验证总计划及年验证计划

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1、1. 验证方针与本文件的目的1.1 验证方针GMP 是保证生产出符合既定质量标准药品的唯一手段，而验证是证明和保证关键 生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析方法、清洁规程以及消 毒/灭菌规程符合既定要求的公认方法。 没有良好有效的验证工作，就谈不上 GMP 管理体系的有效，也就无法保证药品的质量。因此，验证工作是 GMP 管理的 最重要工作之一。鉴于验证工作的如此重要性，本公司将验证工作放在 GMP 管理的重要位置，并给 予高度重视。为此提出下列验证方针：? 充分认识，高度重视；建立规程、依规行事；客观记录、慎重结论；资源保证。所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投

2、入使用前应经验证。? 当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证。? 当验证状态发生漂移时应进行再验证。? 关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证。? 检验方法发生变化时应进行验证。1.2 本文件的目的本验证总计划（VMP）根据本公司验证管理规程（文件号XXXXX）制定，概括地 描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理原则，包括验证方针、组织机构、 范围领域、文件管理、计划安排、实施程序、简要方法和可接受标准等，以确保 本公司的验证工作按照 有关验证的要求。GMP规定得到良好执行，满足. 本验证总计划是公司验证工作的跨年度的通用指导性管理文件，公司有关部门可 根据具体情况以“年度（阶段

3、）验证计划”具体化当年的验证活动，也可以“项 目（如新建车间、特别项目）验证计划”对“年度验证计划”进一步细化，以清 晰文件，方便工作。2 一般概述2.1 公司简介? 公司基本情况公司全称是 ，公司成立于年，专门从事于类产品的研究、开发和商品化生产。公司现有XX个生产车间,车间面积共计多平方米，符合中国GMP标准，已通过XX认证。年本公司原料药的年产量达XX。简要介绍公司平面布局情况、品种情况、车间情况、生产能力情况、仓库情况、 其他建筑物情况。附录1 ，公司总平面布局图”? 人员概况及公司组织机构图 简要介绍公司人力情况： 公司组织机构图（见附录2，公司组织机构图）。2.2 工艺概述 工艺流

4、程图 简要介绍（见附录 3，工艺流程图） 生产线介绍（前处理、发酵、合成、精制、公用设施） 操作流程（人员流程、物料流程、样品流程、环境控制） （可以附件形式列出）2.3 产品概述 产品列表，注明生产地点序号药品名称122.4本验证总计划制定的背景 1 / 23为开拓海外市场，为了保证公司原料药的生产符合中国、ICH、欧美等相关GMP 法规和指南的要求，接受可能的GMP审计/检查，特别制定此VMP。2.5验证范围本验证总计划覆盖本公司全部剂型和品种，包括XXX原料药涉及的工艺验证、分 析方法验证、清洁验证、生产/检验设备验证以及所涉及的厂房及辅助系统验证。 具体包括：? 关键生产和检验设备确认

5、。? 分析方法验证。? 生产工艺验证和变更验证? 清洁规程或清洁规程验证。? 消毒/灭菌规程验证? 变更验证? 例行的再验证2.2 验证基本要求 依据本验证总计划制订“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”； 根据“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”制订具体验证对象的验证方 案；验证方案应经过相关部门的审核和批准； 成立验证小组，对验证方案进行培训，以确保验证小组成员能正确执行验证方案； 验证方案批准后，验证小组，按验证方案执行验证。当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏项， 最后给出验证结论。所有的验证文件必须为我公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件

6、与报告可 以供参考。3验证组织结构及人员职责3.1 组织结构图2 / 23验证管理委员会 主任：副总经理（质量）生产保障部经理、经理、 QC 经理、 委员： QA 生产部经理、各车间主任 工艺工作小组- 分析方法工作小组-工作小组-公 用工程设备工作小组-组长组长组长组长-生产人员-QC人员-生产保障部人员生产保 障部人员-QA人员QA-人员-QA人员-QA人员人员-QC -相关专业技术人员-相关专业技术人员- 相关专业技术人员 相关专业技术人员-验证委员会3.2QA本公司验证工作的最高领导和组织机构，验证总负责人为副 总经理（质量），由 3 / 23经理、QC经理、生产保障部经理、生产部经理

