后可引起前 列腺内DHT水平降低大约80%。前列腺内睾酮的水平增加至 治疗前的1 0倍。健康志愿者使用本品治疗14天后停药.DHT水平在大约2周内 回复至治疗前的水平。治疗3个月的病人，其前列腺的体积 缩小大约20%，停药3个月后又返回至接近基线值。与安慰剂相比非那雄胺对血循环中的皮质醇、雌二醇、催 乳素甲状腺刺激激素或甲状腺素的循环水平没有影响。对 血脂（如总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三 酯）或骨密度没有具临床意义的影响。治疗12个月的病人黄 体激素（LH增加约1 5%.促卵泡激素（FSH）增加约9%,但 是这些激素水平仍在生理范围内。促性腺激素释放激素刺激 生成的LH

6、和FSH的水平没有改变.说明没有影响垂体一睾丸 轴的调节控制。给予健康男性志愿者本品24周以评价精液参 数，结果显示本品对精子浓度，活动度.形态或pH值没有具 临床意义的影响。试验中观察到射精量平均减少0 6m1 .伴 有每次射精的精子总量减少。这些参数仍在正常范围内.并 且停止用药后可以逆转。非那雄胺可以抑制C1 9和cz 类固醇代谢，因此对肝脏和外 周的|1型5还原酶均有抑制作用。血清DHT代谢产物雄烯二 醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也显著减少。这一代谢模 式与在先天性1|型5 11-还原酶缺乏的患者中观察到的相似， 后者体内DHT的水平明显降低，前列腺较小，并且不会患BPH。 这些个体

7、在出生时有泌尿生殖缺陷和生化异常，但没有因II 型5a-还原酶的缺乏造成其他重要的临床疾患。动物药理学在雄性大鼠和犬体内试验中证实了非那雄胺抑制511还原 酶和阻止DHT形成的能力。试验是为了证实前列腺DHT水平的 降低或前列腺体积的缩小。大鼠皮下注射0 lmg的非那雄胺4 小时后.出现前列腺DHT浓度的降低。犬1： 3服给予lmg/kg 的非那雄胺1 8小时内分4次给予，在最后一次给药后6小 时出现前列腺DHT浓度的降低。这些研究证明了非那雄胺在 体内可以阻止DHT形成。DHT浓度的降低导致了前列腺体积减小。性成熟犬13服给予 每天1mg /kg的非那雄胺，共6周出现前列腺体积缩小。给药 前

8、和给药后前列腺体积的比较显示非那雄胺可以使前列腺 体积缩zj、40%以上。相似效应出现于给予睾酮的未成熟雄 性去势大鼠中。1： 3服剂量为0 1mg /天的非那雄胺可明显 抑制外源性睾酮对附属性腺的生长作用.这是由于对5a-还 原酶的特异性抑制作用。每天2 5mg的非那雄胺不能抑制外 源性DHT对实验动物精囊和前列腺的促生长作用。本品在大鼠前列腺胞液中与雄激素受体没有亲和力因此没 有直接的抗雄激素活性。浓度高达10-4M的非那雄胺不能防 止3H DHT的结台.而来标记的DHT抑制其结台.Ic50为2 9nM。 在大鼠、小鼠或兔体内进行的标准试验证实非那雄胺不能抑 制促性腺激素分泌或显示任何抗雌

9、激素、亲子宫、抗孕激素、 雄激素样或孕激素样活性。这些数据与非那雄胺是特异性5u 还原酶抑制没有其它激素样活性相一致。在肝脏毒性试验中.犬12服给予每天40mg / kg的非那雄胺28 天。取静脉血测定ALT（SGPT）和AST（SGOT）。两项转氨酶均没 有升高，说明非郡雄胺不会引起肝脏损伤。其它一些药理学研究用于评价非那雄胺对器官系统和生物 学参数的影响。犬肾脏、胃或呼吸功能以及犬和大鼠的心 血管功能均没有重要改变。毒理学研究雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD”约为500mg / kg。雌性和 雄性大鼠非那雄胺1： 3服LDs o分别为400和1000mg / kg。致癌和致突变作用大鼠给予剂

