第十七章缓释控释制剂

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1、第十七章第十七章 缓释、控释制剂缓释、控释制剂 第一节第一节 概述概述一一.缓释、控释制剂的概念缓释、控释制剂的概念 缓释制剂缓释制剂(sustained-release preparations)用用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂;其药物释放主要是一级过程作用的制剂;其药物释放主要是一级过程 控释制剂控释制剂(controlled-release preparations)药药物在物在预定的时间预定的时间内自动以内自动以预定速度预定速度释放,使释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂;其药

2、物释放主要是零级或接近零级过制剂;其药物释放主要是零级或接近零级过程。程。缓释制剂的英文名:sustained-release preparations控释制剂的英文名:controlled-released preparation国外缓、控释制剂的英文名:extened-released preparation,prolonged action preparations,retard preparations,sustained-release preparations.美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations二二.缓释、控释制剂的特点缓释、控释

3、制剂的特点1.减少服药次数减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数;药的药物减少服药次数;2.保持血药浓度平稳,避免峰保持血药浓度平稳,避免峰谷现象谷现象 有利于降低药物的毒副作用;有利于降低药物的毒副作用;3.减少用药的总剂量减少用药的总剂量 三三.不适于制备缓释、控释的药物不适于制备缓释、控释的药物 1.剂量很剂量很大大(1g)2.半衰期半衰期很短很短(1h)、半衰期)、半衰期很长很长(24h)3.不能不能在在小肠小肠下端有效下端有效吸收吸收(溶解度小、受(溶解度小、受pH影响、有特定的吸收部位的药物)影响、有特定的吸收部位的药物)四四.缓释、控释

4、制剂的缺点缓释、控释制剂的缺点1.不能灵活调节给药方按(剂量、时间)不能灵活调节给药方按(剂量、时间)2.设备及工艺制作费用昂贵设备及工艺制作费用昂贵(一)(一).溶出原理溶出原理根据根据noyes-whitney溶出速度公式,减小药物的溶解度,增大溶出速度公式,减小药物的溶解度,增大药物的粒径,降低药物的溶出速度药物的粒径,降低药物的溶出速度 制成制成溶解度小的盐或酯溶解度小的盐或酯(普鲁卡因青霉素,睾丸素丙酸(普鲁卡因青霉素,睾丸素丙酸酯);酯);与与高分子化合物生成难溶性盐高分子化合物生成难溶性盐(N-甲基阿托品鞣酸盐,鱼甲基阿托品鞣酸盐,鱼精蛋白胰岛素);精蛋白胰岛素);控制控制粒子大

5、小粒子大小;一、缓释、控释制剂释药原理和方法一、缓释、控释制剂释药原理和方法1。水不溶性包衣膜。水不溶性包衣膜dM/dt释放速度;释放速度;A面积;面积;D扩散系数扩散系数K药物的分配系数;药物的分配系数;L包衣层厚度;包衣层厚度;C膜内膜内外药物的浓度差外药物的浓度差所有参数保持恒定,系零级释放所有参数保持恒定,系零级释放若其中一个参数或多个参数改变,即非零级过程若其中一个参数或多个参数改变,即非零级过程-(二)扩散原理(二)扩散原理LCADKdtdM2。含水性孔道的包衣膜公式同1。水不溶性包衣膜,但无K参数制剂的释放接近零级释放3。骨架型的药物扩散 控释药物制剂药物释放符合Higuchi方

6、程21)2)(/(tSPApDSQQ单位面积在t时间的释放量;D扩散系数;P骨架中的孔隙率;S药物在释放介质中的溶解度;骨架中的弯曲因素;A单位体积骨架中的药物含量该公式基于以下的假设:1。药物释放时保持伪稳态 2。AS3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小得多;5。D保持恒定假设方程右边除t外都保持恒定,则上式可简化为 Q=kHt1/2膜控型缓、控释制剂可获得零级释放骨架型结构中药物非零级释放,但骨架中药物的溶解速度必须大于药物的扩散速度利用扩散原理达到缓、控释作用的方法 1。包衣 小丸或片剂包衣 2。包微囊 3。制成不溶性骨架片剂 4。增加粘度以减少扩散速度 5。制成植入剂 6。制成乳剂

7、(三)溶蚀与扩散、溶出结合 骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制(四)渗透压原理 原理与构造 片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物 片衣为水不溶性聚合物,具有半渗透膜作用,水可渗进半透膜,但药物不能渗透 包衣膜开细孔片剂与水接触,水通过半渗透膜进入片芯,药物或水溶性成份溶解成饱和溶液,由于渗透压的作用,药物饱和溶液由细孔恒速持续流出若dV/dt 为水渗透进入膜的流速,K、A、L分别为膜的渗透系数、面积和厚度,为渗透压,P 为流体静压差,则)(PLKAdtdV若上式右端保持不变,则KdtdVCsKdtdVCsdtdm如以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率,Cs为膜内药物饱和溶液浓度,则(五)离子交换