7、、各车间主任做为委员组成验证 委员会。（根据实际情况调整）3.3 验证小组 验证小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组应是多学科的， 组长由熟悉本项目验证要求的人员担任，小组成员掌握的技术能协助验证和确认 工作的圆满完成。组长一般由验证委员会根据实际情况指定，小组成员由验证组 长在起草验证方案时根据要求指定。3.4 职责3.4.1 验证委员会职责人员？总负责人 织本公司的全部验 证活动的发动和实 施。？证目标，并 符合XX职责带领验证委员会，按照本验证总计划与各 项次级验证计划，参与验证方案与验证报告的 申核；确保为相关部门的验证工作提供足够的 资源，以达到VMP? QA 经理?

8、苴委验证员会他成员生 产使用的设施、设 备、工艺、检验方法 和系统等经过验证。GMP要求。组织本验证总计划的起草；GMP要求开展和实 施；GMP要求完成所 有的验证和确认； 参与和支持有关验 证的实施，要求；审核验证总计划， 确保验证活动计划 符合确保各项验证 活动按批准验证方 案与验证报告；验 证活动中偏差调查 结论的批准；建立 验证档案。确保按 照QA合格标准及GMP审核验证计划、方案和报告；验证过程偏差的调查；验证的协调工作；根 据批准的验证报告发放验证合格证书审核验证计划、方案和报告。领导和中规定的确保正4 / 233.4.2 验证小组职责人员职责验证组长组织起草本小组负责的验证项目的

9、验证方案、组织项目的具体验证、督促验证小组成员 按照验证方案 的要求做好验 证记录、案；验 证培训。验证小 组况及时汇报 和记录。成员起草验证报告、整理验证档当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证 领导小组批准；组织相关的协助起草验证方案和报告、按照方案参与实 施验证、并做好记录、例外情3.4.3 验证培训 公司所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训，该培训应 被记录备案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证中应该掌握的技能的培 训，应遵循培训管理办法。4验证计划、方案、报告的起草审批程序4.1 验证计划由质量受权人起草，验证方案和报告由验证小组组织起草。 以上文件的审核

10、由验证委员会全体成员审核。 4.2所有验证计划、方案、报告 均由验证委员会负责人（或QA）批准。4.3（此处据实际情况调整）5文件5.1 文件范围 验证文件包括验证计划、方案、记录、报告和验证证书。5.1.1 验证计划 包括“验证总计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目（或分项）验证 计划”，是对本公司全部、某个年度（阶段）或者某个项目的验证工作的规划和 要求。内容一般包括： 项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的领域和对象、验证的组织 机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。5 / 235.1.2 验证方案 一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确

11、定验证合格标准的书面方案。通 常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容； 二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到什么要 求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评 估意见。5.1.3 验证报告 对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并做 出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的 方案相同即可。5.2 文件内容与文件格式的一般要求5.2.1 方案和报告1文件题 目、文件 编号及版 本号，报告中应有 对应的方 案编号。目录、文 件页码， 如：第2 文件签 字

12、，包括 起草、审 核和批 准。3 文件分发 的对象。4X页共Y页。验证项目 的基本情 况概述。5每个关键验证项目的简述，具体详细的验证方法和程序描述，可接受的确认及合6 格标准，观察或检测结果记录表格等。7验证实施的时间计划安排。适用于本项目的其它相关文件的参引（如SOP、指导文件等）8偏差的处理方案，报告中应有每个偏差的处理情况总结与记录。9 报告是对每一个验证关键点的总结，包括结论、确认和建议。10 文件变更历史11/修订原因。6 / 2312附录，如包括的原始数据及其它支持性信息等。无法存放在文件附录中的文件，要有足够的参引。（以上格式应与实际的验证格式一致）对一些特别简单的验证项目，可