10、量高达每天32Qmg / kg的非那雄胺（相当于人建 议使用剂量每天5mg的3200倍）24个月试验显示没有致癌作 用。小鼠为期1 9个月致癌试验中.每；天250mg / kg组相当于 人建议使用剂量每天5g的2500倍J睾丸Leyd g细胞腺瘤的 发生率出现具有统计学意义的显著性增加（PW0 05）,小鼠 给予2 5或每：天25rng / kg后没有出现腺瘤（分别是人建议 使用剂量的25和25（Y皓）。小鼠给予剂量为每天25mg / kg和大鼠给予每天4Qng / kg以 上（分别为人建议使用剂量每天.5mg的250倍和400倍以 上.均观察到Leydig细胞增生的发生率增加。在给予高剂 量

11、非那雄胺的两种啮齿类动物试验中均证实Leydig细胞增 生改变和血清黄体激素CLH）增加（高于对照组2-3倍）有相关 性。提示Leyd g细胞改变源于血清LH水平的升高.而不是非 那雄胺的直接效应。大鼠或犬给予剂量为每天20和45mg / kg的非那雄胺（分别为 人建议使用剂量每天5mg的200倍和450倍）一年或小鼠给予 剂量为每天2 5mg / kg的非那雄胺（为人建议使用剂量每天 5mg的25倍）1 9个月均没有出现与药物有关的Leydig细胞改 变。体外细菌致突变试验、哺乳动物细胞致突变试验或体外碱性 洗脱试验均显示没有致突变作用。体外染色体畸变试验中， 中国仓鼠卵巢细胞给予高浓度（4

12、50-550tm_101）的非那雄胺 后出现染色体畸变轻度增加。这些浓度相当于人给予5mg的 非那雄胺产生的血浆峰浓度的4000-5000 倍。此外体外试 验中使用的浓度450-550p,mol在生物系统中是无法达到的。在小鼠体内染色体畸变试验中，非那雄胺在最大可耐受剂量 下（每天250mg / kg，为人建议使用剂量每天5mg的2500倍）没 有观察到与给药有关的染色体畸变数增加。生殖毒性试验性成熟雄性兔给予每天80mg / kg的非那雄胺（为人建议使用 剂量每天5mg的800倍）1 2周.没有出现生育力、精子数或射 精量的改变。性成熟雄性大鼠给予同样剂量的非那雄胺6或1 2周后对生 育力没

13、有显著影响，但是如果继续给药至24周或30周则出 现生育力和受孕率的显著降低，伴有精囊和前列腺重量的显 著降低。所有这些效应在停止给药6周后可恢复。使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是继发于其对附属性器 官前列腺和精囊的作用而导致精栓形成失败。精栓在大鼠正 常生育中是必须的但与人类无关，因人不形成交配栓。大 鼠和兔的睾丸或交配行为没有出现与给药有关的改变。 发育毒性试验怀孕大鼠给予剂量为每天100pg / kg一每天100mg / kg的非 那雄胺（为人建议使用剂量每：天5mg的1 1000倍），雄性后 代出现剂量依赖性增加的尿道下裂，其发生率分别为3 6 100。此外，当剂量上每天30pg /

14、kg（$人建议使用剂量每天5mg的 30）怀孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低包 皮分离延迟以及短暂的乳头发育.当剂量上每天3 -g/kg（ 人建议使用剂量每天5mg的3%）.出现泌尿生殖道间距缩短。 大鼠产生这些影响的关键期为怀孕第161 7 天。上述改变是|型5n-还原酶抑制剂的预期药理作用。许多改 变.如尿道下裂出现于在子宫内暴露于非那雄胺的雄性大 鼠，这与那些报道的Il型5n还原酶先天缺陷的男性婴儿类 似。在子宫内暴露于任何剂量的非那雄胺的雌性后代均没有 异常影响。大鼠怀孕后期和哺乳期给予非那雄胺导致第一代雄性后代 生育力轻度降低（每天3mg / kg,为人建议使用剂量每天5mg