8、作用 树脂+-药物-+X-树脂+-X-+药物-树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+二、缓释、控释制剂的设计二、缓释、控释制剂的设计1.影响缓释、控释制剂设计的因素影响缓释、控释制剂设计的因素药物理化因素药物理化因素生物因素生物因素2.设计要求设计要求生物利用度生物利用度峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比剂量剂量pKaKo/w稳定性稳定性生物半衰期生物半衰期吸收(速度、部位)吸收(速度、部位)代谢代谢普通制剂的普通制剂的80120%低于普通制剂低于普通制剂缓释、控释制剂的剂量设计1。含缓释或控释部分,无速释部分的剂量2。既有缓释或控释部分,又有速释部分的剂量缓释、控释制剂的辅料骨架型阻滞材料1。溶

9、蚀性骨架材料2。亲水性凝胶骨架材料3。不溶性骨架材料包衣膜阻滞材料1。不溶性高分子材料2。肠溶性高分子材料(三)缓释、控释制剂的处方和制备(三)缓释、控释制剂的处方和制备工艺工艺1。.骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂 亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架片片 蜡质骨架蜡质骨架片片 不溶性骨架不溶性骨架片片 缓释、控释颗粒压制缓释、控释颗粒压制片片 胃滞留胃滞留片片 生物粘帖生物粘帖片片 骨架型骨架型小丸小丸(1)骨架片的处方与工艺骨架片的处方与工艺1)亲水性胶体骨架片)亲水性胶体骨架片 辅料:辅料:MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理:释药机理:扩散(水溶性药物)扩散(水溶性药物)释药速率:释

10、药速率:取决于高分子粘度及浓度取决于高分子粘度及浓度 里里 阿替米林缓释片 阿替米林 50mg 枸橼酸 10mg HPMC(K4M)160mg 乳糖 180mg 硬脂酸 2mg 乙醇2)溶蚀性骨架片)溶蚀性骨架片辅料:辅料:硬脂酸、蜂蜡、十八醇等硬脂酸、蜂蜡、十八醇等释药:释药:蜡材料被消化,溶蚀蜡材料被消化,溶蚀制备:制备:辅料融化,加药,制粒,压片辅料融化,加药,制粒,压片硝酸甘油缓释片 硝酸甘油 硬脂酸 聚维酮(PVP)十六醇 微晶纤维素 微粉硅胶 乳糖 滑石粉 硬脂酸镁PVP硝酸甘油硝酸甘油乙醇乙醇微粉硅胶混匀硬脂酸十六醇60 oC熔微晶纤维素乳糖滑石粉搅拌混合制粒压片3不溶性骨架片不

11、溶性骨架片辅料:辅料:聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯、PVC释药:释药:消化液渗入,溶解药物,孔道扩散消化液渗入,溶解药物,孔道扩散制备:制备:有机溶剂制粒压片,直接压片有机溶剂制粒压片,直接压片(2)缓释、控释)缓释、控释颗粒(微囊)颗粒(微囊)压制片压制片 制备三种不同释放速度的颗粒制备三种不同释放速度的颗粒 用不同溶解性能的粘合剂制粒,药用不同溶解性能的粘合剂制粒,药 物释放物释放:颗粒在肠液中溶解所控制。颗粒在肠液中溶解所控制。释药速率:明胶释药速率:明胶醋酸乙烯醋酸乙烯虫胶虫胶 制成微囊后压片,片剂崩解后,药制成微囊后压片,片剂崩解后,药 物的释放与微囊有关。物的释放与微囊有关。药物

12、先包成控缓释小丸压片,药物药物先包成控缓释小丸压片,药物 的释放取决于小丸包衣材料。的释放取决于小丸包衣材料。(3)胃内滞留片)胃内滞留片1定义定义 能滞留于胃液中(能滞留于胃液中(56h),延长药物),延长药物 在消化道释放时间,改善药物吸收,在消化道释放时间,改善药物吸收,2辅料辅料 亲水胶:亲水胶:HPMC,MC,CMC 助漂剂:蜡类(十八醇,硬脂酸),助漂剂:蜡类(十八醇,硬脂酸),发泡剂(发泡剂(MgCO3,NaHCO3)控释物质:控释物质:(甘露醇甘露醇,丙稀酸丙稀酸II、III)3药物药物 因肠道因肠道pH高而溶解度降低;胃内发生高而溶解度降低;胃内发生 作用或作用或 胃吸收;特