13、将方案 和报告一体化。验证执行时可直接将检测数据 填在方案的记录表格中，由此形 成验证报告。 验证记录5.2.2格式可以是日常的记录格式，校验以及检查的记录，验证记录是在验证过程中的 实验、也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式可 以在附录中，也 方案。可以按照5.2.2 验证文件的编号5.3每个验证的项目，其验证文件的编号是唯一的。不同验证项目，验证文件的编号 不能 重复。验证文件的编号按照如下表所示方式：验证项目分析方 法XXX 公用设 备、系 统清洁验 证主厂房 生产设 备XX车 间生产 设备分 析仪器工艺验 证XX 工艺验 证XXXX工 艺验证工艺验证XX备方案

14、编号方报告编号方为代*两位数字用流水号方法给出（以上仅供参考，根据实际情况描述或参引管理程序） 5.4验证文件归档 所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的原 件交7 / 23负责存档的QA存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核，方案和验证/ 确认报告必须至少存放15年，验证经理应建立并保存所有验证档案的索引。 验证过程的记录作为验证报告的附属档案与验证报告一起保存。6验证实施6.1 验证前的准备6.1.1安全与健康 对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档， 并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全和健康预防措施及 原

15、则。6.1.2 校验 在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验 仪器应根据相关SOP进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状 态。6.2 可能涉及到的验证类型与选用原则6.2.1 预验证 预验证指一项工艺、过程、系统、设备、方法等在正式投入使用前进行的，按照 预定验证方案进行的验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良好重现性， 以评价是否可投入使用的依据。预验证一般需要有比较充分和完整的设备、产品和工艺的设计开发资料。引入新 产品、新设备以及新的生产工艺时应用预验证的方式，预验证的成功是实现新工 艺、新设备从研究、试车阶段向

16、生产阶段转移的必要条件，工艺或设备是交付常 规生产的起点。可能的情况下，预验证应是第一选择的验证类型。6.2.2 同步验证 在不适合预验证的情况下的退步选择。 指在投入正式生产使用的同时，对某一验证项目进行的验证，即从实际使用和运 行过程中获得的数据作为验证的依据，以证明验证对象达到预定要求的一系列活 动。同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验 证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预 计要求。8 / 23 原则上，高风险的无菌产品和生物技术产品生产工艺的初始验证或高风险的关键 工艺步骤（如除菌过滤工艺）的变更验证不适用同步验证。6

17、.2.3 回顾性验证 对于已经投入使用一段时间、无论是否经历过任何验证的验证对象，进行历史数 据的收集、总结和分析，得出是否符合预定要求的结论的一种验证。回顾性验证的样本数应足够的大，最少不少于 10 个样本。 与初始使用时比较发生过重大变化的验证对象不适合回顾性验证。6.2.4 再验证 指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的， 旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺、设施、设备需要进 行定期再验证。6.2.5 变更验证 指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证后，发生了重大变更，对变更 后是否仍有效和可靠进行的再验证。6.3 验证的实施流程

18、按照本计划，成立验证小组，起草验证方案，验证方案经批准后，由验证小组实 施，结束后形成验证报告，并经 QA 经理评价和批准，验证小组将所有验证文件 整理交 QA 归档。（此处可结合 2.4 部分做一个流程图。）6.4 本验证总计划主要覆盖的验证对象6.4.1 关键生产和检验设备确认6.4.2 分析方法验证6.4.3 生产工艺验证6.4.4 清洁规程6.4.5 消毒/灭菌规程验证6.4.6 例行的再验证6.4.7 变更验证6.5 验证的时间计划安排9 / 23本验证总计划为指导和原则性文件，它应为“年度(阶段)验证计划”和/或“项 目验证计划”所支持。验证工作的时间计划安排将“年度(阶段)验证计