15、 的30倍）。给予非那雄胺的雄性大鼠每天80mg / kg .为人建 议使用剂量每天5mg的800倍）和未给予非那雄胺的雌性大鼠 交配后生出的第一代雄性或雌性后代均没有出现发育异常。 兔怀孕第618天暴露于剂量高达每天1000mg / kg的非那雄 胺为人建议使用剂量每天5mg的1000倍），其胎仔没有出现 畸形。试验研究了恒河猴在胚胎和胎仔发育期内怀孕第20-100天 暴露于非那雄胺的子宫内效应恒河猴比大鼠或兔能更好地 预测对人类发育的影响。怀孕猴静脉注射剂量高达每天 800ng的非那雄胺C至少为摄八每天5mg的非那雄胺的男性精 液导致怀孕妇女估计最高暴露量的60一1 20倍）没有出现 雄性

16、胎仔畸形。为了证实恒河猴模型与人类胚胎发育的相关 性.怀孕猴口服给予极高剂量的非那雄胺C每天2mg / kg：相 当于人建议使用剂量每天5mg的20倍或大约为由男性摄入每 天5mg的非那雄胺导致的估计最高暴露剂量的100-200万 倍），导致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔没有出现其它 畸形，雌性胎仔在任何剂量下均没有出现与非那雄胺有关的 异常。【药代动力学1男性单剂量口服给予“C一非那雄胺后.给药剂量的39%从 尿液中以代谢产物的形式（实际上尿液中没有药物原形）排 泄总量的57%从粪便中排泄。在该项研究中确定的非那雄 胺的两个代谢产物.在菲那雄胺对5还原酶的抑制活性中 只起很小部分的作用。相对

17、于单剂量静脉注射相关剂量，非那雄胺的口服生物利用 度大约为80%。该生物利用度不受食物影响。非那雄胺在给 药后2小时左右达到最大血浆浓度在给药68小时后完全 吸收。非那雄胺的平均血浆清除半衰期为6小时。蛋白结台 率约为93%。非那雄胺血浆清除和分布容积分别约为165ml / min 和 761_。重复给药试验证实非那雄胺随时间推移有少量缓慢蓄积。每 天 给 药 5mg 后 非 那 雄 胺 血 浆 浓 度 的 稳 态 谷 值 为 8-10r 呕 mL ,且持续稳定一段时间。非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。随着年 龄的增加，半衰期也延长18-60 岁男性的平均半衰期约为6 /b时，7

18、0岁以上男性的平均半衰期约为8小时。这一发现没 有临床显著性因此不用减低剂量。伴有慢性肾功能障碍肌酐清除率在9 55nt / mln范围内） 的病人.单剂量给予1C一非那雄胺后的分布与健康志愿者 没有差别。 蛋白结合在肾功能障碍的患者体内也没有改变。 部分正常时由肾脏排泄的代谢产物从粪便中排泄。因此出现 代谢产物粪便排泄增加而相应地尿液排泄减少。伴有肾功 能损害的非透析病人不需调整药量。服用非那雄胺710天后病人的脑脊液（CSF）中可回收到非 那雄胺.但药物不是主要集中在cs F中。每天服用本品5mg的 患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中.非那雄胺5Mg 对血循环中的DHT水平没有影响而

19、精液中非那雄胺的量比 这一剂量还要少50 100倍f见动物毒理学，发育毒性）。适应症】本品适用于治疗和控制良性前列腺增生（BPH）以及预防泌 尿系统事件： 一降低发生急性尿潴留的危险性。一降低需进行经尿道切除前列腺（TURP）和前列腺切除术的 危险性。本品可使肥大的前列腺缩小， 改善尿流及改善前列腺增生 有关的症状前列腺肥大患者适用于本品治疗。【用法用】推荐剂量是每天1片每片5毫克与或不与食物同服。 肾功能不全患者剂量对于各种程度不同的肾功能不全患者（肌酐清除率低至9毫 升分钟）不需调整给药剂量，因为药代动力学研究证实非 那雄胺的体内过程没有任何改变。老年人剂量 尽管药代动力学研究显示70岁以

20、上患者非那雄胺的清除率 有所降低但不需调整给药剂量。【不良反应】本品具有良好的耐受性。在PLESS研究中，对1 524名患者每天服用5毫克本品.和1 516 名患者服用安慰剂进行了为期4年多的安全性评价。4 9 C74名患者）由于与本品有关的不良反应而中断治疗.与之相 比安慰剂组是3 3（50名患者）。服用本品的患者中3 757名患者）以及安慰剂治疗的患者中2 1%f32名患者）由于 与性功能有关的不良反应而中断治疗这是报道最多的不良 反应。在4年多的研究中，被研究人员认为可能很可能和确定与 本品有关.发生率$1%且大于安慰剂的临床不良反应主要 是性功能受影响、乳房不适和皮疹。在研究的第一年中