13、殊吸收部位胃吸收;特殊吸收部位胃中抗幽门螺杆菌(胃中抗幽门螺杆菌(HP)药物)药物(4)生物粘附片生物粘附片1定义定义 具有生物粘附性的聚合物与药物混具有生物粘附性的聚合物与药物混 合组成片芯,然后由此聚合物围成外合组成片芯,然后由此聚合物围成外 围,再加覆盖层而成。围,再加覆盖层而成。2应用应用 用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃 肠道的特定区段,可用于局部治肠道的特定区段,可用于局部治 疗,也可作用于全身疗,也可作用于全身3特点特点 加强药物与粘膜接触的紧密性及持加强药物与粘膜接触的紧密性及持 续性,有利于药物吸收。续性,有利于药物吸收。4辅料辅料 主要为主要为H

14、PC与卡波普与卡波普940。(六六)骨架型小丸骨架型小丸 与骨架片的类型类似与骨架片的类型类似小丸成型技术小丸成型技术1。滚动成丸法。滚动成丸法2。挤压。挤压-滚圆法滚圆法3。离心。离心-流化造丸法流化造丸法4。其它方法。其它方法2膜控型缓释、控释制膜控型缓释、控释制(主要是用于水溶性药物)(主要是用于水溶性药物)(1)微孔膜包衣)微孔膜包衣片片(2)膜控释膜控释小片小片(3)肠溶膜控释片)肠溶膜控释片 (4)膜控释膜控释小丸小丸膜控型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂1.微孔膜包衣片微孔膜包衣片不溶性材料不溶性材料:醋酸纤维素,丙稀酸树脂,醋酸纤维素,丙稀酸树脂,EC,EVA 可溶性致孔剂可

15、溶性致孔剂:PEG,PVP,糖,盐糖,盐 药物释放:药物释放:衣膜中的微孔控制衣膜中的微孔控制2.肠溶膜控释片肠溶膜控释片3.膜控释小片膜控释小片 小片(小片(3mm)先用不同缓释作用或不同)先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣,然后装入厚度的材料包衣,然后装入胶囊胶囊,在体内,在体内可恒速释放。可恒速释放。优点优点:恒定的释药速率恒定的释药速率 生产工艺较控释小丸剂等简便生产工艺较控释小丸剂等简便 质量易于控制质量易于控制(1)制片制片无水茶碱细粉无水茶碱细粉(主药主药)5%SCMC浆浆(稀释剂稀释剂)制颗粒制颗粒干燥干燥硬脂酸酶硬脂酸酶(润滑剂润滑剂)压片压片(直径直径3mm,片重片重20

16、mg,每片含茶碱每片含茶碱15mg)例如例如:茶碱微孔膜控释小片茶碱微孔膜控释小片(2)包衣液包衣液Eudragit RL 100Eudragit RS 100(包衣材料包衣材料)(包衣材料包衣材料)(包衣材料包衣材料)(致孔剂致孔剂)异丙醇异丙醇+丙酮丙酮(混合溶剂混合溶剂)乙基纤维素乙基纤维素 2:1 水溶性聚合物水溶性聚合物包衣液包衣液A包衣液包衣液B20片包衣小片片包衣小片硬胶囊硬胶囊(3)装片装片4.膜控释小丸膜控释小丸 与片类似的方法,然后装入与片类似的方法,然后装入胶囊胶囊新康泰克新康泰克 本品内容物:本品内容物:速释小丸,速释小丸,能在一定时间内能在一定时间内发挥作用的缓释发挥

17、作用的缓释小丸,小丸,其有效浓度可维其有效浓度可维持持12小时。小时。新康泰克小丸结构新康泰克膜控小丸结构新康泰克膜控小丸结构聚合物缓释包聚合物缓释包衣层衣层药物层药物层基丸基丸色衣层色衣层新康泰克药物体内释放柱型图0 02 24 46 68 810101212141416161 12 23 34 45 56 67 78 89 91010 1111 1212药物释放百分比药物释放百分比t(h)Q(%)药物体内释放柱型图 3.渗透泵缓释、控释制剂渗透泵缓释、控释制剂(1)单室渗透泵给药系统)单室渗透泵给药系统 半透膜:半透膜:EC、醋酸纤维素、醋酸纤维素 片芯:水溶性药物、渗透压促进剂片芯:水溶