19、划”和 /或“项目验证计划”中说明。7 验证方法和可接受标准 每个具体验证必须按照验证总计划和/或次级验证计划的要求制定具体的验证方 案，验证方案中应详细描述所使用的验证方法和验证可接受标准。 各类验证的验证方法和验证可接受标准，根据本公司以下规程，结合具体验证的 验证目的等建立和制定。设备及公用工程系统验证 7.1 设备及公用工程系统验证的内容 7.1.1包括预确 认、安装确认、运行确认和性能确认。预确认 7.1.2 目的：对待订购设备或设施技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定(设计、 选型论证的书面报告)，主要评价选定的设备或设施是否符合URS的要求。一般 由设备能源部、品保部、采购部和

20、使用部门共同进行。一般应包括以下内容：a) 设备主要性能指标的确认；b) GMP 要求文件资料的确认c) 主要部件 GMP 符合性的确认，如材质等；d) 所附设备备品备件的确认；e) 便于清洗的结构确认；f) 设备所附仪器、仪表的确认；g) 供应商的资质、资格确认。h) 其他方面的确认安装确认 7.1.3 目的：证实所供应的设备规格应符合要求，设备所应备有的技术 资料齐全。开箱验收应合格，并确认安装条件(或场所)及整个安装过程符合设 计要求。设备到货时确认以下内容符合要求： 7.1.3.1a) 设备到货包装的完好性；b) 设备名称、生产厂家、型号、编号等设备信息与设计要求及装箱单一致；10 /

21、 23c) 技术资料的确认，如：图纸、操作手册、装箱单、说明书、维保等文件；d) 设备所附仪器仪表的确认，如数量、是否经过校验、精度是否符合要求；e) 设备供应厂家提供的设备技术参数与要求一致；f) 备品备件是否齐全；设备安装时确认符合以下要求： 7.1.3.2a) 安装过程符合供应厂家提供的规范要 求和生产要求，并符合要求； GMPb) 安装环境符合要求，包括设备对环境的要 求及设备安装后对环境的影响；c) 主要部件的 GMP 符合性确认，如材质、是否便于清洁等；d) 设备需润滑部件的密封性的确认、使用的润滑油的确认e) 配套的公用工程设施如洁净级别、动力系统(水、电、气、汽等)等符合设 备

22、要求。设备安装后确认以下内容： 7.1.3.3a) 计量器具校验符合标准要求，制定的计量 校验规程适用；b) 完成设备标准操作规程、计量设备校验规程、设备清洁规程等文件；制定设 备维护计划、润滑计划；c) 将设备纳入全厂设备管理范围进行管理。d) 将整套设备文件按照设备管理规程进行管理。运行确认 7.1.4 根据使用 SOP 草案对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验/负载试验来 确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。一般由设备能源部人员、车间操作 人员、QA共同进行，确认包括以下内容：a) 确认设备运行的结果符合生产厂家提供的技术指标，如运行速度、安全、控 制、报警等指标；

23、b) 确认设备运行符合即将生产产品质量标准要求；c) 确认配套的设施能够满足设备运行要求；d) 确认将使用的材料能够满足设备生产要求；e) 确认的适用性。 SOPf) 仪表的可靠性g) 设备运行的稳定性。11 / 23h) 根据设备的不同特性需确认的内容，如罐体夹层的密闭性，设备降温或升温 性能等；性能确认 7.1.5当运行确认合格后，按照既定的操作SOP,以空白物料或实际物料生产要求进 行运行设备，通过实际运行的结果或生产产品的质量指标确认设备的适用性及稳定性。关键设备 的性能确认可以在工艺验证同时进行。设备及公用工程系统的再验证 7.1.6 如果存在下列情形之一时，须进行设备及公 用工程系