21、服 用本品的患者8 1%发生阳痿而用安慰剂的患者为3 7%： 性欲降低者为6 4比3 4%射精障碍为0 8比0 1%。在研究 的第二至第四年中两个治疗组间这三种不良反应的发生率 没有明显差异。第二至四年的累积发生率 阳痿(本品51： 安慰剂5 1%).性欲降低(2 6%, 26%),射精障碍0 2%. 0 1】。在第一年中，用本品和安慰剂射精量减少的患者分 别为3 7和0 8%.在第二至四年中.累积发生率本品为1. 5%、 安慰剂为0.5%。在第一年中.报道本品组和安慰剂组出现 乳腺增生为(0 5%：0 1%).乳房触痛(0 4%.0 1%)以及 皮疹(0 596；0 2%)。第二至四年的累积

22、发生率乳腺增生(1 8%. 1 1 %)：乳房触痛C0 7 %； 0 3 %),及皮疹(0 5 %：0 1%)。在为期一年、安慰剂对照的川期临床研究以及五年延长期 853名患者延长治疗至五到六年)的研究中.不良反应的情 况与在PLESS中二至四年的报道相似。未发现随本品治疗期 延长而增加的不良反应。新出现的与药物有关的性功能方面 的不良反应的发生率随治疗时间的延长而降低。其他长期研究资料在一项为期7年、安慰剂对照的临床研究中.共入选了18.882 名健康男性。在其中9060名男性进行前列腺针吸活组织检查 的数据分析中.观察到前列腺癌的发生在本品中有803名f18 4%).在安慰剂组中有1147

23、名f24 4 %J。通过前列腺针吸活 检资料发现患前列腺癌在Gleason评分为7 10的在本品组 中有280名(6 4%),而在安慰剂组中有237名5 1%)。进 一步分析显示在本品组的高评分前列腺癌病人的增加可能 由于因为本品对前列腺体积的作用而产生的检测偏差而引 起。在此项研究中所有被诊断为前列腺癌的病例中,大约 98%的病人在诊断时被归类为囊内肿瘤C临床T1期或T2期)。Gleason 评 分 7 10 的 临 床 意 义 尚 不 清 楚 。 产品上市后经验 产品上市后报道的其它不良反应有包括瘙痒感、风疹及面唇部肿胀等过敏反应。 睾丸疼痛。壅鳖室丝墅筮墨 评价实验室检查结果时，应考虑到

24、服用本品的患者f见注意 事项）PSA水平降低的情况。服用本品或安慰剂的患者中，标 准实验室参数没有其它差别。f禁忌】 本品不适用于妇女和儿童。本品禁用于以下情况对本品任何成份过敏者妊娠怀孕和可能怀孕的妇女（见注意事项妊娠和接触 非那雄胺一对男性胎儿的 危险性 ） 。洼意事项】 一般注意事项 对于有大量残留尿和或严重尿流减少的患者应该密切监 测其堵塞性尿路疾病。对PSA及前列腺癌检查的影响目前为止用 本品治疗前列腺癌患者还未见临床疗效。在对 照的临床研究中.通过系罗JPSAs和前列腺活检.对前列腺 增生和前列腺特异抗原【PSA）升高的患者进行监测。这些对 前列腺增生的研究中本品未改变前列腺癌的检

25、测率，并且 使用本品与使用安慰剂的患者前列腺癌的总发病率没有显 著差异。 建议在接受本品治疗前及治疗一段时间之后定期做直肠指 诊，以及其它的前列腺癌检查。血清PSA也用于前列腺癌的 检查。一般来说.基线PSA10纳克/毫升（Hybritech则提 示应进一步检查并考虑活检.PSA水平在4和10纳克/毫升之 间建议作进一步检查。 在患有或未患有前列腺癌的男性中 PsA水平存在一定的重叠。因此.患前列腺增生的男性.不 管是否服用本品.若PSA值在正常参考范围内并不能排除前 列腺癌的可能性。若基线PsA4纳克/毫升也不能排除前列 腺癌。即使伴有前列腺癌，本品可使前列腺增生患者血清PSA浓度 大约降低