18、性药物、渗透压促进剂 释药:水渗透,溶解药物产生渗透压释药:水渗透,溶解药物产生渗透压 40405050Kpa(体液体液757.5Kpa),药物由激光小孔泵出药物由激光小孔泵出 关键:膜厚度、孔径、孔率、关键:膜厚度、孔径、孔率、片心处方、激光孔径片心处方、激光孔径例子:例子:片芯片芯普鲁卡因普鲁卡因 250mg 乳糖乳糖 30mg 90%乙醇乙醇 q.s.硬脂酸硬脂酸 q.s.滑石粉滑石粉 q.s.半透膜半透膜醋酸纤维素醋酸纤维素 5g PEG400 q.s.丙酮丙酮 加至加至100ml打孔打孔 0.11mm(2)双室渗透泵给药系统)双室渗透泵给药系统 适宜不溶性药物适宜不溶性药物 盐酸维拉

19、帕米(戊脉安,异搏定,盐酸维拉帕米(戊脉安,异搏定,Verapamil.Iso ptin)主要用于治疗高血压主要用于治疗高血压的钙通道阻断药的钙通道阻断药。无论是普通制剂还是控(缓)释剂,其无论是普通制剂还是控(缓)释剂,其肝脏首过效应均明显,生物利用度约为肝脏首过效应均明显,生物利用度约为25%30%,血浆蛋白结合率,血浆蛋白结合率90%。不良反应 服用维帕拉米的不良反应主要与剂量服用维帕拉米的不良反应主要与剂量相关。相关。主要不良反应有:便秘,心动过缓,主要不良反应有:便秘,心动过缓,眩晕,偶有房室传导阻滞,严重时可眩晕,偶有房室传导阻滞,严重时可出现心脏停搏。出现心脏停搏。维拉帕米渗透泵

20、片片芯处方片芯处方 盐酸维拉帕米(盐酸维拉帕米(40目)目)2850g 甘露醇(甘露醇(40目)目)2850g 聚环氧乙烷(聚环氧乙烷(40目)目)60g PVP 120g 乙醇乙醇 1930ml 硬脂酸硬脂酸 115g 包衣液处方包衣液处方 醋酸纤维素(乙酰基值醋酸纤维素(乙酰基值39.8%)47.25g 醋酸纤维素(乙酰基值醋酸纤维素(乙酰基值32%)15.75g 羟丙基纤维素羟丙基纤维素 22.5g 聚乙二醇聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷二氯甲烷 1755ml 甲醇甲醇 735ml 制备方法片芯制备片芯制备:将片芯处方中前三种组分置于混合器中,混合5min;将PVP溶于乙醇,缓缓加

21、入上述混合组分中,搅拌20min,过10目筛,整粒,干燥,再过10目筛,加入硬脂酸,压片。包衣包衣(空气悬浮技术包衣)打孔:打孔:在包衣片上下两面对称各打一释药小孔,孔径254m注释:此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.17.7mg/h,持续释药17.820.2h三、缓释、控释制剂体内、体外评价(一)体外释放度试验 1。释放度试验方法 2。取样点的设计 3。释放介质(二)体内生物利用度和生物等效性试验(三)体内外相关性第二节第二节 口服定时、定位释药系统口服定时、定位释药系统1口服定时释药系统口服定时释药系统时辰药理学:疾病的发生具有时间节律性是时辰药理学:疾病的发生具有时间节律性

22、是 设计定时释药控释制剂的依据设计定时释药控释制剂的依据 应用:心血管疾病,哮喘应用:心血管疾病,哮喘,抗生素,抗生素制备:制备:*双层骨架片脉冲给药体系双层骨架片脉冲给药体系 *多层膜包衣微丸脉冲给药体系多层膜包衣微丸脉冲给药体系 *瓶盖式亲水凝胶瓶盖式:亲水凝胶盖瓶盖式亲水凝胶瓶盖式:亲水凝胶盖 弹出弹出 渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统 (一)渗透泵定时释药系统(二)包衣脉冲技术1。膜包衣技术1)膜包衣定时爆释系统2)薄膜包衣片2。压制包衣技术(三)柱塞型定时释药胶囊(一)(一)胃内定位释药系统胃内定位释药系统(1)胃漂浮给药系统)胃漂浮给药系统处方处方尼莫地平尼莫地平 40mg P

23、oloxamer 80 mg十六醇十六醇 40 mg HPMC 180 mgPEG6000 40 mg MgCO3 40 mg 硬脂酸镁硬脂酸镁 0.75%工艺:工艺:1及及2先制备固体分散体先制备固体分散体 粉末直接压粉末直接压片片13mm二、口服定位释药系统二、口服定位释药系统结果:(结果:(1)体外漂浮)体外漂浮 人工胃液立即起漂并持续人工胃液立即起漂并持续10h (2)胃内滞留时间)胃内滞留时间(2)胃膨胀型给药系统胃膨胀型给药系统特点:胃停留时间与胃排空无关特点:胃停留时间与胃排空无关片芯:片芯:Drug 可溶或不溶可溶或不溶 PVP XL 膨胀剂膨胀剂Carbopol 934 片的