24、统的再验证：设备或公用工程系统大修后或有重大变更时；a)相关有重要修改；SOPb)趋势分析中发现有系统性偏差；c)规定的验证周期：我公司关键生产设备、设 施的验证周期一般为两年，可d)根据首次验证结果、验证对象不同在验证方案 中进行适当规定。再验证的项目根据具体情况确定。 e)检验方法验证 7.27.2.1 检验方法验证的前提检验方法开发阶段已完成方法的测试条件的优选工作，排除了干扰因素。对 a) 定量测定而言，方法的准确度和精密度试验应在这一阶段完成。所使用仪器已经过确认和校正且在有效期内。b)人员应经过充分的培训，熟悉 方法及所使用的仪器。c)已具备符合法定要求的标准品。d)稳定性应在开始

25、 进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验e)周期内试验溶液 和试剂是稳定的。7.2.2 验证方案的建立 检验方法的验证方案质检部化验员及技术中心的技术人员共同起草。根据产品的 工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出需验证的项 目、各项目的 12 / 23指标要求及具体的操作步骤。最后经有关人员审批后方可实施。7.2.3 法定药典中未收载方法的验证实施对于药典中未收载的方法，仪器的安装确认完成以后，在其性能试验符合要求的 情况下，需要完成的验证内容如下：a）准确度准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近的程度，一般用回收率表示。准确 度的测定至少要取方法范围内

26、的个浓度级别，每个浓度级别至少要测定次。如某 方法的范围33是，则应取、个浓度，每个浓度测定次，计算个测定结果的93100 12080%120%80%3回收率及相对标准偏差回收率及相对标准偏差均应在规定 限度之内。b）精密度 精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间 的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差（变异系数）表示。精 密度又分为重复性、中间精密度、重现性3类。在相同条件下，由同一分析人员 测定所得结果的精密度称为重复性；在同一实验室，不同时间由不同分析员用不 同设备测定结果的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定 结果的精密度

27、，称为重现性。重复性：方法重复性的确定至少要取方法范围内的个浓度级别，每个浓度级别至 少要3测定次；或取的样品浓度至少测定次。应自样品制备开始制备份样品溶液， 所得6100%36结果的相对标准偏差即为方法重复性。自动进样器重复性的测试， 一般取同一样品溶液至少重复进样次，其相对标准偏差不应大于。%l10中间精 密度：中间精密度主要是为考察随机变动因素（如时间、人员、设备等）对精密度 的影响，但不必对每个可能的影响因素进行单个的考察，可设计方案对其进行统 一考察。色谱分析方法由于受外界因素的影响较大，故一般需考察中间精密度， 至少应在两种不同条件下进行考察（如不同时间，更换实验人员等）。c）专属

28、性 专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能 准确测定出被测物的特性。d）检测限检测限指样品中被测物能被检测出的最低量。 非仪器分析目视法：通过用已知浓度的样品分析来确定可检出的最低水平作为检 测限。13 / 23仪器分析方法:用已知浓度的样品与空白试验对照，以信噪比为或来确定检132：l ：测限的最低水平。不论用哪种方法，均需制备相应检测限浓度的样品，反复测试来确定e）定量限 定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和 精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定定量限。f）线性 线性指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓

29、度直接呈正比关系的程序。 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液精密稀释或分别精密称样，制备 一系列的供试品 （至少份不同浓度的供试品）进行测定。以测得的响应信号作为 被测物浓度的函数线性5回归，求出回归方程及相关系数。g）范围 范围指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区 间。分析方法的范围应根据具体分析方法以及对线性、准确度、精密度的结果和 要求确定。无特殊要求时，通常采用以下标准。h）耐用性耐用性指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。典型的变动因 素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因 素有：流动相的组成和、不同