26、50%。在评价PSA数据且不排除伴有前列腺癌时.应 考虑本晶会使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。虽然患 者有个体差异.在PSA数值范畴数据，其降低程度是可预测 的。 对来自3000 多名患者的双盲安慰剂对照的4年期本品 长期疗效和安全性研究（PLESS）的PSA数据的分析证明，典型 患者使用本品治疗6个月或更长.与未经治疗的男性正常PSA 值比较.其PSA值应该加倍。这种调整不但保留了 PSA检测的 夏敏性和特异性而且保持它检查前列腺癌的效能。 应谨慎评价使用非那雄胺治疗的患者的PSA水平持续增 高包括考虑本品治疗的非依从性。药物/ 实验室检查相互作用对PSA水平的影响血清PSA浓度与患者

27、年龄和前列腺体积有关.而前列腺体积 又与患者年啬穹有关。当评价PSA实验室测定结果时，皮考 虑接受本品治疗的患者PSA水平降低的事实。大多数患者.在 治疗的第一个月内PSA迅速降低.随后PSA水平稳定在一个新 的基线上。治疗后基线值约为治疗前基线值的一半。因此用 本品治疗六个月 或更长的典型患者，在 与未经治疗男性的正 常PSA值相比较时PSA值应该加倍。临床解释见注意事项一对 PSA和前列腺癌检查的影响。孕妇及晡乳期妇女用药】 本品禁用于怀孕或可能受孕的妇女（见【禁忌】） 由于包括非那雄胺在内的|1型50-还原酶抑制剂类药物具有 抑制睾酮转化为双氢睾酮的作用当怀孕妇女服用后，可引 起男性胎儿

28、外生殖器异常。接触非那雄胺一对男性胎儿的危险性 由于存在吸收非那雄胺后继而对男性胎儿产生危险的可能 性 当 妇 女 怀 孕 或 可 能 受 孕 时 她 们 不 应 触 摸 本 品 的 碎 片 和 裂片（见妊娠）。本 品为包衣片在 正常情况下可避免接触其 活性成份。 因此所提供的药片应没有破裂。哺乳妇女 本品不适用于女性。 尚不知非那雄胺是否从人乳汁排泄。儿童用药】 本品不适用于儿童。 儿童用药的安全性和有效性资料还未确定。【老年患者用药】 见【用法用量】项的具体描述。【药物相互作用尚未确定具有临床重要意义的药物相互作用。本品对细胞色 素P450-相关的药物代谢酶系统没有明显影响。在男性中已 被

29、检测的化合物有普萘洛尔地高辛、格 列本脲、华法林、茶 碱和安替比林它们均未发现与本品有临床意义的相互作 用。其它联合治疗 虽然没有进行特异的药物相互作用研究但在临床研究中本 品与血管紧张素转换酶抑制剂、对乙酰氨基酚。乙酰水杨酸 n阻滞剂、p阻滞剂、钙通道阻滞剂，心脏病用硝酸醑 类.利尿剂，H：拮抗剂.HMG-coA还原酶抑制剂.非甾体抗 炎药NSAIDs）.喹诺酮类和苯二氮卓类同时使用时，没有发 现明显的临床不良相互作用。【药物过】 服用本品单次剂量高达400毫克以及服用本品多次剂量每 天80毫克共3个月的患者未见不良反应。对本品用药过量没有推荐的特异治疗。【 规 格 】每片含有5毫克非那雄胺。贮藏】贮存和接触避光贮存于30C以下。当妇女怀孕或可能受孕时不应接触本品的碎片和裂片。（见 禁忌妊娠和接触非那雄胺一对男性胎儿的危险性）包装】铝塑板包装.每盒7片.每盒10A。【 有效期】 36个月【进口药品注册证号1 H20020304【批准文号】国药准宇J20050041生产企业】生产厂家 MerckSharp&Dohme（U K）Ltd包装厂家杭州默沙东制药有限公司