24、坚固性片的坚固性CaCO3 pH调节剂调节剂Magnesium stearate包衣:包衣:Eudragit RL渗透性弹性渗透性弹性释药:释药:(二)口服小肠释药系统胃:pH 1-3小肠:十二指肠 pH4-5 空肠 回肠 pH 6-7大肠:pH 78 盲肠 结肠 直肠 (三)口服结肠定位释药系统 1。时控型 2。pH 敏感型 生物降解型 偶氮聚合物 寡糖、多糖 壳聚糖 三三.结肠定位给药系统结肠定位给药系统优点优点:(1)提高局部药物浓度提高局部药物浓度(慢性肠炎,结肠癌慢性肠炎,结肠癌)(2)大分子药物吸收较好大分子药物吸收较好 (3)转运时间长转运时间长(2030h)方法方法:(1)时控

25、型时控型:512h开始释药开始释药 (2)pH依赖型依赖型 (3)生物降解型生物降解型 结肠细菌结肠细菌-偶氮还原酶偶氮还原酶-生物降解高分子材料生物降解高分子材料(果胶、壳聚糖),前体药物(果胶、壳聚糖),前体药物(5-氨基水杨酸)氨基水杨酸)定义:口服液体控释系统是一种通过混悬剂定义:口服液体控释系统是一种通过混悬剂 (微囊、微球)或乳剂供口服给药的控(微囊、微球)或乳剂供口服给药的控 释制剂,可以以液体形式服药,也可释制剂,可以以液体形式服药,也可 临时调配成液体形式服药。临时调配成液体形式服药。应用对象:幼儿、老人、吞咽困难者应用对象:幼儿、老人、吞咽困难者特点:流动性好,可以分剂量,

26、很少受胃排特点:流动性好,可以分剂量,很少受胃排 空影响,掩盖药味空影响,掩盖药味 产品:苯丙醇胺茶碱,伪麻黄碱产品:苯丙醇胺茶碱,伪麻黄碱 口服液体给药系统口服液体给药系统智能化给药系统智能化给药系统1竞争自动调节给药器竞争自动调节给药器糖基化胰岛素糖基化胰岛素-伴刀豆蛋白伴刀豆蛋白 甲基丙烯羟乙酯甲基丙烯羟乙酯(截留截留50000)包裹包裹 血糖过高,进入半透膜血糖过高,进入半透膜 葡萄糖葡萄糖-伴刀豆蛋白伴刀豆蛋白+糖基化胰岛素糖基化胰岛素 降低血糖降低血糖酶酶-底物反应自动调节给药器底物反应自动调节给药器胰岛素葡萄糖氧化酶胰岛素葡萄糖氧化酶 聚原酸酯聚原酸酯 葡萄糖增加葡萄糖增加 氧化

27、酶氧化酶葡萄糖酸葡萄糖酸 pH下降下降 聚原酸酯溶蚀聚原酸酯溶蚀 释放胰岛素释放胰岛素抗体半抗原触发式给药器抗体半抗原触发式给药器 吗啡拮抗剂纳曲酮吗啡拮抗剂纳曲酮+触发式给药器触发式给药器 血液吗啡升高血液吗啡升高 触发给药器触发给药器 释放纳曲酮释放纳曲酮 阻断阿片受体阻断阿片受体 戒断毒瘾戒断毒瘾第三节 靶向制剂(一)靶向制剂的分类 药物的靶向分三级:第一级到达特定的靶组织或靶器官;第二级到达特定的靶细胞;第三级到达细胞内的特定部位。靶向制剂分为三类:1、被动靶向制剂2。主动靶向制剂3。物理靶向制剂(二)靶向性评价 1。相对摄取率 re Re=(AUCi)p/(AUCi)s AUCi由浓度时间曲线求得的靶组织或器官的药时曲线下面积;p和s分别表示药物制剂及药物溶液;Re 大于1表示药物制剂在该组织或器官有靶向性2。靶向效率 te te=(AUC)靶/(AUC)非靶3。峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)sCmax为峰浓度二、被动靶向制剂 1。乳剂 2。脂质体 3。微球 4。纳米粒三、主动靶向制剂(一)修饰的前体载体 1。修饰的脂质体 长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰的脂质体 2。修饰的纳米乳 修饰的纳米球

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