30、厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。 气相色谱法变动因素有：pH不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、柱温、进样器和 检测器温度等。如果测试条件要求比较苛刻，则应在方法中写明。不同检验方法验证需要进行验证的项目参考：类型验证项目类型类型II类型m试*一要求 要求*类 型 要 求I限度测定量分 析要求准确度要求精密度要求要求专属性要求要求14 / 23要求一检测限 一* 定量限 要求*线性 要求要求 *范围 *要求要求*”表示需根据实验特性决定是否作要求。注：“”表示不作要求；“ ）的定量 分析方法。指用于测定原料药中主要成分或制剂中活性组分（包括防腐剂类型I 包括定量分析和限度：指用于测定原

31、料药中杂质或制剂中降解产物的分析方法， 类型II试验。的分析方法。（：指用于测定性能特性如溶解度、溶出度）类型III ： 指鉴别试验。类型IV法定药典中已收载方法的验证的实施7.2.4 应用实在其性能确认符合要求的情况下，对于药典中规定的法定方法，仪器的安装确认完成以后， 3际待测品或模拟品对其进行系统适用性试验，以确认仪器是否符合使用要求。一般应至少连续 测试 次。适用性验证内容包括准确度试验，精密度测定，线性范围试验三个方面。准确度试 验7.2.4.1准确度试验是指测量值与真值接近的程度。常用回收率表示。a）原料药用已知含量的对照品或标准品作样品。b）95%105%，具体指标根据实际情况确

32、定。c）回收率的接受指标一般为 精密度测定 7.2.4.2精密度也称为重现性，系指在同一试验条件下，用同一方法对某一成分 进行a）来表示。一般要多次测定，所测得的值彼此符合的程度。常用相对标准偏差（RSD 次以上。求做平行试验5 。对常用检验方法来说，检验结果的；仪器分析一般 b)2.0%RSDW1.0%WRSD对于新的检验方法而言，所配的标准液、滴定液、及样品液 等，不仅要测定 c)值，还应考察天与天之间的值。该项也可称为稳定性试验。一天内的RSDRSD线性范围试验 7.2.4.3 取样量或样品浓度在一定范围内变化时测定结果也成正比的变化，这样的范 a) 围称之为线性范围。范围内试验时，浓度

33、与其对应的测定值经至少在可能达到测定值的b)80%120%。应二次回归得到的相关系数0.99r15 / 237.2.5 再验证 再验证的目的是已验证的状态没有发生飘移。在下述情况下对检验方法需进行再 验证：a) 仪器更新或大修。b) 对检验方法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差；c) 对检验规程进行了修订或检测条件发生变更；d) 经过一段时间对检验方法进行再验证(可根据具体情况由验证小组决定是否 进行定期的再验证)。工艺验证 7.3验证内容及方法： 7.3.1 验证方案的内容原则上包括： 7.3.4. 1 适用范围概述：简要说明验证产品信息，如处方、工艺规程、生产历史等，同时说 明验证目的及

34、验证方法。产品及生产质量管理文件。 工艺流程图：依据工艺规程绘制简要工艺流程图，为制定验证内容提供依 据。主要原材料：包括主要原材料名称、规格、生产厂家及质量标准。 主要生产设备：包括设备名称、规格型号、生产厂家。日常生产控制：依据工艺规程说明在正常生产过程中例行的控制。 验证内容确定：说明验证的内容，验证条件的设计(模拟实际生产状态和 允许的最差条件)及确认的依据及原因。验证方法： 7.3.4.2验证项目：依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验 证项目以及验证参数。目的：说明进行各项验证的目的。取样：详细说明验证过程中的取样方法、取样数量及取样频次样品处置、 必要时以图示表示，以便操作人员实

35、施。检验方法：详细说明检验方法，必要时说明检验依据。接受标准：接受标准一般可采用两种方法确定：16 / 23如果验证项目在日常生产工艺过程中有控制，并有标准，即以此标准为接受标准。 如果验证项目在日常生产过程中无控制及标准，接受标准由生产车间依据经验及 工艺过程要求自己确定，但必须合适。验证实施： 7.3.2工艺验证过程依据已经批准的验证方案进行，原则上须在工艺 过程、工艺参数等不变的条件下工艺验证连续进行三批次。如果在验证过程中发 生偏差，应执行偏差处理规程，由验证小组决定验证是否有效以及是否需要 增加验证批次等。验证报告： 7.3.3 由验证管理员汇总验证记录、结果，给出验证报告，报告包括

36、 以下内容：QA概述：说明验证实施的依据及过程执行中是否存在偏差、偏 差的处理情况。验证的批次、验证时间、验证产品批号等，即对整个验证实施过程小结。结论：包括总结论及各项验证项目结论。分项结论：根据各项验证结果说明工艺参数是否合适。总结论：包括工艺通过验证合格，是否需要调整，若调整是否需要重新验 证等。数据统计分析：包括验证项目，接受标准，实际验证结果及评价。进行成品加速稳定性试验，以证明成品稳定性及包装材料的适用性。附件：将工艺规程及主要工艺参数、生产记录做为验证报告附件，以说明 验证条件和依据。再验证 7.3.4 变更时的再验证 7.3.4.1 当与产品质量相关的标准生产工序发生变 更,有

37、可能影响产品质量时,均需进行再验证。这种变更包括原材料、生产工艺、 仪器、中间体控制、作业区域、生产辅助体系(水、蒸汽等)的变更。变更时的再 验证，应和最初验证一样，以可能受影响的工序作为验证对象。并根据实际变更 情况决定是否进行产品的加速稳定性试验。定期的再验证 7.3.4.2a) 即使是富于经验的操作人员按设定的方法正确的动作， 生产工艺仍可能逐级产生变化。因此，虽然没有变更发生，也应定期进行再验证。 目的是为了确证前次验证后的工艺都在管理范围之中，并对收集的数据所反 17 /23映出的倾向进行评价。b) 在有计划地进行再验证时，要注意以下几点：产品处方、生产方法、批次规模、关键生产设备、

38、内包装材料等有无变更，如有变更，是否履行了变更管理规程，并评价了其对产品的影响；是否按计划适时进行了计量校验；是否按计划进行了厂房、设施、设备的维修保养；标准操作规程是否有适当的更新；是否遵守了标准操作规程(包括清洁)。sop提供产品的留样观察情况 报告。c) 我公司定期的再验证周期一般为两年，可根据首次验证情况在验证报告中予 以规定。异常情况下的再验证 7.3.4.3若在产品生产过程的日常验证活动中有异常情况发 生，或生产工艺有异常情况发生，或产品质量有异常情况发生时，应回到最初设 计阶段进行再验证。清洁验证 7.47.4.1 清洁验证范围的确定主要是与产品直接接触的生产设备、容器、工具。7

39、.4.2 清洁验证前应明确a) 制造产品的类型和数目。b) 产品处方/材料的特性。c) 设备的特性。d) 设备在生产过程中的作用。e) 评价清洗过程的潜在问题。f) 检查是否起草完整的清洁。sop7.4.3验证产品的确定对于合成区专用设备可不做验证。对于洁净区专用设备，及非专用设备应做清洁 验证，按下列方法进行：a）进行产品分组18 / 23 列出待进行清洁验证的设备所生产的产品 具有类似的毒性、类似的处方、类似的管理方法和危险水平，在类似的设备上生产，并采用相同 的清洗规程的产品，划为一组。b）在已确定的产品分组中，选择一种最不易清洗的产品作为验证产品。7.4.4 验证方法 以正确的取样方法

40、及测试方法测定验证对象清洗程度，为确定清洗效果的稳定性和重现性，验证 至少须连续三次。7.4.5 取样方法a） 洗液法：取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，适用于储罐、提取 罐、混合机、搅拌釜等内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规 定洗液量。b） 棉签取样：用清洁及用纯化水或乙醇浸润的棉签等擦拭指定的区域面积，适 用于各种机械表面残留物的测试，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易 被固体残留物、液体沾污的地方作为清洗验证的关键点。7.4.6 接受标准确定化学验证及可接受标准 7.4.6.1a） 所选择的验证产品生产结束后，按规定的清 洗程序清洗设备，目检无可见残留物或残

41、留气味。b） 冲洗溶剂取样法 目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的潜在残留量。应 采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂。取样位置：设备出料口。 检验方法：或效果类似的方法（检验方法应经过验证）。 HPLCc） 最难清洗部位 棉签取样。目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签用合适的溶剂润湿。 取样位置：选择设备最难清洗的部位。检验方法：或效果类似的方法（检验方法应经过验证）。 HPLCd） 残留限度标准?设备中的总残留限度二最小批产量X0.1%残留限度标准一：19 / 23? 残留限度标准二：污染不超过 10PPM计算公式：设备中XXXX产品总允许残留

42、量=10ppmX最小批量（注：取小批量应采取各产品的最小批量）? 残留限度标准三：SBS x MTDMACO =SF x LDSD其中： SBSB 产品最小批量MTD-A产品的最低有效治疗剂量=LD50 x 5 x 10-4 x 60kg（体重）；LDSDB 产品的最大日剂量；SF 安全系数（口服固体制剂100 1000）本次验证采用1000来计算。计算方法：（考查两个产品的实际毒理情况进行计算）? 对于专用设备选择标准一即可，对于非专用设备根据风险情况选择标准二或三7.4.6.1 微生物验证及可接受标准a） 微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样， 避免造成取样过程

43、的污染。b） 最难清洗部位棉签法取样。 目的：评价最难清洗部位微生物污染情况，取样前无菌棉签须预先在无菌生理盐 水中润湿。取样方法：用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，在验证对象的规定大小内表面上 擦拭后，放入灭菌试管内备用。检验方法：菌落计数法（）或其它方法。CFU可接受标准：2 25CFU/25cmWC）最 终冲洗水取样目的：评价整个设备表面微生物污染情况，同时以冲洗用水为空白作对照，排除 生产用水的微生物污染。取样方法：凡以水作清洗剂的可直接收取最后一次清洗水约作试样。100ml检验 方法：菌落计数法（。）CFU可接受标准：50CFU/mlW7.4.7清洗程序的再验证 如果存在下列情形之一时

44、，须进行设备清洗程序的再验证：20 / 23a）清洗程序有重要修改。b）生产的产品有所改变。c）设备形状有重大变更。d）规定的验证周期。我公司定期的再验证周期一般为二年，可根据首次验证情 况在验证报告中予以规定。消毒/灭菌规程验证 7.5 根据具体的程序单独起草验证，也可归入相关设备设 施等验证中。例行的再验证 7.6 按既定的验证周期执行再验证。变更验证 7.7 根据具体的变更情况执行变更验证。 8偏差处理 在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多大，应有 验证小组进行分析并报告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价。对于 特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过验证委

45、员会最后评估无效的，验证小组 必须修订验证方案重新进行验证试验。9变更控制 验证执行中若有对已批准既定方案等变更，以及验证结束后决定对验证对象进行 必要变更的，必须按照本公司变更控制程序，履行严格的变更手续。变更结 束后，应对那些可能影响产品质量、安全性或有效性的主要变更，根据风险评估 原则进行评价，确定是否需要变更后重新验证。相关文件和记录10书写验证方案、进行现场工作和准备文档都应与 SOPs 的方式相符，与该项目相关的一系列 SOPs 应当包括在主计划中。? 验证管理规程 编号：。? 药品质量管理规范（ 1998年修订）2008年修订）21 / 23? WHO-GMP验证指南2004年版? 药品生产验证指南（2003年版）? 中国药典2005年版二部附录-分析方法验证指导原则? ICH-Q2? ICH-Q7? 变更控制程序（根据实际情况具体化参引的文件和文献）11变更历史版本号变更原因及内容执行日期01 新版本生效12附录 无（列明有关附录名称）22 / 23